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Impact du polymorphisme des gènes de réparation de lADN dans lefficacité de la chimiothérapie adjuvante des cancers bronchiques non à petites cellules.

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1 Impact du polymorphisme des gènes de réparation de lADN dans lefficacité de la chimiothérapie adjuvante des cancers bronchiques non à petites cellules Juliette Mathiaux Service des maladies respiratoires CHU de Bordeaux

2 I- Introduction

3 Prise en charge des CBNPC opérables Depuis 2004, mise en évidence du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante des CBNPC pour les stades II à IIIA Protocoles à base de Platine Arriagada R et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350:

4 Platine et Mécanismes de réparation de lADN Les platines créent des adduits entre les nucléotides empêchant la réplication. Existence de voies de réparation de lADN qui corrigent les lésions induites par les platines : Système NER - Nucleotide Excision Repair

5 Les étapes de la réparation par excision de nucléotides par les différentes protéines du NER 5 XPC 5 TFIIH XPG XPA RPA XPC XPB XPD 5 TFIIH XPA RPA XPB XPD XPG XPF/ERCC1 5 XPC DNA Ligase RPA Pol + PCNA + RFC 5 5 XPG TFIIH XPA RPA XPBXPD XPF/ERCC1 5 XPC

6 Olaussen KA et al. DNA Repair by ERCC1 in Non–Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy. N Engl J Med 2006 ; 355 : Système NER et résistance aux platines en situation adjuvante

7 Système NER et résistance aux platines ERCC1 en immunohistochimie = facteur pronostique et facteur prédictif de réponse aux platines. Traduit une variation inter-individuelle defficacité des platines par différence de capacité de réparation de lADN. Mais ne reflète pas toutes les causes de défaut de réparation. Intérêt de la pharmacogénétique : étude des polymorphismes génétiques.

8 Polymorphisme génétique et réparation de lADN Variations fréquentes de séquence de lADN non délétères. Le plus fréquent : variation dune base : Single Nucleotide Polymorphism SNP Modifications qualitatives ou quantitatives de la protéine. Variations interindividuelles des capacités de réparation de lADN.

9 Polymorphismes et résistance au Platine Ryu JS et al. Association between polymorphisms of ERCC1 and XPD and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with cisplatin combination chemotherapy. Lung Cancer 2004; 44: Survie en fonction du polymorphisme rs11615 de ERCC1 chez des patients métastatiques traités par cisplatine (p = 0,0058)

10 Objectifs de létude Evaluer limpact des polymorphismes des gènes de réparation de lADN sur la survie sans progression (SSP) des patients opérés dun CBNPC et ayant reçu une chimiothérapie adjuvante à base de platine. 3 Polymorphismes étudiés de 3 protéines du NER ( ERCC1, ERCC2 et ERCC5) Objectifs secondaires : La toxicité de la chimiothérapie en fonction de chaque polymorphisme. La corrélation entre lexpression de ERCC1 et le polymorphisme rs La corrélation entre lexpression de ERCC1 et la SSP. La concordance génétique entre le tissu tumoral et le tissu sain.

11 II- Matériels et Méthodes

12 Recueil des données cliniques et anatomo- pathologiques Identification rétrospective des patients de 2004 à 2008 (services de chirurgie thoracique du CHU de Bordeaux, de la Clinique Lafourcade à Bayonne et de la Clinique Bordeaux Nord). Recueil des données cliniques concernant le traitement adjuvant et le suivi auprès des équipes médicales. Analyse génétique par technique de pyroséquençage. Etude immunohistochimique de lexpression tumorale de ERCC1

13 III- Résultats

14 Caractéristiques cliniques des patients (n = 104) Age moyen au diagnostic 59 ans(38-78 ans) Sexe : - Masculin - Féminin , 9 % 22, 1 % Anatomo-pathologie : - Adénocarcinome - Carcinome épidermoïde - Autres , 6 % 31,7 % 9, 6 % Type de chirurgie : - Lobectomie - Bi-lobectomie - Pneumonectomie - Autres ,2 % 9,6 % 18,2 % 2 % Stades à partir du pTNM - IA - IB - IIA - IIB - IIIA - IIIB - IV % 13,4 % 6,7 % 22,1 % 40,4 % 10,6 % 4,8 % > 60 % 2/3

15 Traitements (n = 104) Radiothérapie post-opératoire médiastinale 3735,5 % Protocoles de chimiothérapie - Carboplatine-Paclitaxel - Cisplatine-Vinorelbine - Cisplatine- Gemcitabine - Cisplatine- Docetaxel - Carboplatine-Gemcitabine - Carboplatine- Vinorelbine - Carboplatine-Docetaxel - Cisplatine-Paclitaxel - Autres ,5 % 32,6 % 11,5 % 5,8 % 3,8 % 2 % 0,9 % 4,8 % Nombre de cycles réalisés > 4 - Non précisé ,8 % 30,7 % 3,8 % 2,9 % 2 % 4,8 % > 85 % > 65 %

16 Suivi des patients (n = 104) Suivie médian 2,9 ans Progression 4543,2 % Sites de progression - Thorax - Cerveau - Os - Foie - Sous-diaphragmatique - Multi-site ,5 % 9,6 % 6,7 % 0,9 % 3,8 % 10,6 % Décès3533,6 % Toxicités de grade 3 et 4 - Hématologique - Neurologique - Digestive - Auditive - Rénale ,5 % 2 % 4,8 % 0,9 % ~ 20%

17 G/G C/G + C/C Pas de différence significative de survie sans progression pour les 3 polymorphismes étudiés. Pas de différence de toxicité selon génotype p = 0,4307 p = 0,9473 p = 0,7194

18 Analyse des données dimmunohistochimie de ERCC1. Expression dERRC1 fortement liée au type histologique : Epidermoïde ++ (p = 0,002). Non corrélée avec le polymorphisme rs11615 Pas dimpact sur la survie sans progression Adénocarcinome - immunomarquage nucléaire de ERCC1 (×200)

19 IV- Discussion

20 Première étude évaluant limpact du polymorphisme des gènes de réparation de lADN sur lefficacité des platines en situation adjuvante dans le poumon. Etude rétrospective multicentrique. Echantillon représentatif de la cancérologie thoracique. Discussion (1)

21 Pas dimpact des polymorphismes des gènes de réparation de lADN sur la SSP en situation adjuvante Limite de la population de létude ? Limite de la durée du suivi des patients ? Intérêt dune étude de sous groupe ? Pas de différence de toxicité selon le génotype Discussion (2)

22 Discussion (3) Pas de corrélation entre lexpression de ERCC1 et le polymorphisme du codon rs Expression de ERCC1 fortement corrélée au type histologique. Expression de ERCC1 non corrélée à la survie Problème de démasquage de lantigène ? Problème de spécificité de lanticorps ?

23 Conclusion Nécessité daffiner les marqueurs prédictifs et pronostiques. Approche pharmacogénétique en pleine extension. Encore beaucoup dinterrogations : meilleur outil prédictif ? Méthode danalyse ? Nécessité de mettre en place des études prospectives de grande échelle.

24 Je vous remercie de votre attention


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