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DEPISTAGE DU CANCER DU COL DE LUTERUS A LERE VACCINALE J.MONSONEGO.

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1 DEPISTAGE DU CANCER DU COL DE LUTERUS A LERE VACCINALE J.MONSONEGO

2 incidence par âge – France – 2000 Standardisation population mondiale Source Francim - InVS Médiane dâge de survenue : 51 ans Figure 2a

3 FROTTIS ANORMAL CONDUITE A TENIR ASC-H HSIL COLPOSCOPIE IMMEDIATE AGC LSIL COLPOSCOPIE IMMEDIATE OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS ASC-US COLPOSCOPIE IMMEDIATE OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS OU TYPAGE VIRAL

4 Histoire des frottis chez les femmes ayant un cancer du col 55 à 65 %55 à 65 % : Nont jamais eu de dépistage ou des frottis (compliance) trop espacés. 30 à 40 %30 à 40 % : Frottis à un rythme régulier de 1 à 3 ans. (sensibilité du test) < 5 %< 5 % : Prise en charge inadéquate après frottis (management) anormal. 1.Enquête Nationale Eurogin 1995, échantillon de gynécologues 2.Sunghy et al. Cancer, 2000, Shy K et al. Obstet. Gynecol ; 74 (6) 4.Kinney W. et al. Obstet. Gynecol. 2001, 97 (4)

5 Sensibilité du frottis conventionnel AHCPR / Pop. Dép. Fahey / Pop. Dép % 49 Fahey / Pop. à forte prévalence % 58 1 – AHCPR – Fahey MT. Am. J. Epidemiol : % Echelle dévaluation, sensibilité F.C (%. IC : 95 %)

6 Simple, Changement important Les cellules sont prélevées dans le liquide Totalement automatisé Minimise la présence de sang, mucus et débris Dispersion Collection Cell. Transfert Cell. Le système ThinPrep 2000 Le procédé Thin Prep Le procédé Thin Prep ®

7 Sensibilité du frottis liquide dans le dépistage du cancer du col Etude multicentrique nationale comparative F. Thin Prep vs. F. Conventionnel Sensibilité : F. conventionnel : 66 % F. Thin Prep : 83 % J. Monsonego et al. British Journal of Cancer 2001, 84 (3),

8 Etudes Européennes (10 essais poolés) SensibilitéSpécificité HPV96 %92 % Frottis53 %96 %

9 Tous les cancers du col sont associés aux HPV Le dépistage basé sur le frottis a des limites,il est peu performant en particulier dans les pays pauvres Le dépistage HPV a été validé dans le triage des ASC-US. Dépistage basée sur le risque(Frottis+test HPV) -labsence dHPV rassure durablement ce que le seul test HPV ne peut affirmer -la présence dHPV invite à la vigilance RATIONEL

10 Rationnel pour le test HPV en pratique Principe :. V.P.N [CIN.HG] 99 %. Sens. [CIN.HG] 95 % HPV - HPV + RassureVigilance durablement Sensibilité ++

11 ASC-HASC-US Recherche HPV (HR) Colposcopie + Biopsie Cytologie à 6 mois Cytologie à 1 an Cytologie de routine

12 EPIDEMIOLOGIE 1.Fréquence et pathologies à HPV 2.Distribution des HPV 3.Risque attribué aux HPV 4.Linfection à HPV dans la population générale 5.Temporalité de linfection à HPV

13 Fonction des protéines virales E1 : Réplication E2 : Réplication et régulation de la transcription E4 : Maturation des virions E5 : Prolifération cellulaire Recyclage de R-EGF, R-PDGF E6 : Dégradation de p53 E7 : Dégradation de pRb L1 : Protéine majeure de capside : auto-assemblage L2 : Protéine mineure de capside E6 HPV16 E7 E1 E2 E4 E5 L2 L1 7904/1 LCR

14 SUBCLINIQUE (DNA/PCR) Koutsky. Am J Med. 1997;102(5A):3-8. EPIDEMIOLOGIE DE LHPV Poids de linfection aux USA PAS EVIDENCE ANTICORPS COLPOSCOPIE/ CYTOLOGIE CONDYLOMESACUMINES Prevalence (%)

15 Cancers attribuables aux HPV. COL: 100% ANUS: 90% VULVE,VAGIN: 40% ORO-PHARYNX:12% M.Parkin,2006 Vaccine 2006, J Ferlay,2004,IARC

16 Les verrues génitales Une affection difficile à traiter 1. Maw et al. Int J STD AIDS 1998;9: Stanley. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31: Source danxiété, 1 une grande partie des patients souffrent de problèmes émotionnels/sexuels 1 Traitement difficile et douloureux 1 Échec fréquent du traitement de première intention 2 Taux de récidive élevé même après un traitement initial efficace 1,2 Le pouvoir infectant peut persister après traitement 2 06 HPV /06

17 Femmes > 15: 2,013,133,000 Nombre CAS > 15: 469, Other 1.2 X ,199 80,859 31,549 13,678 12,134 10,929 10,242 6,570 20,769 5,632 1,350 6,137 5,769 4,641 3,211 2,714 2, % 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8% Distribution des HPV dans les cancers du col à travers le monde Figure 12 Adaptée deMunoz N,Ref 8

18 HPV Prevalence Age 24,9 17,7 16,3 13,2 11,7 10,2 8,9 8,8 7,5 10, < PREVALENCE DE LINFECTION HPV DANS LE MONDE Femmes dans la population générale (DE SANJOSE ET AL

19 LA PERSISTENCE HPV EST REQUISE AU DEVELOPPEMENT DES LESIONS OR -RR SIL /CIN V.Dalstein (2003)/ JL Bory (2002) 237 / CIN2-3 C. Meijer/M. Nobbenhuis (1999) 327 / CIN3 G. HO (1998) 37.2 / SIL E. Franco (1998) 20.6 / SIL L. Koutsky (1992) 11 / CIN2-3 OR Cx invasif K.L Wallin/J. Dillner (1999) 16.4

20 VACCINATION ANTI-HPV DES ESSAIS CLINIQUES A LA PRATIQUE

21 Vaccins prophylactiques HPV Développements les plus avancés GénotypesSociété/partenariatAvancement VLP L1 quadrivalent6, 11,16, 18Sanofi Pasteur MSD (Merck & Co.) Disponible remboursé VLP L1 bivalent16, 18GSK/MedImmuneAgréé EMEA.

