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Textes DIRECTIVE 2001/20/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires.

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1 Textes DIRECTIVE 2001/20/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain Journal officiel des Communautés européennes L 121/34 ____________________________________________________ LOI n° du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique ____________________________________________________ La transformation des Comités Consultatifs des Personnes en matière de Recherche Biomédicale (CCPPRB) en comités de protection des personnes (CPP) en application de la loi du 9 août 2004 Rapport de lIGAS, juillet 2005

2 Synthèse des nouveautés au regard du dispositif préexistant et des conséquences pour les promoteurs institutionnels

3 L'initiateur de la recherche Promoteur établi dans la CE* ou un représentant légal dans la CE* Promoteur : personne, entreprise, institut ou organisme responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d'un essai Promoteur : personne physique ou morale qui prend l'initiative d'une RBM* sur l'être humain, qui en assure la gestion et qui vérifie que son financement est prévu Directive 2001/20/CE (art. 2) Loi relative à la politique de santé publique (art. L CSP*) *CSP : Code de la santé publique *RBM : Recherche biomédicale *CE : Communauté européenne

4 Hypothèse physiopathologique Analyse des besoins de santé Hypothèse physiopathologique Analyse des besoins de santé Analyse de marché Plans de développement Analyse de marché Plans de développement Promoteur institutionnel Promoteur institutionnel Promoteur industriel Promoteur industriel CPP et autorité compétente Expertise externe Consultants Investigateurs Investigateur Promotion institutionnelle et promotion industrielle (1)

5 CPP et autorité compétente Vigilance Soumission d'un article à un journal Publication Débat Révision par les pairs Soumission d'un dossier aux pouvoirs publics Soumission d'un dossier aux pouvoirs publics Autorisation de mise sur le marché Vigilance, marché Contrôles Comités de surveillance surveillance Promotion institutionnelle et promotion industrielle (2)

6 Des responsabilités accrues Responsabilités civiles et pénales Demandes dautorisation Pharmacovigilance Bonnes pratiques cliniques et monitoring

7 De nouvelles exigences Recherche biomédicale ne peut être mise en œuvre quaprès Avis favorable du CPP* et Autorisation de lAC* Possibilité deffectuer des demandes simultanées auprès du CPP* et de lAC* AC* ? AFSSAPS* = recherches portant sur certains produits (art. L du CSP*) Ministre chargé de la Santé dans les autres cas *CSP : Code de la santé publique *CPP : Comité de protection des personnes *AC : Autorité compétente *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

8 Un interlocuteur unique Demandeur unique : promoteur établi dans la CE* À défaut, son représentant légal Promoteur Personne physique ou morale Prend linitiative dune recherche sur lêtre humain Assure la gestion Vérifie que son financement est prévu Si plusieurs personnes à linitiative = désignation dun seul promoteur *CE : Communauté européenne

9 Demande dautorisation : documentation et formulaires (UE) Standardisation des pratiques au niveau communautaire European Commission, avril 2004 Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of a substantial amendments and declaration of the end of the trial Guide et formulaire disponibles sur Opérationnels depuis le 1 er mai 2004

10 Demande dautorisation : documentation et formulaires (France) AFSSAPS* phase pilote – mai 2004 Liste des documents requis par lAFSSAPS* pour une demande dévaluation dun essai clinique de médicaments dans le cadre de la phase pilote simulant une demande dautorisation dessai clinique selon les modalités prévues par la directive 2001/20/CE Demande dautorisation auprès de lAFSSAPS* pour un essai clinique portant sur un médicament à usage humain en France Documents disponibles sur le site de lAFSSAPS* : *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

11 Réponse de lautorité compétente En France les délais seront fixés par décret à paraître La directive prévoit un délai maximal de 60 jours à compter de la réception de la demande en bonne et due forme Sans objection à lissue du délai : autorisation tacite Autorisation écrite et délai porté à 90 jours en matière de Médicament de thérapie génique Thérapie cellulaire somatique (thérapie cellulaire xénogénique) OGM

12 CE* avis écrit 60 j. Protocole 60 j. AC autorisation Amendement (substantiel) 35 j. L'interlocuteur des Autorités compétentes et du Comité de protection des personnes (suite) Délais selon directive 2001/20/CE Les délais pour la France seront définis par voie réglementaire *CE : Comité d'éthique

13 Dossier administratif Dossier de lessai clinique Protocole Notice dinformation Consentement Brochure investigateur Dossier du(des) médicament(s) expérimental(aux) (ME) ME testé Comparateur(s) ++ Le contenu des dossiers dautorisation dessais cliniques Autorisations dessai clinique : le dossier

14 Le contenu du dossier dautorisation du médicament expérimental Dossier du médicament expérimental (DME) Toutes données disponibles sur le ME* 1.Qualité pharmaceutique (OGM compris) 2.Données non cliniques 3.Données cliniques Si le médicament à létude dispose dune AMM en France DME « allégé » ou « simplifié » La partie 1 « Qualité pharmaceutique » nest pas requise Il faut distinguer si lutilisation du ME* est conforme à lAMM ou non conforme *ME : Médicament expérimental

