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SYNDROMES SOMATOFORMES fatigue chronique et fibromyalgie Hyperréactivité lymphocytaire aux antigènes microbiens et IgG anti-aliments G. Cozon CHLS/CBN/HEH.

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1 SYNDROMES SOMATOFORMES fatigue chronique et fibromyalgie Hyperréactivité lymphocytaire aux antigènes microbiens et IgG anti-aliments G. Cozon CHLS/CBN/HEH J.L. Brunet Hôpital de la Croix-Rousse A. Perret Liaudet Hôpital Neurologique Hospices Civils de Lyon

2 Syndrome de fatigue chronique Fibromyalgie Sensibilité multiple aux chimiques Syndrome de lintestin irritable Syndrome de la vessie irritable Syndrome des jambes sans repos Uvéites idiopathiques Syndromes somatoformes dorigine indéterminée

3 Syndrome de fatigue chronique 2 critères majeurs –Fatigue chronique épuisement (>6mois) –Cause inexpliquée (diagnostic dexclusion) 4/8 critères mineurs –Troubles Neuro-cognitifs –Pharyngites ou angines à répétition –ADP cervicales ou axillaires –Myalgies –Arthralgies migratrices –Céphalées nouvelles –Sommeil non réparateur –Fatigue > 24 heures - 0,5% de la pop - 8F/2H - Yuppies Sd - Épidémie (Lac Tahoe) - Début brutal - SFC post-infectieux - Bilan bio normal - conclusion fréquente : maladie psycho- somatique.

4 Fibromyalgie Douleurs diffuses chroniques SPID (>3mois) –Musculaires, tendineuses, articulaires Douleurs provoquées (>11/18 points) Fatigue et fatigabilité deffort Tr. du sommeil (60-80%) Colopathie fonctionnelle (>50%) Céphalées ou migraines vraies (40%) Dépression, anxiété, stress 1 à 2 % de la population

5 Syndrome de lintestin irritable Critères de Rome II –Douleurs ou inconfort abdominal (>3 mois/an) –Soulagement par la défécation –Diarrhées (> 3 selles /j) ou Constipation (<3 selles/semaine) –Anomalies des selles forme ou consistance des selles altérées exonération perturbée (effort, besoins impérieux ou ténesme) émission de mucus dans les selles – Météorisme ou ballonnement abdominal –3 à 22% de la population (7% en France)

6 Syndrome de lintestin irritable Critères de Rome III –douleurs ou gêne abdominales : durant au moins 3 jours/mois au cours des 3 derniers mois ayant débuté depuis plus de 6 mois –avec au minimum deux des signes suivants : amélioration après défécation début avec une modification de la fréquence des selles début avec une modification de la consistance et de laspect des selles

7 Pathologies souvent intriquées Syndrome de Fatigue chronique Fibromyalgie FATIGUE Syndrome du colon irritable

8 Muscle Cerveau Travail musculaireTravail Intellectuel Réserves dénergie Ac. lactique Signal de fatigue Libération de neuromédiateurs Connexions entre neurones Seuil de Fatigue Fatigue Tr. Du Sommeil Dépression Stress La fatigue un symptôme subjectif

9 SFC et Fibromyalgie 505 patients entre janvier 2006 et avril 2008 adressés pour fatigue chronique ou fibromyalgie. Corrélation significative bien que partielle entre le nombre de critères mineurs de SFC et le nombre de points typiques de fibromyalgie 131 Fibro 26% 435 SFC 87%

10 Colopathie fonctionnelle associée Questionnaire de troubles digestifs cotés de 0 (absence) à 5 (maximal) : - Météorisme (gaz, ballonnements) douleurs abdominales Diarrhée Constipation Douleurs d'estomac Score <5 : 36/505 7,1% Score [5-10[ :113/505 22,4% Score 10 :356/505 70,5%

11 Fatigue chronique et dépression Questionnaire de Beck : 13 questions score de 0 à questionnaires remplis Score < 10 : 224 patients ; 45% 10 score <15 : 140 patients, 28% 15 score <20 : 76 patients, 15% score 20 : 55 patients 11% Conclusion : incidence modérée des dépressions sévères (score supérieur à 20). Aucune corrélation avec le nombre de points de fibromyalgie ou le nombre de critères mineurs de SFC

