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CA Cuenod Imagerie des nouveaux traitements dus cancer du rein métastatique C A Cuénod, L Fournier, R Thiam, D Balvay, S Oudard HEGP Radiologie - Cancérologie.

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1 CA Cuenod Imagerie des nouveaux traitements dus cancer du rein métastatique C A Cuénod, L Fournier, R Thiam, D Balvay, S Oudard HEGP Radiologie - Cancérologie St Louis Radiologie

2 CA Cuenod Cancer du rein métastatique 25-30% des patients ont des métastases dès la découverte Prognostic: Survie à 5 ans u 71-97% Si localisé au rein (T1-2) u % si localement avancé (T3-4, N+) u < 10% si métastases 2 Motzer R et al. J Clin Oncol 1999;17:

3 CA Cuenod Traitements anti-angiogéniques

4 CA Cuenod AVASTIN SUTENT Nexavar Traitements anti-angiogéniques

5 CA Cuenod Surrogate markers reflecting treatment efficacy Reference = tumour size RECIST RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92: Functional imaging = measuring tumour vascularisation, target of anti-angiogenic drugs Reference = tumour size RECIST RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92: Functional imaging = measuring tumour vascularisation, target of anti-angiogenic drugs

6 CA Cuenod Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92: Measuring (and adding) the largest diameters of targets RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

7 CA Cuenod % variation of the sum Treatment cycles -30% +20% Progressive disease PD Stable Disease SD Partial Response PR 0 BASELINE RECIST

8 CA Cuenod % variation of the sum Treatment cycles -30% +20% Progressive disease PD +20% Time to progression RECIST

9 CA Cuenod Groupe sous traitement Groupe placebo Variation relative de la somme des plus grandes longueurs au cours du suivi sous antiangiogéniques

10 CA Cuenod Groupe sous traitement Groupe placebo

11 CA Cuenod Groupe sous traitement Groupe placebo

12 CA Cuenod Nécessité de développer de nouveaux outils dévaluation -Traitements chers, effets II, Traitement au long court -Nécessité : - Evaluation de lefficacité - Evaluation de la dose - Evaluation de la nécessité de traitement additionnel - Detection de léchappement -Limitation des critères classiques de taille (RECIST)

13 CA Cuenod Architecture chaotique Jain RK. Science. 2005, 307(5706): Propriétés des vaisseaux tumoraux

14 CA Cuenod Imagerie de la microcirculation Imagerie dynamique DCE-CT DCE-MRI DCE-US

15 CA Cuenod IN OUT Paramètres de microcirculation Débit de perfusion tissulaire Temps de transit Volume sanguin tissulaire Perméabilité

16 CA Cuenod Temps postcontrast precontrast Bolus injection

17 CA Cuenod Acquisition séquentielle

18 CA Cuenod I magerie dynamique en scanner Régions dintérêt

19 CA Cuenod t [C] Interstitium q inter 3 k(3,2) Artère 1 Capilaire 2 Q Tissu K(2,1) K(0,2)

20 CA Cuenod

21 Agents de contraste iodés ou gadolinés CT et IRM Diffusion dans linterstitium Pas de diffusion dans les cellules

22 CA Cuenod Artere q artere 1 Capillaire Q cap 2 M odélisation Analyse compartimentale k(2,3) q Tumeur Interstitium q inter 3 k(3,2) k(2,1) k(0,2)

23 CA Cuenod (s) AIF Arterial input function Interstitium Plasma Tissu q T = q pc + q i Rehaussement tissulaire

24 CA Cuenod (s) quantités AIF Tissu Residual Arterial input function Interstitium Plasma Tissu Rehaussement tissulaire

25 CA Cuenod Variable* (%) Placebo N=8 Interferon N=5 Anti- angiogenic N=25 Tissue Blood flow (ml/min/100ml) [-27.3; [-18.8; 0.8] -50 [-72;-3] Tissue Blood volume (%) -4.2 [-22.0; 5.6] 2.0 [-5.5; 18.0] -51 [-67;-24] Mean transit time (s) 17.0 [7.4; 28.5] -2.4 [-10.2; 16.6] 5 [-22;73] Permeability surface area product (mL/min/100ml) [-47.4;-14.5] 16.4 [-11.9;20.9] -34* [-83 ; 8] Sum of longest diameters (mm) 5.5 [-1.0; 11.8] -3.8 [-16.5; -0.7] -17 [-29.0; -7.0]

26 CA Cuenod Variable* (%) Placebo N=8 Interferon N=5 Anti- angiogenic N=25 Blood flow (ml/min/100g) [-27.3; [-18.8; 0.8] -50 [-72;-3] Blood volume (%) -4.2 [-22.0; 5.6] 2.0 [-5.5; 18.0] -51 [-67;-24] Mean transit time (s) 17.0 [7.4; 28.5] -2.4 [-10.2; 16.6] 5 [-22;73] Permeability surface area product (mL/min/100g) [-47.4;-14.5] 16.4 [-11.9;20.9] -34 [-83 ; 8] Sum of longest diameters (mm) 5.5 [-1.0; 11.8] -3.8 [-16.5; -0.7] -17 [-29.0; -7.0]