15 AMM Données non cliniques Données cliniquesCommentaires Utilisation conforme à lAMM (populations, forme, posologie, indications) Résumé des caractéristiques produits (RCP) RCP* Utilisation non conforme à lAMM RCP* + données non cliniques disponibles le cas échéant RCP* + données cliniques disponibles le cas échéant -RCP* -Données sous- tendant le rapport bénéfice/risque de lessai Le contenu du DME* « allégé » ou « simplifié » *DME : Dossier du médicament expérimental *RCP : Résumé des caractéristiques du produit

16 Le contenu du dossier : les différents items Formulaire identique pour La demande dautorisation auprès de lAFSSAPS* La demande davis au CPP pour un essai clinique portant sur un médicament à usage humain en France La demande dautorisation comprend de nombreux items qui, pour certains dentre eux, nécessitent de la part des promoteurs, y compris institutionnels, la synthèse des données sur les produits expérimentaux qui nétaient pas sollicitées dans le cadre du système de notification *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

17 Le recueil dinformations Conséquence particulière pour les promoteurs institutionnels : capacité à recueillir toutes les données requises ? Le promoteur institutionnel ne dispose pas des données relatives à la molécule en possession du fabricant ou de la société ayant la molécule en portefeuille Les essais de stratégies médicamenteuses (thérapeutiques) en santé publique, qui testent des molécules dans des populations spécifiques ou pour des pathologies rares, ne sont pas toujours réalisés en accord avec les stratégies internationales de développement des firmes Études à promotion institutionnelle portant sur des précisions dindication dans des populations peu souvent étudiées : pédiatrie, gériatrie… nécessité de laccord du fabricant dans la coélaboration du dossier dautorisation

18 J 30 Réponse initiale à la demande 1. Pas dobjection 2. Questions 3. Objections J 30 LEG* commence J 60 Décision finale : autorisation du refus J 44 Réponse aux questions Essai phase I et dossiers médicaments allégés (AMM par exemple) J 14 J 24 J 30 Lévaluation du dossier (suite) *EG :

19 Directive essais cliniques 2001/20/CE-EudraCT Pourquoi un n° EudraCT ? N° EudraCT : référence unique de lessai clinique dans toute lEurope N° EudraCT utilisé sur tous les documents de lessai (ex. SUSAR*) Utilisation de plus dun n° EudraCT/essai INTERDITE *SUSAR : Suspected unexpected serious adverse reactions

20 Demande dun code de sécurité Demande dun n° EudraCT Retour code sécurité Retour n° EudracT Promoteur Site EudraCT Obtention dun n° EudraCT

21 La mise en place de lessai (suite) Promoteur Soit est établi dans la Communauté européenne Soit a un représentant légal dans la Communauté Les contacts en France ? Modalités du dépôt du dossier Parallèles ou séquentiels à la discrétion du demandeur Dans la région de linvestigateur coordonnateur Les contacts investigateur-comité ?

22 Contenu du dossier de demande Lettre de demande davis (dautorisation) Médicament : n° EudraCT Brochure investigateur Protocole de létude (anglais autorisé) et résumé (français) Un élément majeur dans la présentation du dossier : lévaluation de la balance bénéfices/risques

23 Contenu du dossier (suite) La liste de tous les investigateurs avec leurs CV Lattestation dassurance et les conditions dindemnisation en cas de dommages Les lieux où se déroulera lessai Lexistence dun comité de surveillance indépendant si prévu

24 Contenu du dossier (suite) Le mode de recrutement des sujets Linscription sur le fichier des volontaires si nécessaire Le montant des indemnités compensatoires Le délai de réflexion donné au sujet pour signer le consentement La notice dinformation et de consentement (français)

25 L'information du patient Porte sur l'objectif, la méthodologie et la durée de la recherche Comporte lensemble des informations sur les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles y compris en cas d'arrêt de la recherche avant son terme Donne les alternatives médicales si elles existent Précise les modalités de prise en charge à la fin de lessai en cas darrêt prématuré de celui-ci ou en cas d'exclusion de la recherche Précise les modalités dindemnisation sil y a lieu Atteste des conditions dassurance du promoteur

26 L'information du patient (suite) Rappelle la possibilité pour le sujet dinterrompre sa participation sans risque pour son suivi médical Précise la durée dexclusion dune autre étude Informe les sujets de la possibilité, sils le souhaitent, d'avoir communication au cours ou à l'issue de la recherche, des résultats globaux de la recherche et des informations concernant sa santé Est obligatoirement rédigée en français Fait état des deux avis du CPP et de l'AC Texte écrit

27 Le consentement Le CPP détermine si un délai de réflexion est nécessaire entre l'information et la signature du consentement