12 Anxiété et dépression

13 Multifactoriels : stress, anxiété, troubles métaboliques, hypoxie, anaérobie, anomalie endocrinienne, allergie classique 242/450 (54%), etc. Rôle suspecté dantigènes microbiens Homologie avec la brucellose chronique Homologie avec la maladie de Lyme Exacerbation des symptômes après un test cutané à un extrait de Candida albicans chez 97 patients sur 170 patients SFC (57% ; [50%-64%]). Origine indéterminée du SFC et de la fibromyalgie

14 Hypothèse Immunologique HSR à des agents ubiquitaires : C. albicans, S. aureus etc…. Relation cause à effet : IDR réaction systémique (réactivation des symptômes) Épisode initial HSR à des Ags ubiquitaires Ags activation cellulaire cytokines Cytokines Fatigue, tr. du sommeil, douleurs, dépression cercle vicieux : diminution de lactivité fatigabilité et fatigue à leffort

15 Seuil de Fatigue Tr. Sommeil Dépression Stress Signal de fatigue Entraînement Signaux métaboliques glycémie ac. Lactique etc... Cytokines Infections Inflammation Allergie/Hypersensibilité Alimentation Sommeil Douleurs Fatigue Douleur

16 Comment objectiver cette hypothèse immunologique de réactivité anormale à des antigènes microbiens ?

17 Objectivation de la réaction systémique Dosage de la néoptérine urinaire,témoin dune activation macrophagique par de linterféron, avant et après test cutané à C. albicans chez 170 patients atteints de SFC Néoptérine de base RS +RS - Néoptérine urinaire à 48 heures RS + RS : patients avec (+) ou sans (-) réaction à distance % de la valeur de base 34, ,791,0002 Ecart moyenDDLtp SR+, SR Néoptérine de base 2,947168,330,7417 Ecart moyenDDLtp SR+, SR-

18 Activation lymphocytaire par Candida albicans et S. aureus en fonction du statut SFC Patients SFC Patients non SFC Contrôles NS P= 0,0015 P< 0,0001 P= 0,0083 P= 0,0020 Activation >1% : 33/68 Non SFC 253/435 SFC Activation >1% : 31/68 Non SFC 214/435 SFC 505 patients/31 contrôles

19 Activation lymphocytaire par Candida albicans et S. aureus en fonction du statut fibromyalgie P< 0,0001 P=0,0003 P= 0,0009 P= 0,0045 non Fibromyalgie Contrôles Fibromyalgie P=0,0010 Activation >1% : 198/372 Non fibro 88/131 fibro Activation >1% : 173/372 Non fibro 72/131 fibro

20 Bilan global Sur 505 patients –286 ont une réactivité à C. albicans 56,6% –245 ont une réactivité à S. aureus 48,5% –345 ont une réactivité à lun ou lautre 68,3%

21 Corrélation avec la réaction systémique Détection de lymphocytes T CD69+ après 24 heures dincubation avec du RPMI ou de lantigène C. albicans chez 98 patients SFC et 15 contrôles RS : patients avec (+) ou sans (-) réaction à distance -,02196-,064,9490 1,031542,168,0346 1,052702,485,0154 Écart moyenDDLtp SFC RS-, SFC RS+ SFC RS-, Contrôle SFC RS+, Contrôle -1, ,777,0066,755541,126,2649 2,259702,960,0042 Écart moyenDDLtp SFC RS-, SFC RS+ SFC RS-, Contrôle SFC RS+, Contrôle

22 Témoin negCandidaPHA Production dInterféron- ELISPOT IFN- Laboratoire Immunologie CHLS

23 Interféron et fatigue Les interférons induisent une fatigue –Syndrome grippal dune infection virale –Fatigue des maladies inflammatoires chroniques –Fatigue induite chez les patients traités par interféron (Hépatite C, SEP, cancer)

24 Modèle animal Rat Wistar Injection IP de Poly I:C/saline Mesure de lactivité physique Quantification par PCR des ARNm dans le cortex pariétal (Co), le cervelet (Ce), lhippocampe (Hi), les aires pré-optiques médianes et latérales (MPO, LPO),le noyau hypothalamique para-ventriculaire (PVN) ou ventro-médian (VMH), laire hypothalamique latérale (LHA) Katafuchi T,, et al. Eur J Neurosci ; 22: 2817