22 GARDASIL ® : efficacité sur base de critères dévaluation robustes dans de larges études cliniques incluant > femmes Maladies Efficacité per protocol* Cancer du col de lutérus (CIN ** 2 ou 3 ou AIS **, analyses comb., n = 8579/8550) 99% IC 95% [93,100] 1 99% IC 95% [92,100] 1 100% IC 95% [78,100] 1 Lésions cervivales (CIN ** 1,+, analyses comb., n = 7863/7863) 96% IC 95% [89,99] 2 Lésions vulvaires pré-cancéreuses (VIN ** 2 ou 3, analyses comb., n = 7811/7785) 100% IC 95% [42,100] 3 Lésions vaginales pré-cancéreuses (VaIN ** 2 ou 3, analyses comb., n = 7811/7785) 100% IC 95% [31,100] 3 Verrues génitales (Analyses comb., n = 7899/7900) 99% IC 95% [95,100] 2 *3 injections du vaccin au jour 1, 2 ème mois, 6 ème mois. Evaluation après vaccination complète. 3 ans de suivi. **CIN = Néoplasie Cervicale Intraépithéliale; AIS = Adénocarcinome in situ VIN = Néoplasie Vulvaire Intraépitheliale; VaIN = Néoplasie Vaginale Intraépitheliale ***Pas encore déterminée. 16 ou Types dHPV 6,11,16 ou 18 6 ***,11 ***,16 ou 18 6 ou 11 [1] The FUTURE II study group. Lancet 2007 Vol 369 June 2 [2] Barr E et al. Clin Infect Dis 2007 [3] Joura EA et al. Lancet 2007;369; [4] Ferris, D. Abstract, EUROGIN meeting, Paris, France, 26 April 2006 Chez les femmes déjà exposées à un ou plusieurs types de HPV ciblés par le vaccin, GARDASIL ® est efficace à 100 % (IC 95% [55,100]) contre les types auxquels les femmes navaient pas encore été exposées 4

23 Composition de Cervarix® HPV virus-like particles (VLPs) + Adjuvant AS04 20 µg proteines recombinantes L1 HPV-16 & HPV-18 Assemblées en pseudoparticules virales Ressemblent au virus Sans être infectieuses 500 µg Al(OH) µg MPL Immunostimulant Augmentation de la réponse immunitaire en terme

24 Harper DM et al. Lancet 2006;367:1247–55Harper DM et al. Lancet 2004; 364:1757–65 Données de protection maintenue sur le long terme (4.5 ans) PP ITT 96%95%100%96%100% Infections persistantes 6 mois Infections persistantes 12 mois (analyse post-hoc HPV 001) CytologieCINInfections incidentes HPV 16/18 associés Etude defficacité initiale (HPV 001)HPV 001 / 007 analyses combinées 92%100%93% 0/6 100% PP ITT PP Etudes 001 & 007 Efficacité vaccinale (%) 100% 0/13

25 Conclusions (1) Les vaccins HPV prophylactiques sont bien tolérés, immunogènes et efficaces sur les infections à HPV les plus courantes et leurs conséquences. Limmunisation est robuste mais la durée de la protection nest connue que pour 5 années et le taux minimum danticorps anti-HPV protecteurs nest pas encore connu.

26 INFECTION A HPV,POIDS DE LA MALADIE ET CONSEQUENCES PRATIQUES

27 Impact des vaccins de HPV sur les frottis Cytologie de dépistage Prévalenc e moyenne (%) HPV H R HPV (Europe) HPV6- 11 Impact vaccin bivalent Impact vaccin quadrivale nt Normal ASC-US (38,2%)++(31%) L.SIL (41,8%)++(43%) H.SIL (52%) TOUT FROTTIS CONFONDUS DIMINUTION DE 50% DES FROTTIS ANORMAUX

28 VACCINER AVANT LEXPOSITION AUX VIRUS 1- Hypothetical distribution of HPV prevalence in EU modeled after data available in the US and Canada Age (years) % Start sexual life Pre-ado/ado 1 year age group All pre-ado/ado + young females Frequency Papillomavirus Infection (all types)

29 EUROGIN 2007 Conclusions ROADMAP ON CERVICAL CANCER PREVENTION 1. Age of HPV vaccination –9 to 14 YES – collectively –Up to 18 YES - if resources allow collectively –15 to 26 POSSIBLE on an individual basis –> 26 No current support Sexual activity is NOT a criterion that is easy to use in setting public health policies 2. Is viral status needed before vaccination ? –NO - Not under any circumstance with any currently available method 3. Screening following HPV vaccination –Continue now and PROBABLY WILL BE MODIFIED 4. Monitoring HPV vaccines –Not on an individual basis but collectively by public health authorities –Different in developed (record linkage) and developing countries (sentinel surveys) –Monitoring is necessary but should not prevent vaccine introduction


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