28 Le rôle du comité Le comité peut Demander un comité de surveillance Demander linscription des sujets sur la liste des volontaires si le protocole leur paraît le nécessiter Modifier le montant des indemnités proposées Préciser le délai de réflexion Demander des modifications du protocole et du formulaire dinformation (une demande)

29 Le rôle du comité (suite) Le comité est informé des modifications demandées par lautorité compétente Donne un avis favorable obligatoire Dans un délai qui sera fixé par voie réglementaire Des éléments importants Les dossiers déposés à lautorité compétente et au comité sont très proches : cela devrait faciliter les échanges Les modalités des contacts entre autorité compétente et comité restent à définir De nouvelles dispositions pour les personnes protégées

30 Le rôle du comité (suite) Si avis défavorable du CPP Possibilité de demander au ministre de la Santé un second examen par un autre CPP (lautorité compétente na aucune obligation de surseoir à statuer dans lattente du second examen) Donner un avis consultatif sur les protocoles portant sur des recherches visant à évaluer des soins courants Donner un avis sur les banques déchantillon biologique et linformation délivrée aux patients sur lutilisation des échantillons.

31 Recueil du consentement des volontaires Cas particulier des volontaires protégés Condition de participation des personnes protégées à une recherche biomédicale Femmes enceintes, parturientes et mères qui allaitent Mineurs Personnes majeures faisant lobjet dune mesure de protection légale ou hors détat dexprimer leur consentement Priorité : réaliser ces essais sur des personnes non protégées À défaut, recherche possible si Importance du bénéfice escompté pour la personne protégée de nature à justifier le risque prévisible encouru ou Justifiée au regard du bénéfice escompté pour dautres personnes se trouvant dans la même situation. Les risques et contraintes doivent présenter un caractère minimal

32 Recueil du consentement des personnes protégées Les mineurs non émancipés Les titulaires de lautorité parentale ou Seulement le parent présent si la recherche est réalisée à loccasion dactes de soin, quelle ne comporte pas de risque prévisible sérieux et que lautre titulaire ne peut pas donner son accord dans un délai satisfaisant

33 Recueil du consentement des personnes protégées Le mineur ou majeur sous tutelle Le représentant légal Si risque sérieux datteinte au respect de la vie privée ou à lintégrité du corps humain : autorisation du conseil de famille (si est constitué) ou autorisation du juge des tutelles

34 Recueil du consentement des personnes protégées Le majeur sous curatelle Lintéressé assisté de son curateur Si risque sérieux datteinte au respect de la vie privée ou à lintégrité du corps humain : autorisation du juge des tutelles sur laptitude à consentir du majeur Si inaptitude, décision revient au juge des tutelles

35 Recueil du consentement des personnes protégées Les personnes hors détat dexprimer leur consentement La personne de confiance ou à défaut La famille ou à défaut Personnes entretenant avec l'intéressé des liens étroits et stables Si risque sérieux datteinte au respect de la vie privée ou à lintégrité du corps humain : autorisation du juge des tutelles

36 Recueil du consentement des personnes protégées En cas durgence Un membre de la famille ou La personne de confiance sils sont présents

37 Information du CPP (suite) Dans un délai dun an après la fin de lessai, le comité reçoit un rapport résumé des résultats (délai maximum prévu par la directive) Le comité devrait être informé du contenu et des modalités de linformation donnée aux participants qui demanderont les résultats Délai à déterminer par décret.

38 Présentation Établi dans lannée suivant larrêt ou la fin de la recherche (délai maximum prévu par la directive) Transmission à lAC Modèle selon lannexe 1 de lICH E3 Délai à déterminer par décret.

39 Nom du promoteur ou de la société pharmaceutique : Tableau d'une étude donnée se rapportant à une partie du dossier (Réservé à l'organisme national) Nom du produit fini :Volume : Nom de l'ingrédient actif :Page : Titre de l'étude : Chercheurs : Centres d'étude : Publication (référence) : Période étudiée (années) : (date de la première inscription) (date à laquelle le dernier patient a terminé l'étude) Phase de mise au point : Objectifs : Méthodologie : Nombre de patients (prévus et analysés) : Diagnostic et principaux critères d'inclusion : Produit, dose et mode d'administration à l'essai, numéro de lot : Durée du traitement : Traitement, dose et mode d'administration de référence, numéro de lot :

40 Nom du promoteur ou de la société pharmaceutique : Tableau d'une étude donnée se rapportant à une partie du dossier (Réservé à l'organisme national) Nom du produit fini :Volume : Nom de l'ingrédient actif :Page : Critères d'évaluation : Efficacité : Innocuité : Méthodes statistiques : Résumé - conclusions Résultats en matière d'efficacité Résultats en matière d'innocuité Conclusion : Date du rapport :

41 Les résultats globaux de la recherche Droit pour les personnes dêtre informées des résultats globaux de la recherche selon les modalités précisées lors de leur information

