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Peut-on prédire chez un patient ses chances de guérison ? Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var.

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1 Peut-on prédire chez un patient ses chances de guérison ? Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var

2 Patients Naïfs Incidence de léchec virologique PEG-IFN-a 2a + ribavirine (Fried et al., 2002) PEG-IFN-a 2b + ribavirine (Manns et al., 2001) (Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 : ) 54% 24% Génotype 1Génotypes 2/3 48% 18%16% PEG-IFN-a 2a + ribavirine (Hadziyannis et al., 2004) 58%

3 AASLD 2006 Zeuzem et al. abstract 209 Quelle valeur seuil de charge virale VHC en prétraitement chez les malades de génotype 1 permet de prédire le mieux la RVS ? ,2 0,4 0,6 0,8 1,0 5,6 log UI/ml ~ UI/ml Probabilité de RVS % 43% 63% 43 % 60% 43% Δ = 27 % Δ = 20 %Δ = 17 % Effet de lARN-VHC prétraitement sur la réponse virologique soutenue RVS selon différentes valeurs seuil dARN-VHC prétraitement RVS ARN-VHC log UI/mlARN-VHC (x10 3 UI/ml) –

4 Impact des doses et de la durée du traitement sur la RVP (règle 80/80/80) * Mc Hutchison et al. Gastroenterology 2002; 123: > 80% de la dose de ViraferonPeg > 80% de la dose de Rebetol > 80% du temps > 80% de la dose de ViraferonPeg > 80% de la dose de Rebetol > 80% du temps % de RVP 61% 48% 88% 72% (p = 0,057) 63% (p = 0,046) 94% (p = NS) 114/188 58/122 51/58 76/106 42/6730/32

5 RVS (%) ITT Rechutes (%) Schiffman et al, HEPATOLOGY 2007;46: * * * p < 0,05 versus G1 et G2 PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J m =1027mg/J G1 PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J + EPO m = 1088mg/J PEG-IFNα-2b + ribavirine 15,2 mg/kg/J + EPO m =1227mg/J G2 G Semaines * p < 0,05 versus G1 et G G1G2G G1G2G3 Impact des doses de ribavirine et de la prescription dérythropoïétine alpha Impact des doses de ribavirine et de la prescription dérythropoïétine alpha Étude randomisée chez 146 malades de génotype 1 naïfs

6 Dosage de la ribavirine à S12 et S24 chez 24 malades Dosage de la ribavirine à S12 et S24 chez 24 malades de génotype1 traités par Peg IFN alpha 2b+ Ribavirine de génotype1 traités par Peg IFN alpha 2b+ Ribavirine LARRAT et al, 2003, Antimicrobial Agents and Chemotherapy

7 Traitement de lhépatite C et insulino-résistance 401 patients de génotype 1 traités par PEG-IFN + RBV 48 sem RVS : 40% S24 S48 p Perte de poids 3.2 Kg 6.4 Kg <0,001 Diminution delIMC 1,22 Kg/m² 2,24 Kg/m² <0,001 Baisse de l HOMA 0,94 1 0,006 RV à S 24 : non influencée par la perte de poids ou la diminution de l HOMA Conjeevaram H,AASLD2006,Abstract 86

8 Réduction 2log ou ARN VHC*(-) 74% Davis et al. Hepatology , OUI NON Semaine 12 RVS 72% Absence RVS 100% La priorité a été donnée aux 3 premiers mois 511 malades traités par IFN Peg α 2b+ribavirine 48sem (tous génotype confondus) VPN VPP *PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL

9 Une meilleure connaissance des profils de réponse virologique sous traitement Décroissance de ARN du VHC (UI/mL) Fin de ttt RVS semaines 0 12 ARN VHC (<50 UI/mL) 0 RVR = ARN VHC négatif à S4 RVPc = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois) >2 log 10 RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de lARN 24 RVR = réponse virologique rapide; RVPc = réponse virologique précoce complète; RVPp = réponse virologique précoce partielle Adapté de Bekkering F et al. Hepatology Buti M et al. Hepatology, 2002.