27 CA Cuenod Évolution de la variation du flux sanguin en fonction de la réponse tumorale Répondeurs Répondeurs Non Répondeurs Non Répondeurs

28 CA Cuenod Évolution de la variation du volume sanguin en fonction de la réponse Répondeurs Répondeurs Non Répondeurs Non Répondeurs

29 CA Cuenod Répondeur 01/12/04 BF: 13016/06/05 BF: 18

30 CA Cuenod Non répondeur 03/01/05 BF: 25012/04/05 BF: 230

31 CA Cuenod Imagerie de diffusion et efficacité des traitements

32 Mol Cancer Ther 2003;2:581-7

33 CA Cuenod Astrocytome traité par radiothérapie

34 CA Cuenod Oligodendrogliome traité par radiothérapie

35 REMISCAN Impact médical et économique de la prédiction de la réponse au traitement anti-angiogénique dans le cancer du rein métastatique par scanner et IRM fonctionnels Investigateur coordinateur: Pr CUENOD Promoteur: AP-HP Réf projet: IDRCB 2007-A /P060407/STIC 2006 ARC: Mustapha AZZOUZ

36 CA Cuenod REMISCAN TDM 1 et IRM 1 de référence Toutes les 6 à 16 semaines IRM +TDM progression selon RECIST arrêt du traitement fin de participation à 24M Plan de létude J7 ± 2 REMISCAN TDM 2 ET IRM 2 A J7 ±2 Consultation oncologie n°1 Patient potentiel Remplit les critères dinclusion Signature du consentement J0 1 ère prise danti-angiogénique thérapie

37 CA Cuenod HEGP St Louis Bichat Tenon Pitié IGR

38 CA Cuenod Critères d inclusion Patients âgés > 18 ans et 90 ans. Patients ayant une espérance de vie > 6 mois. Patients atteints dun cancer du rein métastatique présentant au moins une lésion de taille 2 cm. Patients nayant jamais reçu de traitement anti-angiogénique (en première ligne).

39 CA Cuenod Harmonisation des protocoles dacquisition Très grande variabilité des appareillages: Scanners et IRM GE, Siemens, Philips Grande variabilité de version des appareils => Réalisation dun protocole type et ajustement pour chaque machine avec laide des radiologues et des manipulateurs Importance de la standardisation Importance dune analyse quantitative.

40 CA Cuenod Correction des mouvements respiratoires

41 CA Cuenod

42

43 Commentaires Un population homogène (1 seul type de cancer hypervasculaire) 3 modes dimagerie fonctionnels : u DCE-CT, DCE-MRI, IMR de diffusion Grande variabilité de machines Mesures quantitatives : biomarqueurs

44 CA Cuenod 05/0507/0506/0508/0510/0509/0512/0511/0502/0601/ Réponse (%) I magerie dynamique Flux sanguin Pré-traitementCycle 1 – 6 semainesCycle 4 – 30 semaines Evaluation fonctionnelle Evaluation morphologique

45 CA Cuenod Antiangiogenic treatment monitoring Tumor volume Weeks Hours/Days function

46 CA Cuenod Tumor volume Weeks Hours/Days function Antiangiogenic treatment monitoring Relapse

47 CA Cuenod

48 Daprès Rini & Small, J Clin Oncol, 2005;23: VEGF, ses récepteurs et ses inhibiteurs Migration cellulaire p38MAPK Prolifération cellulaire Raf MEK Erk PI3K Akt/PKB Survie Perméabilité vasculaire VEGF PP PP AE-941 ? Thalidomide ? AC Anti-VEGF VEGFR-2 Domaines IgG-like Domaines Tyrosine kinase Domaines IgG-like Domaines Tyrosine kinase VEGFR-1 VEGFR solubles Aptamères AC Anti-VEGFR-1 AC anti-VEGFR-2 Petites molécules inhibitrices de l activité TK des VEGFR

49 CA Cuenod Cellules stromales VEGF SDF-1 FGF HGF TGF- EGF TGF- PDGF-B PDGF-A Cellules tumorales Angiogenèse tumorale VEGF FGF-2 VEGF Fibroblastes Péricytes VEGFR-3 VEGFR-2 VEGFR-1 Cellules endothéliales Tumeur Cellules stromales PEC VEGFR-2 CXCR-4 VEGFR-1 Cellules myéloïdes VEGFR-1 +

50 CA Cuenod Lésions cibles 10 mm Lésions non cibles Nouvelles lésions Réponse 30% de la taille des lésions cibles StabilitéProgression 20% de la taille des lésions cibles OU des lésions non cibles OU nouvelle lésion


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