Sean Michael O’Shea, Lore Becker, Hans Weiher, Heinrich Betz and Bodo Laube Propofol Restores the Function of “Hyperekplexic” Mutant Glycine Receptors.

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1 Sean Michael O’Shea, Lore Becker, Hans Weiher, Heinrich Betz and Bodo Laube
Propofol Restores the Function of “Hyperekplexic” Mutant Glycine Receptors in Xenopus Oocytes and Mice The Journal of Neuroscience, March 3, 2004 Arthur de Fouchier 30 Septembre 2009

2 Le Récepteur à la Glycine
Médiateur de l’inhibition de la neurotransmission dans la colonne vertébrale et le tronc cérébral Canal chlore, Glycine dépendant 5 Types de sous-unités : Quatre types de sous-unités α (α1 à α4) Un type de sous-unité β, qui peut se lier au cytosquelette Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel. Lynch JW 2004 Oct

3 Le Récepteur à la Glycine
Plusieurs ligands : Glycine Taurine, β-Alanine (Agonistes partiels) Environs 2004 : Beaucoup de recherches sur la sous-unité α1 Substitution de l’arginine en position 271 d’α1 responsable d’une maladie : l’Hyperekplexie Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel. Lynch JW 2004 Oct

4 Qu’est-ce-que l’Hyperekplexie?
Maladie autosomale dominante Echange de l’araginine 271 par un autre acide aminé Symptômes : Mouvements convulsifs exagérés en réponse à des stimuli inattendus Parfois secousses Traitement : Benzodiazépines Améliore les récepteurs GABA de type A

5 Un autre traitement serait-il possible contre l’Hyperekplexie?
Modèle des Oocytes de Xenopus exprimant la sous-unité α1 du récepteur à la glycine (GlyR) humain Sauvage : GlyR α1 wt Muté : GlyR α1 R271Q ou GlyR α1 R271K Un autre traitement serait-il possible contre l’Hyperekplexie?

6 Propriétés des Oocytes?
Voltage-Clamp Application de Glycine Mesure intensité de réponse Comparaison entre les récepteurs GlyRs α1 wt GlyRs α1 R271K EC50 0,39 (+/- 0,05) 2,05 (+/-0,07) I/Imax 0,95 (+/- 0,01) 0,96 (+/- 0,01)

7 Effet(s) du Propofol? Intensités de réponse à des concentrations croissantes de Glycine, normalisées à l’intensité maximale de réponse Pour GlyR α1 wt et α1 R271K Avec ou sans 0,5 mM de Propofol (PRO)

8 Effet(s) du Propofol? Potentiation de la réponse pour α1 wt
Potentiation et augmentation du courant maximum pour α1 R271K

9 Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?
Modèle des souris tg271Q-300 Expriment GlyR α1 R271Q Humain Multimère sous-unités wt/R271Q Réduit affinité canaux, mais pas l’expression à la surface des cellules Ont des symptômes proches de ceux de l’Hyperekplexie : Mouvements mal-coordonnés, spasmodiques. Sauts et secousses incontrôlés suite à des stimuli soudains Tremblements, surtout au niveau des membres

10 Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?
Souris sont soulevées par la queue Avec ou sans 15mg/kg de PRO Ajout Pro : Pas de modifications pour wt Réponse similaire à wt pour α1 R271Q

11 Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?
Expérience comportementale : Temps de retournement Baisse temporaire du temps de retournement Niveau Sauvage (15mg/kg)

12 Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?
Modèle souris tg α1 R271Q : Effets sur Oocytes transposables à l’échelle d’un organisme Un autre traitement serait-il possible contre l’Hyperekplexie? Propofol : Une drogue qui rétablie l’inhibition nerveuse chez les mutants α1 R271K et R271Q

13 Perspectives : Critiques : Traitement contre Hyperekplexie
Effets secondaires Durée d’effet du PRO Critiques : Modes d’expression des GlyR α1 mutants pas assez connus Effets PRO pas forcement retrouvés chez l’Homme Raisons moléculaires des effets de PRO inconnues