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SOIREE MEDICALE Mercredi 15 Novembre 2006 STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE NASH CANCER COLIQUE : PROGRES THERAPEUTIQUES.

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1 SOIREE MEDICALE Mercredi 15 Novembre 2006 STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE NASH CANCER COLIQUE : PROGRES THERAPEUTIQUES

2 INTRODUCTION NASH : partie du spectre plus large des stéatoses non alcooliques 3° hépatopathie la plus fréquente Gravité de la pathologie : Progression vers la fibrose hépatique pour 25 à 30 % des patients Cirrhose 10 à 15 %

3 7.9% population des USA->élévation des transaminases chronique CAUSES HABITUELLES D’ELEVATION CHRONIQUE DES TRANSAMINASES : Alcool>50g:j NASH(syndrome polymétabolique) AgHBS AcVHC Ac anti noyau-anti muscle lisse-anti microsome foie et rein Alpha 1 antitrypsine (déficit alpha 1 antitrypsine) Ceruloplasmine-cuprémie des 24h(maladie de Wilson) Coefficient de saturation de la sidérophiline(Hémochromatose)

4 CAUSES INHABITUELLES D’ELEVATION DES TRANSAMINASES (10% DES CAS) Affections Test diagnostique Hyperhémolyse NFS-réticulocytes- haptoglobine Atteintes musculaires CPK Macro ASAT Electrophorèse Hyperthyroïdie TSH Insuffisance surrénale Test au synacthène Maladie coeliaque Ac anti endomysium

5 PHYSIOPATHOLOGIE Augmentation de l’apport d’acides gras Augmentation de la lipolyse Diminution de la synthèse des lipoprotéines Accumulation hépatique des triglycérides Stéatose Peroxydation Cytokines Leptine Stéato hépatite Résistance à l’insuline Hyperinsulinémie Hypothèse des « deux coups » pour la stéato-hépatite -accumulation des triglycérides dans l’hépatocyte -stress oxydatif->inflammation et fibrose

6 Les lésions de la NASH (stéato hépatite non alcoolique) vont de la stéatose simple(lésion réversible) à la cirrhose. Elles partagent la particularité de ressembler à une hépatopathie alcoolique et de survenir sur un terrain non alcoolique

7 ETIOLOGIE Obésité : 40 à 100% (IMC>30kg/m2) répartition de la masse adipeuse(tour de taille/tour de hanche) Diabète de type II : 20 à 75 % / Hyperinsulinémie HOMA (Homeostasis Model Assessment Of Insulin Resistance) Ins(µUI/ml)xGly(mmol/l) /22.5 (résistance >3) Hyperlipidémie : 20 à 52 % =>syndrome métabolique IDF 2005 Obésité abdominale > ou =94 cm H,80 cm F et au moins 2 des critères suivants.Trigly >ou=1.7 mmol/l.HDL<1 mmol/l H, 1.3 mmol/l F.TA> ou =130/85 ou ++.Glycémie à jeun> ou =5.6 mmol/l

8 AUTRES ETIOLOGIES Médicaments : corticoïdes,tamoxifène,amiodarone,diltiazem Nutrition parentérale Lipodystrophie Maladies métaboliques rares : abétalipoprotéinémie

9 BIOLOGIE Le plus souvent: patients asymptomatiques, hépatomégalie inconstante Elévation des transaminases modérée (ALAT>ASAT) Elévation modérée de la gammaGT Perturbation du bilan martial (augmentation de la ferritine) avec concentration hépatique en fer(et rapport CHF/âge) normaux

10 IMAGERIE L’échographie méconnaît la stéatose 1 fois sur 3 Le meilleur examen pour apprécier la stéatose est l’IRM, mais elle ne fait pas la distinction stéatose simple et stéato hépatite

11 DIAGNOSTIC PONCTION BIOPSIE FOIE AVANTAGES Stéatose macrovésiculaire Inflammation,fibrose Autres lésions.surcharge en fer.maladie associée Gold standard INCONVENIENTS Risque mortalité 0.3% morbidité 0.03% Non renouvelable facilement Fiabilité prise en défaut.variabilité échantillonnage.taille de l’échantillon Coût