42 Les résultats individuels Impossibilité pour les personnes dêtre informées des résultats individuels

43 Les modifications substantielles Apportées par le promoteur après le commencement de la recherche Modifications substantielles de nature à Avoir des incidences sur la sécurité des participants ou Changer linterprétation des pièces scientifiques ou Être significatives de quelque autre point de vue que ce soit Nécessité dobtenir préalablement Avis favorable du CPP, délai déterminé par décret. La directive prévoit un délai maximal de 35 jours à compter de la réception Autorisation de lAutorité compétente A défaut, la modification ne peut être mise en oeuvre

44 Les faits nouveaux Déroulement de la recherche ou développement du médicament expérimental Susceptibles de porter atteinte à la sécurité des participants Le promoteur et linvestigateur doivent prendre les mesures de sécurité urgentes appropriées Le promoteur informe sans délai lAC et le CPP de ces faits nouveaux et, le cas échéant, des mesures prises

45 Demandes dinformations AC peut demander à tout moment au promoteur Des informations complémentaires Si elle lestime justifiée (risque pour la santé publique, absence de réponse du promoteur, etc.), lAC peut demander Que des modifications soient apportées La suspension ou linterdiction de la recherche Sauf cas de risques imminents, la suspension ou linterdiction de la recherche ne peut intervenir quaprès la présentation par le promoteur de ses observations

46 Les amendements au protocole Comme précédemment, le comité donne son avis sur les amendements au protocole, tels que Nouvel investigateur, promoteur, site… Modification des critères de recrutement Modification dans le déroulement de létude Prolongation de la durée des inclusions…

47 Les informations relatives à la protection des personnes Le comité est informé De lensemble des événements indésirables attendus (rapport annuel) et inattendus (au cas par cas) De leurs conséquences sur la qualité et la sécurité du produit Toute information pertinente modifiant les conditions de protection des personnes devra conduire à un nouveau formulaire dinformation qui devra être validé par le comité

48 Linformation et le consentement pendant lessai Modification substantielle du protocole Nouvelle information et recueil dun nouveau consentement des personnes participant à la recherche Contrôle par le CPP Effets indésirables Si nécessaire, information des volontaires et confirmation de leur consentement

49 Les faits nouveaux après la fin de lessai

50 Présentation Pas de protection spécifique du volontaire sauf suivi médical prévu à lissue de la recherche Pharmacovigilance = déclaration de faits nouveaux En cas de préjudice : couverture d'assurance pendant 10 ans

51 L'interlocuteur des Autorités compétentes et du Comité de protection des personnes Loi Huriet Investigateur coordonnateur soumet le projet de recherche à lavis dun CPPRB Promoteur transmet le projet de recherche au Comité de protection des personnes (CPP) Loi (art. L CSP) Loi (art. L CSP) Avis favorable du CPP Loi Huriet Avis consultatif CCPPRB Loi Huriet Déclaration dintention AC Loi (art. L CSP) Demande dautorisation essai clinique auprès AC Nécessité davoir une structure réglementaire chez le promoteur pour être linterlocuteur du CPP et de lAC Changement de dénomination Changement dinterlocuteur Déclaration remplacée par autorisation

52 Un nouveau positionnement Le promoteur est désormais dans un positionnement central, et non plus latéral Responsable de la mise en œuvre de la procédure de demande dautorisation Interlocuteur unique des comités de protection des personnes et des autorités compétentes : aller-retour, demandes dinformations complémentaires désormais articulées par le promoteur et non plus linvestigateur Doit justifier de la pertinence de lessai, de sa conception, du plan méthodologique Lexistence dune balance bénéfice/risque favorable La description des services participant et la qualité des installations Laptitude des investigateurs…

53 Événements et effets indésirables Schéma de notification Notifié par linvestigateur au promoteur Notifié par le promoteur à lAC (rapport annuel ou déclaration immédiate) et au CPP Promoteur informe les autres investigateurs Promoteur tient des registres détaillés de tous les EI *EI :

54 Délai de notification prévu par la directive Événement IGI* : notification immédiate suivie dun rapport écrit détaillé Suspicion deffets IGI* : notification dans les 15 jours Suspicion deffets IGI* ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort : notification dans les 7 jours + information sur les suites dans les 8 jours *IGI : Indésirable grave inattendu

55 Notification investigateur/responsabilités investigateurs Informer immédiatement le promoteur de tous les « événements » indésirables graves EIG-I* EIG-A* (notamment pour vérifier la fréquence) Déterminer la GRAVITÉ et la CAUSALITÉ *EIG-I : Événements indésirables graves inattendus *EIG-A : Événements indésirables graves attendus

56 Pharmacovigilance Pharmacovigilance : responsabilités accrues de promoteur (art. 17 de la directive) Distinction des effets indésirables graves attendus/inattendus Définition des effets attendus pour chaque protocole avant sa mise en œuvre Notification des effets inattendus aux « autorités compétentes » : AFSSAPS*, DGS* (?), future Agence de biomédecine et au CPP, après codification (MedDRA*) et par voie électronique Transmission obligatoire des EIG* à lEMEA* : institution dune base de données « Eudravigilance » déjà fonctionnelle actuellement pour les études post AMM *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé *DGS : Direction générale de la santé *MedDRA : Medical dictionary for regulatory activities *EIG : Événements indésirables graves *EMEA : European medicines agency

