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La maladie de Wilson Actualités F Woimant CMR Wilson Hôpital Lariboisière Paris Chuquicamata.

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1 La maladie de Wilson Actualités F Woimant CMR Wilson Hôpital Lariboisière Paris Chuquicamata

2 Kayser et Fleisher 1902 et 1903 Wilson SAK Brain 1912 Dégénérescence hépato lenticulaire (DHL) progressive Affection familiale, sujet jeune Neurologique hypertonie, facies grimaçant, dysarthrie tremblement Associée à cirrhose Mortelle en qqs mois ou années Lésions cérébrales : Lésions nécrotiques des noyaux lenticulaires WILSON Westphal (1883 ) Strümpell (1898) Observations de pseudo- sclérose Adultes jeunes Tremblement intentionnel Dysarthie Hypertonie inconstante Evolution vers la mort en qqs années Examen anatomique : pas de lésion apparente « en fait pas de lésion de la substance blanche »

3 ... Suite de lhistoire 1929 Vogt : surcharge en cuivre 1985 Frydman : localise le gène défectueux sur chromosome Le gène ATP7B de la maladie de Wilson : indépendamment identifié par trois équipes (Bull, Tanzi, Yamagushi)

4 Avancées récentes Rôle des transporteurs du cuivre : ATPases: ATPase 7 A et ATPase 7 B Réduction la concentration intracellulaire du Cu Participation au contrôle homéostatique du Cu ds organisme ATPase 7A : Incorpore le Cu dans les enzymes cuivre dépendante tels la dopamine-hydroxylase, tyrosinase, lysyl oxidase … ATPase 7 B Lie le cuivre à lapoceruleoplasmine Localisation de ces ATP ases

5 Schéma de distribution du Cu ds lorganisme Barnes et Lutsenko Physiol Rev JULY 2007

6 Le cuivre intra hépatique Circulation sanguine Bile Noyau - Diminution de lélimination biliaire - Augmentation du cuivre intra hépatique - Augmentation du cuivre libre plasmatique

7 Schéma de distribution du Cu ds lorganisme Barnes et Lutsenko Physiol Rev JULY 2007

8 Clinique Menkes Wilson Biologie Mnk /WD gènes Traitement Cu sérique totale (N = #17 µmol/l) Ceruloplasmine sérique (N = # 0,3 g/l) Cu hépatique (N = # 50 µg/g poid sec) Récessive liée à lX Récessive Chrom % homologie ATPase 7A ATPase 7B D Penicillamine, Trientine Zn salts, Thiomolybdate Cu-histidine Symptômes à la naissance Atteinte neurologique ++ Lésions vasculaires (tortuosités artérielles, anévrysmes…) Anomalies cutanées.. Fatale (avant 3 ans) Début enfant, adulte jeune Maladie du foie puis du cerveau Non fatale Cu libre Cu lié Cu libre Cu lié

9 1-9 cases10-19 cases20-29 cases30-39 cases40-49 cases>50 cases Total number individuals with Wilsons Disease, diagnosed after 31/12/2004: 227

10 Réseau national maladie de Wilson Paris Lyon Hospices de Lyon Service dhépatologie pédiatrique Service de Neurologie Service de biologie moléculaire Hôpital Lariboisière Service de neurologie Service de biologie moléculaire Hôpital Paul Brousse Service dhépatologie Hôpital Kremlin Bicêtre Service dhépatologie pédiatrique Service de biologie moléculaire Cinq centres compétents associés

11 Expérience du CMR Wilson - France 292 patients Wilsoniens 149 hommes et 143 femmes Age moyen de dg : 17,5 ans (1 à 51 ans ) 56 : screening familial 36 hommes et 20 femmes Age : 12 ans ( de 1 à 40 ans) 107 : 1 ers symptômes : hépatique ou anémie hémolytique 44 hommes et 63 femmes Âge moyen : 15 ans (4 à 42 ans) 129 : 1 ers symptômes : manifestations neurologiques 69 hommes, 60 femmes Age moyen : 23 ans ( 6 à 51 ans )

