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Propofol Restores the Function of Hyperekplexic Mutant Glycine Receptors in Xenopus Oocytes and Mice Sean Michael OShea, Lore Becker, Hans Weiher, Heinrich.

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1 Propofol Restores the Function of Hyperekplexic Mutant Glycine Receptors in Xenopus Oocytes and Mice Sean Michael OShea, Lore Becker, Hans Weiher, Heinrich Betz and Bodo Laube The Journal of Neuroscience, March 3, 2004 Arthur de Fouchier 30 Septembre 2009

2 Le Récepteur à la Glycine Médiateur de linhibition de la neurotransmission dans la colonne vertébrale et le tronc cérébral Canal chlore, Glycine dépendant 5 Types de sous-unités : – Quatre types de sous-unités α (α1 à α4) – Un type de sous-unité β, qui peut se lier au cytosquelette Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel. Lynch JW 2004 Oct

3 Le Récepteur à la Glycine Plusieurs ligands : – Glycine – Taurine, β-Alanine (Agonistes partiels) Environs 2004 : Beaucoup de recherches sur la sous-unité α1 Substitution de larginine en position 271 dα1 responsable dune maladie : lHyperekplexie Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel. Lynch JW 2004 Oct

4 Quest-ce-que lHyperekplexie? Maladie autosomale dominante Echange de laraginine 271 par un autre acide aminé Symptômes : – Mouvements convulsifs exagérés en réponse à des stimuli inattendus – Parfois secousses Traitement : Benzodiazépines – Améliore les récepteurs GABA de type A

5 Modèle des Oocytes de Xenopus exprimant la sous-unité α1 du récepteur à la glycine (GlyR) humain – Sauvage : GlyR α1 wt – Muté : GlyR α1 R271Q ou GlyR α1 R271K Un autre traitement serait-il possible contre lHyperekplexie?

6 Voltage-Clamp Application de Glycine Mesure intensité de réponse Propriétés des Oocytes? GlyRs α1 wtGlyRs α1 R271K EC500,39 (+/- 0,05) 2,05 (+/-0,07) I/Imax0,95 (+/- 0,01) 0,96 (+/- 0,01) Comparaison entre les récepteurs

7 Effet(s) du Propofol? Intensités de réponse à des concentrations croissantes de Glycine, normalisées à lintensité maximale de réponse Pour GlyR α1 wt et α1 R271K Avec ou sans 0,5 mM de Propofol (PRO)

8 Effet(s) du Propofol? Potentiation de la réponse pour α1 wt Potentiation et augmentation du courant maximum pour α1 R271K

9 Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier? Modèle des souris tg271Q-300 – Expriment GlyR α1 R271Q Humain – Multimère sous-unités wt/R271Q – Réduit affinité canaux, mais pas lexpression à la surface des cellules Ont des symptômes proches de ceux de lHyperekplexie : – Mouvements mal-coordonnés, spasmodiques. – Sauts et secousses incontrôlés suite à des stimuli soudains – Tremblements, surtout au niveau des membres

10 Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier? Ajout Pro : – Pas de modifications pour wt – Réponse similaire à wt pour α1 R271Q Souris sont soulevées par la queue Avec ou sans 15mg/kg de PRO

11 Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier? Expérience comportementale : – Temps de retournement Baisse temporaire du temps de retournement – Niveau Sauvage (15mg/kg)

12 Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier? Modèle souris tg α1 R271Q : Effets sur Oocytes transposables à léchelle dun organisme Un autre traitement serait-il possible contre lHyperekplexie? Propofol : Une drogue qui rétablie linhibition nerveuse chez les mutants α1 R271K et R271Q

13 Perspectives : Traitement contre Hyperekplexie – Effets secondaires – Durée deffet du PRO Critiques : Modes dexpression des GlyR α1 mutants pas assez connus – Effets PRO pas forcement retrouvés chez lHomme – Raisons moléculaires des effets de PRO inconnues


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