57 Pharmacovigilance (suite) Obligation dun rapport annuel, par essai clinique, concernant linterprétation des événements indésirables graves (déclarés/non déclarés) et la sécurité des patients Création en cours dun module « essai clinique » au sein de cette base Déclaration obligatoire en format électronique (format CIOMS-41) avec codage par le thésaurus Medra, sous délai de 7 jours (décès et mise en jeu du pronostic vital) et 15 jours calendaires (autres effets et faits nouveaux) Nécessité pour les promoteurs institutionnels de créer une fonction transversale de pharmacovigilance, positionnée au centre dans les organigrammes

58 1.Nécessité dune structure informatisée de PV Acquisition dun logiciel Personnes dédiées à la saisie Dictionnaire de codage MedDRA* (coût de labonnement, possibilité de gratuité si nombre dEIG-I* < 100/an) 2.Nécessité dun monitoring exhaustif Recueillir la fréquence des EIG-A* Éviter une sous-déclaration pour les traitements standards Difficultés des promoteurs institutionnels *MedDRA : Medical dictionary for regulatory activities *EIG-I : Événements indésirables graves inattendus *EIG-A : Événements indésirables graves attendus

59 3.Problème de définition des EIG-A* Pour les nouvelles associations de médicaments non décrites dans le RCP* Cas des populations (enfants, sujets âgés) non étudiées dans le RCP* Cas des essais non médicamenteux (radiothérapie, chirurgie) Addition des RCP* ? Difficultés des promoteurs institutionnels (suite) Refaire essais de toxicité Circuit non défini *EIG-A : Événements indésirables graves attendus *RCP : Résumé des caractéristiques du produit

60 Difficultés des promoteurs institutionnels (suite) 4. Modalités de recueil des EIG-A* Formulaire unique ? Recueil sous forme dévénements préidentifiés en fonction du RCP* 5.Enregistrement auprès dEudraVigilance Par essai ou par promoteur ? 6.Transmission électronique à lautorité compétente Choix du mode de transmission électronique Interfaçage du logiciel PV* avec EudraVigilance Utilisation du portail EudraVigilance *EIG-A : Événements indésirables graves attendus *RCP : Résumé des caractéristiques du produit *PV : Pharmacovigilance

61 É vénements i ndésirables g raves i nattendus EIG-I* (SUSAR*) BI* et RCP* EIG-A* Événements i ndésirables graves attendus = BI* et RCP* EIG-A* doivent être décrits dans le protocole, la note dinformation patient et les documents de référence Si augmentation de la fréquence et de la Gravité, lEIG-A* sera requalifié en EIG-I* En dehors de lindication, RCP* et BI* possibles si même population que RCP* et BI* Définitions EIG-I/EIG-A Médicament expérimental et comparateur *EIG-I : Événements indésirables graves inattendus *EIG-A : Événements indésirables graves attendus *SUSAR : Suspected unexpected serious adverse reactions *BI : Brochure de l'investigateur *RCP : Résumé des caractéristiques du produit

62 Modalités de déclaration du promoteur "Déclaration " différée EIG-A* PROMOTEUR Pharmacovigilance Base de données EIG-I* EIG-A* AC, CPP, (IDMC) 7 j décès risques vitaux "Déclaration" immédiate EIG-I* (AC, CPP, IP essai et IP autres essais/même médicament) 15 j autres EIG-I* + Tous faits nouveaux susceptibles de remettre en cause la sécurité des patients EIG-A* -> EIG-I* si évolution inattendue, augmentation fréquence Rapport annuel de sécurité *EIG-I : Événements indésirables graves inattendus *EIG-A : Événements indésirables graves attendus

63 Rapport annuel de sécurité Rapport annuel de sécurité en 3 parties 1. Un rapport sur la sécurité des participants Texte danalyse « bénéfice/risque » de tous les EIG* (reliés ou non reliés à 1 méd. de lessai) Fréquence, gravité, évolution et recommandations nécessaires 2. Un « line listing » des EIG* (reliés à 1 méd. de lessai) classés par patient (n° identification unique patient) + système organe (lévénement le plus grave étant cité en 1 er ) 3. Un « tableau récapitulatif global » des EIG* (reliés à 1 méd. de lessai) classés par système organe, diagnostic, grade et bras de traitement *EIG : Événements indésirables graves

64 Directive essais cliniques 2001/20/CE Pharmacovigilance Définitions EIG-I* (SUSAR*) et EIG-A* Modalités de notification par linvestigateur et de déclaration par le promoteur Rapport annuel de sécurité Comité indépendant EudraVigilance Difficultés des promoteurs institutionnels *EIG-I : Événements indésirables graves inattendus *EIG-A : Événements indésirables graves attendus *SUSAR : Suspected unexpected serious adverse reactions