12 Electronique spécifique Carte d'acquisition des ultrasons Traitement de signal numérique Ordinateur intégré Base de données patients Mesure de l'élasticité DIAGNOSTIC ELASTOMETRIE FibroScan ®

13 DIAGNOSTIC MARQUEURS SERIQUES Simple-reproductible Validation externe Variables faciles à doser-peu chères Peu sensibles aux conditions de dosage

14 Fibrotest Actitest(VHC) Bilirubine totale GCT Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Alpha 2 macroglobuline (ALAT)

15 Stéato test NASH test 13 marqueurs Age,sexe,poids,taille Alpha 2 macroglobuline Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Bilirubine totale GCT Triglycérides Cholestérol N0 : pas de Nash ALAT N1 : Nash possible ASAT N2 : Nash

16 EVOLUTION Risque évolutif du NASH : fibrose et cirrhose YOUNOSSI(Hépatol 1999) : cirrhose cryptogénétique 5/59 (12%) patients ayant initialement une NASH RATZIU(Hépatol 2002) : 37 patients ayant une cirrhose cryptogénétique, 27/37 sont considérées comme « post NASH » IMC >25 au cours des 10 années préalables.diagnostic plus tardif (6° décade).sévérité comparable aux cirrhoses post virales C.CHC aussi fréquent qu’en cas de cirrhose post virale C

17 A qui proposer une PBF? RATZIU (2000) => ALAT>2N Facteurs prédictifs de NASH HTA? HOMA? => intérêt de porter le diagnostic de NASH en l’absence de tout traitement reconnu? Obésité IMC>28 +50ans +TG > 1.7 mmol/l

18 RECOMMANDATIONS THERAPEUTIQUES 1. CORRECTION DES FACTEURS DE RISQUE -importance du fructose(conversion en triglycérides) -régime hypocalorique(déficit de 500 à 1000kcal/j) -exercice physique régulier(sensibilité musculaire à l’insuline améliorée) -diminution consommation alcool

19 -traitement pharmacologique de l’obésité BMI>30kg/m2 BMI>27kg/m2+comorbidité Orlistat (XENICAL*) Sibutramine(SIBUTRAL*) diminution ALAT,stéatose(écho) augmentation Ph alc pas d’évolution histologique -chirurgie bariatrique BMI>40kg/m2 BMI>35kg/m2+comorbidité

20 1. L 2. TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE -hépatoprotecteur AUDC : étude négative sur amélioration stéatose,inflammation,fibrose Lindor(Hépatology 2004) ( méthodologie discutable?) -réduction de l’insulinorésistance Thiazolinediones Pioglitazone (ACTOS*) Rosiglitazone(AVANDIA*) amélioration histologique:proglitazone+vit E versus vit E Sanyal(Hepatology 2004) mais toxicité hépatique =>pause thérapeutique Metformine:diminution des transaminases Marchesini(Lancet 2001)

21 CANCEROLOGIE DIGESTIVE (CANCER DU COLON)

22 INCIDENCE Nbre cancers en France en 2000 (GCB 2004) : H et F Nbre cancers digestifs : H ( 22.9%) et F ( 21.8%) Cancer colo rectal : cas/an (13%) Cancer gastrique : cas/an Cancer primitif du foie : cas/an Homme : colon-rectum* 53% foie* 14 % œsophage 10 % estomac 10 % pancréas* 7 % Femme : colon-rectum* 66 % estomac 12 % pancréas* 12 % biliaire 5 % œsophage* 4 % foie* 4 %

23 PREVENTION : Dépistage du cancer colorectal Hemoccult II :. réduction de mortalité spécifique par cancer colorectal de 14 à 18 % après 10 ans de surveillance biennale.condition de participation d’au moins 50 % de la population.spécificité 95 à 98 %.sensibilité 50 % pour le cancer 20 à 40 % pour les polypes