10 ARN VHC (-) en PCR : 65% Davis et al. Hepatology 2002 Le devenir de lARN du VHC à S malades traités par IFNPeg α2b + ribavirine (tous génotypes confondus) *PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL S4 : 24% S12 : 36% S24 : 5% Semaine 24

11 Génotype 1, faut-il traiter plus longtemps les répondeurs virologiques précoces partiels ? 3 études randomisées,comparant 48 à 72 semaines de bitherapie EASL 2007 – Sanchez-Tapias, Abstract 641 RVP complète : ARN VHC < 50 UI/ml S12 Berg et al RBV 800 mg/j TeraVic-4 RBV 800 mg/j Ferenci et al RBV mg/j Berg et al RBV 800 mg/j TeraVic-4 RBV 800 mg/j Ferenci et al RBV mg/j RVS chez les patients ayant une RVP complète RVS chez les patients ayant une RVP partielle sem. 72 sem RVP partielle : ARN > 2 log UI et ARN VHC > 50 UI/ml S

12 Génotype 1 Peut-on diminuer la durée de traitement? Zeuzem et al. J Hepatol 2006; 44: Génotype UI/mL PCR à S4 (seuil: 29 UI/mL) 24 semaines Négative (47 %) Positive (53 %) IFN Peg alpha 2b 1,5 µg/kg/sem + Ribavirine mg/j RVP 89 %35 % Rechute 8 %76 % Groupe historique 48 semaines 85 % 8 %

13 Génotype 1 PCR en TR à S4 (seuil 15 UI/mL) Traitement 24 semaines Négative Positive si charge virale initiale UI/mL, et fibrose légère si charge virale initiale > UI/ml et fibrose sévère Traitement 48 semaines Traitement 72 semaines PCR en TR à S12 Positive Négative baisse 2 log et PCR neg S24 baisse charge virale < 2 log Arrêt ou modification de doses OUZAN GCB 2007; 31 :

14 Schiffman et al N Eng J Med : /461 p = 0, % 90 % Réponse virologique prolongée 55/205105/215 p < 0, % 49 % 16 semaines 24 semaines 16 semaines 24 semaines RV S4 : oui 67 % RV S4 : non 33 % Tous patients (n = 1 291) ARN VHC < 50 IU/ml Réponse virologique précoce à S4 Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines 370/410

15 La mesure de la décroissance virale dés la 4eme semaine de traitement Sem 4 ARN VHC Indetectable! Genotype 1 : 24% RVS: 85% Genotype 2,3 : 67% RVS: 80% Detectable Vous avez 8 semaines pour obtenir une reponse Peg-IFN plus Ribavirine 04 Semaines Davis et al Hepatology 2002 Zeuzem et al J of Hepatol 2006 Shiffman et al NEJM 2007

16 Une durée fixe de traitement nest pas toujours appropriée Seuil detection <10 IU/ml log HCV RNA Temps Rechute RVS Seuil detection <50 IU/ml durée avec PCR négative La probabilité de RVS augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable Durée du traitement

17 n= 208 PCR négative en fin de traitement (Roche Cobas Amplicor) Seuil 50 UI/ml TMA - Rechute 96 % Rechute 14% P < n = 26 n = 182 Sensibilité des Méthodes virologiques et risque de Rechute 292 patients. PEG-IFN alpha 2b + RBV TMA : limite détection 10 UI/ml Gerotto M et al J Hepatol 2006 ; 44 : TMA +

18 Cobas Amplicor HCV Monitor v2.0 Versant HCV RNA 3.0 (bDNA) TaqMan 48 HCV (Roche) HCV Quant ASR (Abbott) Mesure de la Charge Virale(UI/mL) 50 TMAAmplicor

19 Recherche de lARN du VHC à la fin du traitement et 24 semaines après la fin du traitement (1441 patients traités par IFN ou PEG-IFN 48 sem) 348 rechutes 342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans les 3 mois qui suivent larrêt du traitement Zeuzem S et al., J of Hepatol 2003, 39,

20 Conclusion 1 Lanalyse dès S4 de la décroissance du taux de lARN viral permet de prédire la réponse et dindividualiser le traitement de chaque malade La probabilité de guérison augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable par un test sensible

21 CONCLUSION 2 La durée du traitement doit tenir compte du génotype de la charge virale initiale du degré de fibrose du délai nécessaire pour obtenir une virémie indétectable


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