65 Comité indépendant Mise en place dun comité indépendant (IDMC*) fortement conseillée Surveillance des données de tolérance Recommandations darrêt de lessai ou damendement Décodage essais en double aveugle pour rapport sécurité Rôle de lIDMC doit être décrit dans le protocole Recommandations de lIDMC* doivent être rapportées à lautorité compétente et au CPP *IDCM : Independant data monitoring committee

66 Difficultés des promoteurs institutionnels (suite) 7.Promoteur unique -> essais internationaux Difficilement applicable aux promoteurs institutionnels qui collaborent avec dautres institutions (qui est responsable de la PV* ?) Envisager un promoteur local/pays et donc un n° EudraCT différent/pays 8.Envisager délégation de tâches Notamment pour EudraVigilance et EudraCT *PV : Pharmacovigilance

67 Promoteurs institutionnels : essais multinationaux État membre 3 État membre 1 État membre 2 Groupe coordination internationale Base de données Délégation des obligations de BPC* à des promoteurs locaux de chaque État membre Situation avant directive L'initiateur de la recherche (suite) *BPC : Bonnes pratiques cliniques

68 Promoteurs institutionnels : essais multinationaux État membre 3 État membre 1 État membre 2 Un promoteur unique Bénéfice/risque patient Qualité des données Médicaments expérimentaux Situation selon directive Responsabilité L'initiateur de la recherche (suite)

69 Le gardien des comptes Financement de lessai Institutions caritatives État (PHRC*) Industries (conventions de partenariat) Coût standard/patient Essais avec niveau élevé de monitoring : 3000 /patient Essais avec niveau standard de monitoring : 1000 /patient Coûts additionnels Ex. analyse génomique : 1 puce à ADN = 1000 Directive : coût Tâches administratives pour lancer un essai, informatisation de la pharmacovigilance, internationalisation « non finançable » *PHRC : Programme hospitalier en recherche clinique

70 Le garant de la qualité des essais Objectifs qualité (selon BPC*-ICH) 1) Protection des participants 2) Crédibilité des données AQ*PV* RéglementaireMonitoring Mutualisation des moyens au niveau des promoteurs institutionnels avec délégation de tâches *BPC : Bonnes pratiques cliniques *AQ : Assurance qualité *PV : Pharmacovigilance

71 Une extension de lexigence de qualité Bonnes pratiques cliniques et monitoring Extension de lexigence des bonnes pratiques cliniques aux essais hors médicaments et produits de santé Application des normes de type « ICH* » aux essais médicaments Définition du contenu des BPC* pour les protocoles hors produits de santé en cours (consentements, critères dinclusion, fiabilité des données et concordance avec les dossiers sources...) Pour les promoteurs institutionnels Possibilité, acceptée par lAFSSAPS*, dun monitoring graduel, en fonction du risque prévisible des différentes recherches biomédicales (monitoring sélectif des données se rapportant aux critères principaux de jugement, monitoring dune fraction des données par tirage au sort des cahiers dobservation…) *ICH : *BPC : Bonnes pratiques cliniques *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

72 3) problématique générale : divergences de moyens entre promotion industrielle et promotion institutionnelle. ratio monitoring /inclusions : de 150 à 250 patients/an/ARC dans le secteur pharmaceutique pas de monitoring réalisé par le promoteur CHU dans 25 cas/29 (source : Légibio) Assistance Publique Hôpitaux de Paris : en moyenne 1 ARC/500 patients /an 40 ARCs en équivalent-temps-plein 518 protocoles actifs représentant l inclusion cumulée de patients entre et nouvelles inclusions annuelles Département de la Recherche Clinique et du DéveloppementD.P.MD.P.M

73 Nécessité : 1) dune activité de monitoring, distincte des investigateurs, dépendant directement du promoteur contrôle qualité des données de lessai par rapport au dossier- source patient (CRF/dossier) traçabilité des circuits pharmaceutiques et logistique pharmacovigilance : détection des événement indésirables graves non déclarés - récupération et déclaration - définition des évènements attendus non déclarés 2) dune distinction fondamentale entre les ARCs (monitoring) et les techniciens d étude clinique, recrutés grâce aux diverses sources de financement directement au sein des équipes dinvestigation clinique et qui dépendent de linvestigateur coordonnateur (vacataires médicaux, ingénieurs détude et de recherche, infirmiers de recherche clinique). Département de la Recherche Clinique et du DéveloppementD.P.MD.P.M

74 Monitoring graduel : lexemple de lAP-HP Méthode danalyse unique en termes de prise en charge pour tous les projets à promotion AP-HP* Basée sur le rapport bénéfice/risque pour les sujets participants 4 classes de risque Risque A : risque prévisible faible ou négligeable Risque B : risque prévisible proche de celui des soins usuels Risque C : risque prévisible élevé Risque D : risque prévisible élevé ou très élevé *AP-HP : Assistance publique des hôpitaux de Paris