24 Cours FFCD 28/9/2006 Classification TNM N0 : pas de métastase ganglionnaire N1 : 1-3 métastases ganglionnaires N2 : >3 métastases ganglionnaires Tis T1 T2 T3 T4 Sous muqueuse Musculeuse Séreuse Stade I : T1-T2, N0, M0 Stade II : T3-4, N0, M0 Stade III : tout T, N1-2, M0 Stade IV : tous T, tous N, M1

25 Cours FFCD 28/9/2006 Cancer colorectal : pronostic Survie à 5 ans Stade I Stade II 90%80% Stade IIIStade IV 40%<5% Tis T1 T2 T3 T4 Extension à un organe adjacent

26 Cours FFCD 28/9/2006 Quelles recommandations ? Thesaurus 2005 Stade III chimio adjuvante Stade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvante FOLFOX 4, 6 mois début avant J42 Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral Stade II Stade II (T3-T4, N0) : Pas de chimio Pas de chimio en l’absence de facteur de mauvais pronostic Alternative Alternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12 Examen de 12 ganglions minimum Stade I traitement chirurgical seul Stade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seul

27 Cours FFCD 28/9/2006 Gain de survie à 5 ans # 2 à 4% Risque du traitement : effets secondaires, mortalité <1% Tenir compte de l’espérance de vie Absence de preuve directe de l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante pour les stade II avec facteurs de mauvais pronostic Recommandations ASCO 2004 Pas de traitement systématique Poursuite des essais cliniques Accord éclairé du patient si traitement Estimation du risque : Gill S JCO 2004 En pratique pour les stades II

28 Cours FFCD 28/9/2006 Gain de survie obtenu avec la chimiothérapie 5FU-levamisol vs chirurgie, stade III : Moertel, NEJM 1990 Réduction du risque de récidive de 41% (p<0,0001) et de la mortalité de 33% (p>0,006) FUFOL vs chirurgie, stade II + III : IMPACT, Lancet 1995 Réduction du risque de récidive de 35% (p<0,0001) et de la mortalité de 22% (p=0,029) Survie sans récidive

29 Cours FFCD 28/9/2006 Apport de l’oxaliplatine Réduction du risque de récidive à 3 ans (stade II et III) absolue de 5,3% (78,2 vs 72,9), relative 23% (André, NEJM 2004) Majoration de la toxicité grade 3-4 Neutropénie Diarrhéevomissementsneuropathie DC LV5FU2 LV5FU2 0,2 6,6 1,4 0,20,5 FOLFOX4 FOLFOX ,8 5,8 12,40,5 ****

30 METASTASES HEPATIQUES CCR RESECABLES D'EMBLEE 10 à 20% NON RESECABLES 80 à 90% R. Adam et al, Annals of Surgical Oncology, 2001 Position du problème

31 Stratégies Oncochirurgicales La survie des patients réséqués varie de 30 à 60 % à 5 ans Les résultats sont en amélioration grâce –À une meilleure expertise chirurgicale – imagerie plus performante – chimiothérapie périopératoire efficace Position du problème

32 Position du problème / concepts La survie des patients réséqués R0 est indépendante des critères initiaux de résécabilité des métastases critères de non résécabilités techniques sont différents des critères de non-indication à la résection d’emblée ROLE ESSENTIEL DE LA CHIMIOTHERAPIE D ’INDUCTION Permettre un down-sizing des métastases Éliminer les micro-métastases Critères techniques Critères oncologiques

33 Définitions Chimiothérapie adjuvante post-opératoire Chimiothérapie néo-adjuvante pré-opératoire ou d’intervalle Chimiothérapie d’induction rendre réséquables les métastases

34 Études prospectives de phase III Etude AnnéeN ChimiothérapieRéponses Malades objectives (%) réséqués (%) Oxaliplatine Giacchetti Ox-Fu-LV(chrono) De Gramont Folfox4 51 6,7 Goldberg Folfox 45 4,1 Tournigan Folfox Irinotecan Tournigand Folfiri 56 7 Goldberg IFL 31 0,75 Oxaliplatine et irinotecan Goldberg Irinox Goldberg Irinox 35 4,1 Irinox