25 Modèle animal Diminution de lactivité de J1 à J8 Augmentation de lARNm dIL-1 à J1 dans certaines structures Augmentation de lARNm dIFN- à J1 et J8 idem pour lARNm du transporteur de sérotonine. Katafuchi T,, et al. Eur J Neurosci ; 22: 2817

26 Centre(s) de régulation de la fatigue Réponse inflammatoire Infection aiguë ou chronique Allergie Signaux périphériques Muscles Acide lactique Signaux centraux Hyperréactivité bactérienne ou mycosique Sensation de Fatigue Stress Dépression Troubles du sommeil Tr. des rythmes nycthéméraux Tr. endocriniens ou métaboliques Poumon oxygène Douleurs

27 Modification du métabolisme du glucose lors de Tt par lIFN- Basal ganglia hypermetabolism and symptoms of fatigue during interferon-alpha therapy. Capuron L, et al. Neuropsychopharmacology. 2007;32:

28 Interféron et dépression Les IFN entraînent des dépressions (SEP, Hépatite C, mélanomes malins) Rôle physiologique pour éviter la prise de risque lors dune infection virale Mécanismes : –IFN IDO –Dégradation du Tryptophane acide quinolinique agoniste des récepteurs NMDA douleurs –Déficit en 5 hydroxy tryptophane dépression et troubles du sommeil

29 Interféron et métabolisme du tryptophane Trevor W. Stone & L. Gail Darlington. Endogenous kynurenines as targets for drug discovery and development Nature Reviews Drug Discovery 2002; 1:

30 Métabolisme du tryptophane McNally L, Bhagwagar Z, Hannestad J. Inflammation, glutamate, and glia in depression: a literature review. CNS Spectr ;13: Trp 5 OH Trp Sérotonine

31 Interféron et douleurs fibromyalgiques Action sur les récepteurs NMDA par lacide quinolinique ou la production de NO par la NOS inductible. (amélioration temporaire par la Kétamine) Induction dune diminution des récepteurs µ-opioïdes ( Kraus J, Börner C, Lendeckel U, Höllt V. Interferon-gamma down-regulates transcription of the mu-opioid receptor gene in neuronal and immune cells. J Neuroimmunol ;181:13-8.)

32 Diminution des récepteurs µ- opioïdes dans la fibromyalgie Étude en PET scan des récepteurs µ-opioïdes chez 17 FM et 17 contrôles Diminution dans 4 régions : –Bilateral nucleus accumbens –Amygdala gauche –Le « cingulate » antérieur dorsal droit Richard E. et al. Decreased Central µ-Opioid Receptor Availability in Fibromyalgia J. Neurosci : ;

33 Récepteurs NMDA et µ-opioïde Réponse inflammatoire Infection aiguë ou chronique Allergie Signaux nerveux périphériques Acide lactique Mg++ Ca++ Signaux centraux Hyperréactivité bactérienne ou mycosique Douleurs Stress Dépression Troubles du sommeil Tr. des rythmes nycthéméraux Tr. endocriniens ou métaboliques

34 CandidaStaphylocoque Syndrome grippal IDO Tryptophane Sérotonine Mélatonine Kinurénine Ac. quinolinique NMDA R Douleurs Sensation Tr du sommeil Dépression, anxiété NOSi NO Peroxynitrite Lymphocytes T grippe Interféron- Homéopathie IL-10 -

35 Hypothèse immunologique Évènement initial : Infection, vaccination, intervention chir, accht, etc. Stimulation du système immunitaire Réactivité à des antigènes ubiquitaires Persistance dune hyperréactivité à des antigènes microbiens Production de cytokines Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Stress Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Stress Présence des Ags microbiens SFC et/ou Fibromyalgie +/- Colon irritable

36 Rôle de la flore muqueuse La flore bactérienne muqueuse = bactéries = microbiote/10 13 cellules humaines. Rôle encore mal connu Flore commensale, saprophyte Écologie microbienne Équilibre très précoce au cours de la vie Modification par lalimentation, les antibiotiques, les hormones stéroïdiennes.