75 Classification des recherches par niveaux de risque Niveaux de risque Essai clinique Thérapie génique ou cellulaire Physiopathologie Génétique Questionnaires Qualité de vie Psychiatrie Imagerie Radiologie Radiothérapie Isotopes Chirurgie Dispositifs médicaux Risque A- Non invasif (prise de sang) X Technique en routine Biopsie cutanée, ganglionnaire DM* marqués CE* de classe I, IIa, Iib DM* de classe I CE hors indication Risque B Phase IV Phase III dassociation de produits avec AMM* Invasif selon type dacte avec injection de produit selon produit Si questionnaire pointu dans pathologie grave Technique standard mais mal connue Chirurgie en routine DM* marqués CE* en IIa, IIb ou III en routine DM* CE* en IIa hors indication DM* non CE* en I (sauf invasif ou actif) Risque C Phase III Nouvelle indication Population à risque Invasif selon type dacte avec injection de produit selon produit - Phase dapprentissage Généralisation dune nouvelle technique DM* marqués CE* en IIb hors indication DM- marqués CE- en III avec peu de recul Risque DPhase I ou II-- Nouvelle technique Mise au point DM* marqués CE- en III hors indication DM* non CE* en I (invasif ou actif) IIa, IIb ou III *DM : Dispositif médical *CE : Communauté européenne *AMM : Autorisation de mise sur le marché

76 Niveaux graduels de monitoring des promotions AP-HP Niveaux de risque Risque ARisque BRisque CRisque D Réunion préliminaire Classification Engagement scientifique/BPC* XXXX Consentements des personnes incluses Pas en temps réel XXX EIG/tolérance Faits nouveaux XXXX Monitoring de base (6 points) -XXX Critère principal d'évaluation-XXX Critères secondaires sélectionnés --XX Pourcentage de dossiers monitorés à 100 % - 1 er /centre 1 er /investigateur 10 à 20 %100 % *BPC : Bonnes pratiques cliniques

77 Les incontournables du monitoring : risques B, C et D 1.Lexistence des patients inclus 2.Le recueil des consentements éclairés signés 3.Le respect des critères déligibilité (inclusion et non inclusion) Gravité potentielle des inclusions erronées 4.La présence du ou des critères de jugement principal 5.La déclaration et la surveillance des événements indésirables a)Événements indésirables graves b)Notion de fait nouveau 6.La gestion des produits de lessai et le monitoring dans les pharmacies (annexe pharmaceutique)

78 Risque A : Risque prévisible faible ou négligeable Quel que soit le niveau de risque, un changement de classification en cours de recherche est possible dans le sens dun renforcement du monitoring si : -événements indésirables plus fréquents ou plus graves, -fait nouveau dans le contexte de la recherche ou du produit -modifications substantielles du protocole, -demande des autorités de Santé. études de physiopathologie ou études génétiques sur prélèvement simple (prise de sang veineux) sans acte invasif à risque, études en psychiatrie et études de qualité de vie avec questionnaires, investigations cliniques de DM marqués CE classe I, IIa, IIb en pratique courante ou DM de classe I utilisé hors indication sans augmentation de classe, études dimagerie reposant sur des examens échographiques, radiologiques ou isotopiques de routine, sans acte invasif hormis inj. IV Département de la Recherche Clinique et du DéveloppementD.P.MD.P.M

79 Risque B : Risque proche de celui des soins usuels essais après AMM (phase IV) : rapport bénéfice/risque, affinage de la posologie, élargissement du champ d'application, étude coût-efficacité. phases III sur nouvelle association de thérapeutiques, recherches thérapeutiques sur lutilisation de techniques radiologiques ou chirurgicales déjà standardisées, mais dont lefficience nest pas démontrée, investigations cliniques sur DM marqués CE de classe IIa, IIb et III en pratique courante avec recul dutilisation mais sans efficience démontrée, sur un DM de classe IIa utilisé hors de son indication ou sur un DM non marqué CE de classe I sauf sil est invasif et/ou actif. Département de la Recherche Clinique et du DéveloppementD.P.MD.P.M

80 Risque C : Risque élevé phases III de développement du médicament, nouvelle indication thérapeutique, extension à une population à risque (âge, morbidité). phase dapprentissage des procédés interventionnels, ou dexploration, généralisation de nouvelles thérapeutiques cellulaires, géniques, de biothérapie, de techniques chirurgicales, radiologiques, lutilisation de nouveaux isotopes… investigations cliniques sur des DM marqués CE de classe III utilisés avec peu de recul dutilisation, ou sur un DM de niveau IIb utilisé hors de son indication sans changement de classe ou sur une nouvelle indication pour un DM de classe I, IIa avec augmentation de classe en IIb Département de la Recherche Clinique et du DéveloppementD.P.MD.P.M