12 Age des premiers symptômes

13 Syndrome dystonique par atteinte des ganglions de la base Tremblement par atteinte des voies cérébello- thalamiques Syndrome parkinsonien par atteinte des voies nigro-striatales 3 présentations neurologiques typiques

14 Formes neurologiques (93) (Hal Lariboisière) Formes neurologiques (93) (Hal Lariboisière) Dystonie ou Chorée Tremblement dattitude Sd akinéto- rigide Nombre Age moyen de début 18 ( ) 25 ( ) 28 ( ) + 1 : crise dépilepsie

15 Enfant _ Adolescent

16 Adulte

17 Mouvements choréiques Perte du ballant du bras Dystonie du pied Symptomatologie complexe Ataxie

18 Génétique Gène Wilson Chromosome exons (+ promoteur) Plus souvent double hétérozygote que homozygote Mutations : 350 mutations Grandes délétions plus rares Multiples polymorphismes

19 Europe Occidentale Europe de l Est Europe Méditerranéenne Amérique du Nord Amérique du Sud Extrême-Orient Asie du Sud-Est Très fréquent Fréquent Peu fréquent Absent Moyen-Orient >50% ]25-50%] [0.1-25%] Eur.Occ.:Bri, Ger, Swe, Fin, Aut, Irl, Ice, Ne Eur. de lest : Rus, Tche, Hun, Bul, Pol, Ukr Eur. Med : You, Sar, Tur, Ita, Gre, Alb, Canary, Port Moy. Or. : Iran, Yem, Pal, Jew, Kur, Kow, Saud Extr. Or. : Chi, Jap, Taï, Hong, Kor Asie du S.E. : Inde, Pak, Beng, Thai Am. du S. : Bré, Costa Rican Maladie de Wilson: influence de lorigine ethnique

20 Corrélation génotype - phénotype Forme hépatique / Forme hépato-neurologique Forme de lenfant / Forme de ladulte Forme dévolution lente / rapide Forme résistante au traitement médical Mutation homozygote de H 1069Q de exon 14 Méta-analyse incluant 577 patients : associée à formes neurologiques de début tardif (Vrabelova Mol Genet Metab 2005)

21 Pourquoi certains patients débutent leur maladie dans lenfance, dautres à lâge adulte ? Polymorphisme du gène de lAPO E Patients mutation homozygote H1069Q (Schiefermeier Brain 2000) Début des symptômes significativement différent Génotype E3/3 âge de début : 25 6 ans Génotype E3/4 âge de début : 20 3 ans Polymorphisme du gène PRP Patients mutation homozygote H1069Q (Merle Arch Neurol 2006) Début des symptômes significativement différent Homozygote codon 129 : allèle Méthionine : âge de début : 20 11ans Codon 129 : au moins 1 allèle Valine : âge de début : 15,5 37,6 ans Facteurs environnementaux Alimentation …

22 Aliments Concentration en cuivre g/g poids sec Poids du plat (g) Quantité de cuivre dans le plat (mg) Foie157, ,85 Steak1,201200,14 Poulet0,341200,04 Homard36,601204,39 Crabe7,391200,89 Palourdes6,081200,73 Huitres2,891200,35 Crevettes1,751200,21 Poisson0,611200,07 Chocolat43,36150,65 Champignons2,121000,22 22

23 Traitement D Penicillamine (1956 par John Walshe) Complexe Cuivre - Pénicillamine éliminé dans les urines Induit la synthèse de métallothionéines hépatiques TriEthyleneTetrAmine - TETA - Trientine – Trien (1969) Chélateur : Fixe le cuivre en entrant en compétition avec le cuivre lié à lalbumine, et lélimine par le rein Diminution de labsorption intestinale du Cuivre Zinc (1971) Intestin : Diminue labsorption intestinale du cuivre Foie: Induit la synthèse de métallothionéine hépatique

