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Pr Marty/mastere/20051 Inhibiteurs de topoisomérases.

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1 Pr Marty/mastere/20051 Inhibiteurs de topoisomérases

2 Pr Marty/mastere/20052 Inhibiteurs de topoisomérases Rappel sur les ADN topoisomérases ADN topoisomérases et cancer Inhibiteurs de top1 Inhibiteurs de top2 Inhibiteurs multicibles

3 Pr Marty/mastere/20053 DNA topoisomérases Classe denzymes impliquées dans la régulation du degré de super- enroulement de lADN la régulation du degré de super-enroulement de lADN est essentielle lors de la transcription et de la replication de lADN. Les topoisomérases I (top1) réduisent le degré de super enroulement en créant des cassures monocaténaires suivies de religation. Les topoisomerases de type II (top2) (such as bacterial gyrase) réduisent le degré de super enroulement en créant des cassures bicaténaires suivies de religation. De nouvelles topoisomerases de type I and II (topoisomerase III & IV) ont été découvertes. –Certaines top3 seraient impliquées dans la régulation des recombinaisons –Les topoisomerase IV interviennent dans la ségrégation des chromosomes qui viennent dêtre repliqués.

4 Pr Marty/mastere/20054 Mécanisme général daction

5 Pr Marty/mastere/20055 Structure des Topoisomérases Toutes ont un résidu tyrosine qui attaque le squelette phosphate de lADN Lénergie du pont phosphodiester est préservée sous la forme dune liaison covalente réversible ADN-protéine

6 Pr Marty/mastere/20056 Structures communes aux topoisomérases Domaine 5Y – CAP (Catabolite Activator Protein) –Porte le résidu tyrosine catalytique –Qui se lie de façon covalente à lextrémité 5 de lADN –Après lattaque nucleophilique du pont phosphodiester Domaine Toprim (Topisomerases / primase) –Groupement acide permettant la liaison de Mg2+, –Cofacteur requis pour la fonction catalytique

7 Pr Marty/mastere/20057 Structures communes aux topoisomérases Domaine GHKL ATPase –Se dimérisent après liaison ATP –Pour former une « porte » –A travers laquelle les duplex dADN passent Domaine de transduction –Essentiel pour lhydrolyse d ATP

8 Pr Marty/mastere/20058 ADN topoisomérase I Réduit le super-enroulement de lADN –En créant une cassure monocaténaire transitoire –A travers laquelle un ADN intact mono- ou bicaténaire passe –Puis en réparant la cassure. Quelques caractéristiques spécifiques –Top1 agit en labsence dhydrolyse dATP. –Top1 est un monomère fonctionnel.

9 Pr Marty/mastere/20059 Génétique top1 1 gene: 20q11.2-q exons 20 exons

10 Pr Marty/mastere/ Structure générale Top1 Bleu: AA Blanc: AA , formant une boucle entre les hélices F & G Jaune: AA Magenta: site actif tyrosine

11 Pr Marty/mastere/ Mécanisme de relaxation des top1 Après clivage de lADN Le domaine 5Y-CAP sécarte du corps de top1 Séparant les extrémités rompues Et permettant le passage dun 2 ème brin dADN à travers cette porte.

12 Pr Marty/mastere/ Schéma de laction de Top1

13 Pr Marty/mastere/ Topoisomérase IIα Série de modules catalytiques liés par des « tiges » flexibles. Au moins 3 sites distincts dinteraction protéine-protéine gouvernant les interactions entre ces modules Ces 3 sites créent 2 « trous » internes qui captent transitoirement lADN pendant la réaction de transport.

14 Pr Marty/mastere/ Top2α: gène Localisé en 17q21 Très proche de c-erbB2 Code pour top2α (170kD)

15 Pr Marty/mastere/ Topoisomérase IIβ Mécanisme des « 2 portes » –Le segment T passe à travers tout lenzyme. –Cette action impose la créations de 2 (séparables indépendamment) interfaces protéine- protéine

16 Pr Marty/mastere/ Topoisomérases et cancer Top1 –Pas détudes systématiques –Relation gènes-ARN-protéine et ? Type de cancer Protéine Activité des inhibiteurs Top2 –Peu détudes –++ délétions et amplifications –Associées à amplification de c-erbB2 dans les cancers du sein.