37 Flore muqueuse Action importante au niveau du système immunitaire. 80% des nos cellules lymphoïdes sont localisées dans lintestin. Flore bactérienne normale est tolérée chez lindividu sain, par compétition elle prévient le développement de germes pathogènes.

38 Déséquilibre de flore Dans lobésité ( Ley RE et al. Microbial ecology human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: 1022–1023. Turnbaugh PJ et al. An obesity- associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027– 1031.) Dans la maladie de Crohn ( Sokol H et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti- inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A Oct 20.

39 Extension du concept Dautres pathologies présentent des réactivités anormales –Uvéïtes postérieures (Cozon et al. Abnormal cellular reactivity to microbial antigens in patients with uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49: ) –Maladie de Crohn (Konrad et al. Immune sensitization to yeast antigens in ASCA- positive patients with Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis Mar;10: ),

40 Traitement : Règles hygiéno-diététiques Rechercher des foyers infectieux profonds Reprise dune activité physique aérobie. Balnéothérapie (effet antalgique de la chaleur) Relaxation/Thérapie comportementale Régulation du sommeil. Éliminer les facteurs dallergie Équilibrer les flores muqueuses Tt dun portage nasal de S. aureus Probiotiques, Alimentation pauvre en sucres raffinés EPP,

41 Règles diététiques Évitez d'apporter des levures Évitez de nourrir des levures Apporter de bonnes bactéries les « Probiotiques »

42 Évitez d'apporter des levures Dérivés laitiers non stérilisés (lait, beurre et fromages fermentés type bleus). Fruits et légumes abîmés, tomates trop mûres, melons, fruits séchés (raisins, dattes, figues.), bananes bien mûres... la charcuterie. Les médicaments à base de levures (Ultralevure ou Carbolevure), ainsi que les compléments alimentaires contenant de la levure de bière. Ne jamais consommer un produit déjà entamé même s'il a été stocké au réfrigérateur.

43 Évitez de nourrir des levures Évitez les aliments riches en sucre et en farine de blé (pâtes, pain, pizza, pâtisserie). Évitez les pâtisseries, les boissons sucrées : sodas, jus de fruits non pressés. Évitez aussi aspartam et glutamate de sodium (sucrette, édulcorants, sodas "light", nombreux médicaments) qui favorisent les douleurs de fibromyalgie.

44 Apporter de bonnes bactéries les « Probiotiques » 3 yaourts natures ou biologiques par jour en changeant de marque (yaourts au lactobifidus ou casei, etc…) Kéfir Probiotiques : –Bioprotus 4000 –Lactospectrum –Lactibiane –Prebio7 –Ergyphilus –Lactophar –Bactivit –Maxiflore –Etc… Prébiotiques avec modération car mal tolérés

45 Alimentation méditerranéenne (régime crétois) légumes et en fibres : olive céleri, navet, carotte, salsifis, aubergines, courgettes, concombre, tomate cuite, radis, choux, chou- fleur, brocolis, haricots verts, poireau, bettes, artichaut, poivron, salades, épinards, betteraves, potiron, oignon, ail, pommes de terre, marrons, châtaignes, légumineuses (lentilles, pois chiches, pois cassés, haricots secs, fèves). etc.... Céréales : Quinoa, Sarrasin, Millet, Riz, Amarante, Tapioca, Manioc

46 Anti-oxydants Consommez des fruits frais 2 à 4 fois par jour en évitant les fruits abîmés. Utilisez des condiments qui rendent savoureux les légumes (gingembre, curcuma, câpres, curcumin).

47 Au petit déjeuner Fruits secs type noisettes amandes, oléagineux (sauf aphtoses ou herpes récurrent), Céréales sans blé, œufs, fromages à pâte cuite (Comté, Beaufort), gâteau fait maison, miel (avec modération), confiture ou purée de fruits sans sucre, lait de riz, de coco, d'amandes, yaourts ou laits fermentés, crêpes ou gaufres faites maison (farine de riz ou de châtaignes). Galettes de riz ou de seigle (Wasa)

48 Protéines Viandes blanches, poissons, fruits de mer peuvent être consommés une fois par jour sauf allergie. Préférer les petits poissons (gras ou "bleus" de préférence) : sardines, maquereaux, anchois, harengs, flétans, pour éviter la surcharge en mercure des gros poissons (thon, espadon, requin).