24 OCT 2003 AVRIL 2001 FEVRIER

25 Aggravation sous traitement Aggravation neurologique initiale Tous les traitements « classiques » (Merle et al Gut 2007;56:115) D Pénicillamine : 13,8 % Trientine : 8 % Zinc : 4,3 % Mécanisme de cette aggravation discuté Traitement trop lent à agir sur des formes suraiguës Effet direct du traitement qui mobilise trop vite le cuivre en excès … Aggravation après une interruption de traitement Aggravation parfois fulminante survenant dans un délai très variable

26 Amonium tetrathiomolybdate Essai randomisé 48 Patients Maladie de Wilson traitée < 1 mois Avec des symptômes neurologiques Traitement : pendant 8 premières semaines Tous les patients sont sous zinc : 50 mg x 2 /j 2 groupes Amonium tetrathiomolybdate : 120 mg/j: 25 patients Trientine 500 mg x 2 /j : 23 patients Après les 8 semaines : 50 mg of zinc 3 fois par jour Suivi annuel Brewer GJ. Arch Neurol. 2006;63: Aggravation neurologique 6/23 sous Trientine 1/25 sous Tetrathiomolybdate (p<.05) Cp hématologiques 3/25 Sous Tetrathiomolybdate Décès: Trientine : 4 patients décédés pendant le suivi 3 avaient présenté une aggravation neurologique initiale Diminue labsorption du cuivre - induit une métallothionéine intestinale Forme un complexe tripartite avec le cuivre et les protéines dont lalbumine, éliminé dans la bile et les selles

27 Greffe hépatique et Maladie de Wilson 1. les formes hépatiques fulminantes ou « résistantes » au traitement médical 2. les formes neurologiques sévères ou aiguës, échappant à tous les traitements médicaux Sur 16 patients transplantés pour aggravation neurologique et rapportés dans la littérature, 3 patients : lévolution a été spectaculaire avec disparition des symptômes neurologiques, 12 patients se sont améliorés de façon importante 1 est resté handicapé 3 patients sont décédés ; –deux de complications vasculaires alors que leurs symptômes neurologiques sétaient nettement améliorés, –un de complications infectieuses

28 Expérience du CMR Wilson Lariboisière 6 patients greffés pour une aggravation neurologique sous traitement médical Âge : de 14 à 35 ans 2 après arrêt de traitement 3 sont décédés Pour 2 : pas damélioration neurologique 1 cp infectieuse, alors quil saméliorait 3 se sont très nettement améliorés Autonomie

29 Février MaiNovembre Mehdi B 15 ans Aggravation neurologique « fulminante » suite à pb thérapeutique Symptômes neurologiques ne répondant pas au traitement médical Décision de greffe hépatique en novembre Question : A quel moment proposer la greffe ? Quels sont les facteurs de bon pronostic ? Septembre

30 18/02/02 28/8/02 9/05/03 Mehdi 30

31 Conclusions Maladie complexe Importante hétérogénéité phénotypique et génotypique Grandes variations cliniques: Au sein dune même famille Formes de la maladie Âge de début Nombreuses questions en particulier thérapeutiques Laggravation de début de traitement Quels patients ? Quel traitement et à quel moment de lévolution de la maladie ? Essais thérapeutiques Eurowilson Jusquoù dépléter ?

32 Neurologues Dr F Woimant Dr P Chaine Dr P Remy Dr Trocello Phoniatre Dr G Chevallier Orthophonistes Michaela Pernon Catherine Cousin Kinésithérapeute Thierry Peron Magnan Psychologue Alice de Tassigny Justine Loubeyre Attachée de recherche clinique Angélique Leyendecker Secrétaire Florence Baudouin Infirmière Hélène Petit Aide soignante Anny Present Maladiewilson.free.fr Hôpital Lariboisière


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