17 Pr Marty/mastere/ Inhibiteurs de topoisomérases La molécule (ou son métabolite actif) doit –Pénétrer dans la cellule –Atteindre le noyau sous forme active Elle se lie alors aux complexes ADN- topoisomérase (complexes clivables ADN- protéines) Et inhibent la religation de lADN

18 Pr Marty/mastere/ Inhibiteurs de top1

19 Pr Marty/mastere/ Irinotecan Molécule non reconnue par le système de résistance multiple. Métabolisé partiellement par les carboxyestérases en un métabolite, le SN 38, inhibiteur plus actif que l'irinotécan et principal responsable de l'activité. Existent sous forme –Lactone : active –Hydroxylée : inactive –Equilibre pH dépendant des deux formes (acide lactone) Possède une composante inhibitrice de l'acétylcholinestérase pouvant être à l'origine d'un syndrome cholinergique aigu.

20 Pr Marty/mastere/ Irinotecan: PK Absorption –après une perfusion veineuse de 350 mg/m2 en 30 minutes, la concentration plasmatique maximale est voisine de 6,2 mcg/ml. Le pic plasmatique du SN 38, le métabolite actif, apparaît 1-1,5 heures après le début de la perfusion fois plus actif AUC=2-3% AUC CPT11 Répartition Liaison aux protéines plasmatiques : 35% pour l'irinotécan et 94% pour le SN 38. Demi-Vie La demi-vie plasmatique de l'irinotécan et du SN 38 se situe entre 10 et 14 heures. Métabolisme Métabolisé par la carboxyestérase en SN 38, métabolite actif qui subit une glucuroconjugaison. Elimination –Voie rénale :15 à 20% de la dose sont éliminés dans les urines en 24 heures principalement sous forme inchangée. –Voie biliaire :élimination du dérivé glucuronconjugué du SN 38 ainsi que de l'irinotécan. Rôle cyp3A4 interactions

21 Pr Marty/mastere/ Irinotecan: PK résumée IrinotecanSN-38 Dose (mg/ m 2 ) C max (ng/mL ) t ½ (h) Vz (L/m 2 ) CL (L/h/m 2 ) C max (ng/mL) AUC 0-24 (ng·h/mL) t ½ (h) 125 (N-64) 1,660 ± a ± ± ± ± ± a ± (N-6) 3,392 ± b ± ± ± ± ± b ±4.3

22 Pr Marty/mastere/ CPT11: CRC métastatiques Etudes princeps Etude 1 (Américaine)Etude 2 (Européenne) Irinotecan + Bolus 5- FU/LV /s x 4 q 6 S Bolus 5- U/LV /j x 5 q 4 S Irinotecan /S x 4 q 6 S Irinotecan + 5-FU/LV perf 5-FU/LV perf N RR(%) (p<0.0001) c (p<0.005) c PFS (mo) (p=0.004) d (p<0.001) d OS (mo) (p<0.05) d

23 days 5 Tumor Volume (cm 3 ) Contrôle Topotecan IMC-C225 + topotecan IMC-C225 Cetuximab & topotecan : Colonic xenografts days 3 Tumor Volume (cm3) ZD1839 et topotecan sur les tumeurs GEO xénogreffées ZD1839 et topotecan sur les tumeurs GEO xénogreffées ZD1839 ZD Topotecan Treatment Topotecan IMC-C225

24 Pr Marty/mastere/ CPT11 et CRC: association cytostatiques folfiri + bevacizumab > folfiri CPT11+ cetuximab > cetuximab chez malades résistants à CPT11

25 Pr Marty/mastere/ Irinotecan: effets indésirables Cardiovasculaires Vasodilatation – flush (11%) Immédiat Peau et phanères Alopécie (46%) précoces Rashs (14%) précoces Extravasation (0%) Digestifs Diarrhée Précoce (43%) Immédiat Différée (83%) précoces Nausée (82%) Immédiat Vomissements (63%) Immédiat Douleurs (68%) Immédiat, précoces Stomatite (30%) Précoce Pulmonaires (++ Japon) Pneumopathies interst. Retardées

26 Pr Marty/mastere/ Irinotecan: hématologiques (G4) Neutropénie 12% Thrombopénie 4%

27 Pr Marty/mastere/ Topotecan (Hycamtin) Molécule non reconnue par le système de résistance multiple. Existe sous forme –lactone : active –Hydroxylée: inactive – équilibre pH dépendant des deux formes (acide lactone)

28 Pr Marty/mastere/ Topotecan: PK Absorption –après une perfusion veineuse de mg/m2 en 30 minutes Répartition Liaison aux protéines plasmatiques : 35% Demi-Vie La demi-vie plasmatique terminale 2 & 4h Métabolisme hépatique minoritaire N-déméthylation. Elimination –Voie rénale :30% de la dose sont éliminés dans les urines en 24 heures principalement sous forme inchangée ajustement en cas dinsuffisance rénale. –Voie biliaire :CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, C.P.A., CYP4A interactions

29 Pr Marty/mastere/ CPT11: ADOVCA: 1,5 (mg/m 2 /j x5) Monochimiothérapie de 2 ème ligne –RR 20-30% –PFS 5-6 mo –OS mo Associations (mais hématotoxicité) –Anthracycline liposomale –autres