81 Risque D : Risque très élevé essais cliniques de Phase I et II : médicaments, thérapie cellulaire ou génique, nouvelles techniques chirurgicales, radiologiques, de radiothérapie,…. nouvelles techniques de fécondation in vitro ou thérapeutiques in utero investigations cliniques sur un DM non marqué CE de classe III, IIa, IIb ou I (invasif ou actif) ou sur un DM de classe III utilisé dans une nouvelle indication ou sur une nouvelle indication pour un DM le faisant passer en classe III. Département de la Recherche Clinique et du DéveloppementD.P.MD.P.M

82 Le garant de la sécurité des participants Examen médical et affiliation à un régime de sécurité sociale obligatoires (loi de santé publique - art. L CSP*) Information renforcée des personnes (loi de santé publique - art. L CSP*) Éventuelles alternatives médicales Modalités de prise en charge médicale fin de recherche/arrêt prématuré/en cas dexclusion Résultats globaux de la recherche Représentant des associations de malades ou d'usagers au sein des CPP (loi de santé publique, art. - L CSP*) Comité indépendant de surveillance de lessai *CSP : Code de la santé publique

83 Le gardien de la confidentialité de l'essai Informations sur lessai (loi de santé publique - art. L CSP*) Base de données EudraCT Pas daccès libre, uniquement pour les autorités compétentes des États membres Répertoires des recherches biomédicales autorisées sur le site de lAFSSAPS* Accès libre, opposition possible du promoteur Résultats globaux de la recherche Communiqués aux patients (loi de santé publique - art. L CSP*) *CSP : Code de la santé publique *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

84 La responsabilité du promoteur Directive européenne ne préjuge pas de la responsabilité civile et pénale du promoteur ou de linvestigateur Régime de responsabilité propre à chaque État membre

85 Une uniformisation du régime de responsabilité Conséquence de la disparition de la distinction entre les recherches ABID* et SBID* Uniformisation du régime de responsabilité Disparition du régime de responsabilité sans faute Maintien du régime pour faute présumée pour lensemble des recherches biomédicales Diminution de la protection des volontaires *ABID : Avec bénéfice individuel direct *SBID : Sans bénéfice individuel direct

86 Les conséquences pratiques Promoteur assume les conséquences dommageables de la recherche Sauf à rapporter la preuve que le dommage ne lui est pas imputable ni à lun des intervenants Principe = présomption de faute de la part du promoteur ou intervenant Victime doit prouver Un préjudice et Un lien de causalité entre la faute présumée (ou sa participation à la recherche) et le préjudice

87 Maintien de lobligation dassurance à la charge du promoteur Promoteur doit contracter une assurance collective = couvrant le promoteur et lensemble des intervenants Assurance couvre les conséquences pécuniaires des sinistres trouvant leur cause génératrice dans une recherche biomédicale Critères des contrats fixés par voie réglementaire

88 Modalités de mise en jeu de lassurance Par qui ? La victime ou son assureur Auprès de qui ? Promoteur ou son assureur (obligation de fournir les informations adéquates dans la fiche dinformation) Quand ? Première réclamation adressée entre le début de la recherche et lexpiration dun délai de 10 ans minimum à compter de la fin de celle-ci

89 Investigateurs et assurance Nécessité détendre leur responsabilité civile professionnelle aux activités de recherches biomédicales Motivations Si faute dun investigateur, assurance du promoteur peut exercer une action en remboursement Volontaire peut adresser une réclamation directement à linvestigateur Les montants des garanties du contrat du promoteur peuvent être dépassés

90 Les mesures demandées par les promoteurs institutionnels Clarifier la situation des essais multinationaux Définir des règles pour les essais non médicamenteux Dossier de demande dautorisation dessai clinique allégé pour les produits ayant une AMM* ( RCP* suffisant) Traçabilité du médicament : étiquetage simplifié et uniquement pour les médicaments délivrés en ambulatoire Conditionnement et fourniture du médicament non obligatoires pour le comparateur et les médicaments standards Rapport de sécurité allégé pour les EIG* attendus, notamment pour les essais de stratégie thérapeutique de produits ayant une AMM* *AMM : Autorisation de mise sur le marché *RCP : Résumé des caractéristiques du produit *EIG : Événements indésirables graves

91 Études hors champ Art L Recherches « non interventionnelles » dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance Décret R Laffectation du patient à une stratégie thérapeutique ou médicale donnée nest pas fixée à lavance par un protocole dessai; elle relève de la pratique courante et la décision de prescrire le médicament ou dutiliser le dispositif médical est clairement dissociée de celle dinclure le patient dans létude.

92 Études hors champ Art L Recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les produits mentionnés à larticle L (médicaments, DM), lorsque tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole, obligatoirement soumis à lavis dun CPP Décret R Études dont lobjectif est dévaluer des actes, combinaisons dactes ou stratégies, de prévention, de diagnostic, ou de traitement qui sont dutilisation courante et dans le respect de leurs indications ; les modalités particulières de surveillance mises en œuvre ne comporter que des risques et des contraintes négligeables pour la personne. Nentrent pas dans cette définition les recherches portant sur une combinaison dactes nouvelle, même si chacun des actes pris isolément est dutilisation courante.

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