49 Desserts Des fruits bien sains : bananes, raisin, poires, prunes, ananas, abricots, etc. crus ou en compotes ; des pâtisseries "maison", peu sucrées, faites avec de la farine de châtaignes, de riz, de pois chiches, de sarrasin, de l'huile (olive, pépins de raisins), des œufs.

50 Cuisson Cuire soigneusement les aliments, de préférence à la vapeur, et consommez les immédiatement après cuisson. Congeler les restes pour éviter un séjour à + 4°C.

51 Anti-fongiques ou anti-bactériens naturels Ail, olive et huile dolive, extraits de pépins de pamplemousse (EPP). Dose progressive : Il faut utiliser les EPP progressivement (3 x 1 goutte au début puis 3 x 3 etc... jusquà 3 x 15.) pour éviter une exacerbation des symptômes (R. dHerxheimer) en début dutilisation. Utilisation rarissime des antifongiques du Vidal (risque dinduction de résistance)

52 Règles diététiques Ce nest pas un régime amaigrissant qui ne doit pas normalement vous faire perdre de poids sauf en cas dexcès. Elles affament les levures mais pas le patient. La suppression des levures diminue souvent les fringales de sucres ou de farine que ressentent les patients

53 Tt des Facteurs centraux Troubles du sommeil : Hygiène du sommeil Eviter les benzodiazépines Quelques médicaments peuvent aider Anxiété : gestion de lanxiété Dépression : médicaments parfois, aide psychologique, autre. Thérapie comportementale.

54 Tt des Troubles respiratoires Apnées du sommeil Régularisation de toute surcharge pondérale Exercices respiratoires Prothèse nocturne endo-buccale Pression positive nocturne Médicaments éveilleurs

55 Traitement médicamenteux Antidépresseurs : amitriptyline Antalgiques et anti-inflammatoires Anxiolytiques et sédatifs : Benzodiazépines à éviter Zolpidem, Zopiclone, Alimémazine Suppléments vitaminiques et oligo- éléments Glutamate et aspartame à éviter

56 Immunomodulation Vaccination anti-staphylococcique ( Zachrisson et al. Treatment with staphylococcus toxoid in fibromyalgia/chronic fatigue syndrome--a randomised controlled trial. Eur J Pain. 2002;6(6): ). Immunomodulation par des hautes dilutions essai en double aveugle qui montre un effet significatif positif ou négatif dune dilution des antigènes en cause (Candida ou Staphylocoque) Utilisation de la Silymarine (Chryssil) qui diminue in vitro lactivation des lymphocytes T et la production dinterféron- Pas dessai in vivo. Quelques résultats préliminaires.

57 Échecs des mesures diététiques 10-20% cas malgré un bon suivi Plusieurs causes : –Persistance dun déséquilibre de flore bactérienne chgt de probiotiques +/- Fungizone ® –Utilisation de Mucoperm ® pour améliorer la perméabilité intestinale. –Recherche dintolérance alimentaire : recherche dIgG anti-aliments

58 Bilan des intolérances alimentaires 25 patients ont fait un test dintolérance alimentaire (recherche dIgG anti-aliments) 22 réponses au questionnaire 13 améliorations complètes ou partielles en suivant les recommandations = 59% 9 patients sans aucune amélioration Limites : Coût ( pour 220 aliments non remboursé, voire 495 (IMUPRO)

59 Résultats par aliments chez 25 patients Titre > 12UA:mlTitre >8 UA/ml Lait de vache1419 Lait de brebis614 Lait de chèvre614 Blanc dœuf1617 Jaune doeuf612 Riz26 Blé515 Levure de bière913 Noix de cola1219 Amande812

60 Conclusion Le traitement doit prendre en compte les différentes dimensions de la fatigue et de ses causes Léquilibre des flores digestives est un impératif absolu à mon sens. Importance des règles hygiéno-diététiques qui doivent devenir des habitudes et non un régime. Intérêt de la recherche dintolérance alimentaire dans les cas réfractaires


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