30 Pr Marty/mastere/ Topotecan EI non hématologiques

31 Pr Marty/mastere/ Topotecan: hématologiques (G4) Neutropénie –39% –Durée 7 jours Thrombopénie –27% –Durée 5 jours Anémie (G3-4) –37% –Transfusions: 52%

32 Pr Marty/mastere/ Topotecan: développements Indications –SCLC 1 ère et 2 ème ligne Voie orale Autres associations –Antimétabolites: capecitabine –Alkylants

33 Pr Marty/mastere/ Inhibiteurs de topoisomérase II ANthracyclines –DNR –DOX –EDOX –DMDNR Podophylotoxines –Etoposide –Teniposide

34 Pr Marty/mastere/ Configuration spatiale de lADN

35 Pr Marty/mastere/ Structure des anthracyclines

36 Pr Marty/mastere/ Intercalation dune anthracycline dans lADN

37 Pr Marty/mastere/ Relation intercalation-inhibition topoisomérase Incomplètement connue Lintercalation crée une détorsion de ° Ceci « attirerait » Top2 qui se lie à lADN et à lanthracycline

38 Pr Marty/mastere/ EI aigus communs aux anthracyclines 1) hématologie Dépendant de la dose et de la fonction médullaire +++ LA, DNR, DMDNR –LA: Pancytopénie chez 100% Durée 15 jours –TS Neutropénie G4: 20-40% Thrombopénie G4: 2-10% Anémie G3-4: 10-20%

39 Pr Marty/mastere/ EI aigus communs aux anthracyclines 2) extravasation Toutes les anthracyclines libres sont caustiques –Utiliser voie veineuse centrale –Sassurer du débit de la ligne de perfusion –Rinçage de la voie de perfusion Extravasation –Rougeur et douleur immédiates –Risque de nécrose dans 50% –Traitement Rinçage abondant Excision Administration locale de dexrazoxane

40 Pr Marty/mastere/ EI aigus communs aux anthracyclines 3) non hématologiques % G3-4 NV80%50% Mucite40%15% Troubles transit30%<10% Dermatose20%<5% Troubles du rythme 20%<5% Alopécie80-100%

41 Pr Marty/mastere/ Cardioxicité tardive caractéristiques des anthracyclines Liée à la création de complexes réactifs Fe +++ anthracyclines Donneurs de radicaux libres –Non captés dans le myocarde – peroxydation des lipides membranaires Deux présentations –Tardive cumulative (DNR, DOX >450mg/m 2, EDOX>900mg/m 2, DMDNR80mg/m 2 ): insuffisance cardiaque globale –Très tardive: enfants traités par DNR ou DOX: révélation jusquà 20 ans après le traitement par une insuffisance cardiaque globale pouvant conduire à la transplantation cardiaque Prédiction médiocre –FEVG isotopique ou echographique (troubles focaux de la mobilité myocardique) –Marqueurs biologiques non validés Prévention –Dexrazoxane –Anthracyclines liposomales

42 Pr Marty/mastere/ Toxicité tardive des top2 inhibiteurs: LAM Délai dapparition court 2-5 ans Typiquement –Pas de MDS préalable –Aisément typable: M2, M3, M4eo –Chimiosensibles Liées à –Dose instantanée –Dose cumulée

43 Pr Marty/mastere/ ANthracyclines: dose (mg/m 2 ) DNR LA DOXEDOXDMDNR LA 50x /21j /21j 12x3

44 Pr Marty/mastere/ Anthracyclines: PK DNRDOXEDOXDMDNR liaison50-60%74-80%77%>95% T1/218-24h20-48h33h20-25 V D (L/kg) Metab.Foie,ol Elimin.40% biliaire 50% biliaire 35% biliaire >50% biliaire

45 Pr Marty/mastere/ ANthracyclines, indications (++associations)

46 Pr Marty/mastere/ Podophylotoxines: etoposide

47 Pr Marty/mastere/ VP16, PK 1)

48 Pr Marty/mastere/ VP16: PK 2) Metabolisme

49 Pr Marty/mastere/ VP16: EI hematologiques et immuno-allergiques

50 Pr Marty/mastere/ VP16 EI digestifs

51 Pr Marty/mastere/ VP16 Doses LATS PO100 mg x 3-10j IV 2h (mg/m 2 ) 100x3-5100x3 CIV HD en 24-36h

52 Pr Marty/mastere/ VP16: indications majeures Cancers du testicule (EP, BEP) Choriocarcinome (EP,BEP) SCLC (EP) LNH T. SNC adulte et enfant RMS alvéolaire enfant Nephroblastome


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