35 3 objectifs de la chimiothérapie d’induction 1. Prévenir les récidives et améliorer la survie après hépatectomie 2. Augmenter la réséquabilité 3. Sélection des patients susceptibles de bénéficier réellement de la chirurgie et le choix du « bon moment » pour la réalisation de l’acte chirurgical

36 Thérapeutiques ciblées et chimiothérapie d’induction Amélioration du taux de réponse objective de l’ordre de 10 % avec le bevacizumab par rapport aux bithérapies Taux de réponse en phase III en attente pour erbitux (45 à 70 % en phase II) Les taux de réséquabilité varient de 15 à 25 % (dans les phase II) Contrainte du respect de délai avant (6 semaines) et (4 semaines) après la cicatrisation pour le bévacizumab Associations en cours d’évaluation Thésaurus 2006 : plus ou moins bevacizumab (accord d’experts)

37 Les recommandations (RCP 2003) : –une chimiothérapie d’induction est indiquée chez les patients qui peuvent devenir secondairement résécables –une bithérapie irinotécan ou oxaliplatine + 5FU/AF est recommandée d’emblée plus ou moins bevacizumab (thésaurus 2006) le 5FU/AF seul n’est pas indiqué pas de recommandation de choix d’une bithérapie par rapport à l’autre –évaluation en commission multidisciplinaire tous les 2 à 3 mois proposer la résection dès qu’elle est réalisable sans attendre la « disparition » des métastases discuter au cas par cas la poursuite de la même chimiothérapie en post-opératoire

38 MH non résécables d’emblée

39 METASTASES HEPATIQUES NON RESECABLES QUAND DEBUTER LA CHIMIOTHERAPIE ? Nordic G1 Tumor Adj. Therapy group - JCO CT dès 1er S. CT Précoce P SG en mois 9 14 < 0,02 PFS en mois 3 8 < 0,001 Survie Sans 2 10 < 0,001 Symptôme en mois CT dès le diagnostic de métastases non résécables. Faut-il traiter dès le diagnostic ou attendre ?

40 CANCERS COLO-RECTAUX METASTATIQUES. 5 FU LV5FU2CAMPTO + 5FU/AF Traitement symptomatique FUFOL L-OHP + LV5FU2 FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI-Avastin FOLFOX/ Campto-Erbitux ?

41 Faut-il proposer une pause thérapeutique ? Essai optimox 2 R Folfox 7 suivi d’une maintenance et réintroduction Folfox 7 suivi d’une pause et réintroduction Essai de phase III F. Maindrault ASCO patients

42 Resultats essai Optimox 2 Résultats comparables malgré 4,6 mois d’arrêt de chimiothérapie Bénéfice en qualité de vie probable

43 BIOTHERAPIES (Thérapeutiques ciblées) Bithérapie « cytotoxiques conventionnelles » 5FU+Oxaliplatine ou Irinotecan médiane de survie 21 mois->blocage replication d’ADN Biothérapies « cytostatiques ciblées » fixent sur des récepteurs transmembranaires(RTK) blocage du domaine extra-membranaire par un Ac monoclonal : suffixe mab(anti EGFR=cétuximab,anti VEGF=bevacizumab)

44 Néovascularisation ANTI ANGIOGENESE Noyau Transduction du signal AC anti VEGF ITK

45 Probabilité de survie 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Survie (mois) IFL + bevacizumab IFL + placebo Survie médiane (mois) IFL + bevacizumab: 20,3 (95% CI: 18,46–24,18) IFL + placebo: 15,6 (95% CI: 14,29–16,99) vs CI = confidence intervalHurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Hazard ratio (HR) = 0,66 (95% CI: 0,54–0,81) p=0, ,6 20,3 BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE

46 Récepteur cellulaire Membrane cellulaire Noyau Transduction du signal

47 Conclusions ASCO 2006 : cancer colorectal métastatique : espoir d’un gain majeur en survie globale !! Coût élevé : Avastin 1250 Euros, Folfox 700 Euros la cure ( euros l ’année). Recherche de facteurs prédictifs d’efficacité doit s’intensifier


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