La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Comment optimiser le traitement de lhépatite chronique virale C ? Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Comment optimiser le traitement de lhépatite chronique virale C ? Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var."— Transcription de la présentation:

1 Comment optimiser le traitement de lhépatite chronique virale C ? Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var

2 Patients Naïfs Incidence de léchec virologique PEG-IFN-a 2a + ribavirine (Fried et al., 2002) PEG-IFN-a 2b + ribavirine (Manns et al., 2001) (Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 : ) 54% 24% Génotype 1Génotypes 2/3 48% 18%16% PEG-IFN-a 2a + ribavirine (Hadziyannis et al., 2004) 58%

3 Etude IDEAL (3070 malades de génotype 1 traités 48 semaines) Réponse Virologique Soutenue ViraféronPeg 1.5µg/kg ViraféronPeg 1µg/kg Pegasys 180µg ViraféronPeg 1.5µg/kg ViraféronPeg 1µg/kg Pegasys 180µg RBV mg /j RBV mg RBV mg RBV mg /j RBV mg RBV mg n=1019 n=1016 n=1035 n=1019 n=1016 n= % 38% 41% 40% 38% 41% Sulkovski et al EASL 2008

4 Cobas Amplicor HCV Monitor v2.0 Versant HCV RNA 3.0 (bDNA) TaqMan 48 HCV (Roche) HCV Quant ASR (Abbott) Mesure de la Charge Virale(UI/mL) Mesure de la Charge Virale(UI/mL) 50 TMAAmplicor

5 AASLD 2006 Zeuzem et al. abstract 209 Quelle valeur seuil de charge virale VHC en prétraitement chez les malades de génotype 1 permet de prédire le mieux la RVS ? ,2 0,4 0,6 0,8 1,0 5,6 log UI/ml ~ UI/ml Probabilité de RVS % 43% 63% 60% 43% Δ = 27 % Δ = 20 %Δ = 17 % Effet de lARN-VHC prétraitement sur la réponse virologique soutenue RVS selon différentes valeurs seuil dARN-VHC prétraitement RVS ARN-VHC log UI/mlARN-VHC (x10 3 UI/ml) 43 %

6 La mesure de la décroissance virale dés la 4eme semaine de traitement Sem 4 ARN VHC Indetectable! Genotype 1 : 24% RVS: 85% Genotype 2,3 : 67% RVS: 80% Detectable Vous avez 8 semaines pour obtenir une reponse Peg-IFN plus Ribavirine 04 Semaines Davis et al Hepatology 2002 Zeuzem et al J of Hepatol 2006 Shiffman et al NEJM 2007

7 Prédictibilité de la réponse virologique à S12 Diminution ARN VHC de 2log 10 ou ARN neg : 86% Oui Non Sem 12 RVS = 65 % RVS = 3 % Fried MW et al. NEJM 2002 ; 347: * PCR quantitative Seuil à 600 UI/mL 453 malades traités par IFN-Peg α 2a + ribavirine (tous génotypes)

8 Une meilleure connaissance des profils de réponse virologique sous traitement Décroissance de ARN VHC (UI/mL) Fin de ttt RVS semaines 0 12 ARN VHC (<50 UI/mL) 0 RVR = ARN VHC négatif à S4 RVPc = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois) >2 log 10 RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de lARN 24 Adapté de Bekkering F et al. Hepatology Buti M et al. Hepatology, 2002.

9 Evaluer les chances de guérison en fonction de la réponse virologique sous traitement à S4 et S12 Données Roche issues des études Fried et Hadziyannis 16% (90/569) 42% (240/569) 22% (128/569) 20% (111/569) RVS: 87% (78/90) RVS: 5% (5/111) RVS: 27% (34/128) RVS: 68% (162/240) <50 UI/mL à S4 (RVR) >50 UI/mL à S4, <50 UI/mL à S12 (RVPc) >50 UI/mL à S4, >50 UI/mL, mais diminution 2log à S12 (RVPp) Réponse ARN VHC: >50 UI/mL, diminution < 2 log à S12 (pas de RVP) IFN-Peg alfa-2a (40KD) 180 g/sem plus ribavirine pendant 48 semaines Génotype 1 Absence de RVP RVR RVPc RVPp

10 Une durée fixe de traitement nest pas toujours appropriée Seuil detection <10 IU/ml log HCV RNA Temps Rechute RVS Seuil detection <50 IU/ml durée avec PCR négative La probabilité de RVS augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable Durée du traitement

11 RVS chez les malades G1 avec RVR (ARN VHC indétectable à S 4) Marcellin EASL 2007 Etude Ribavirine dose 1000/1200 mg/jour 800 mg/jour RVS (%) 29/3550/55 29/40 43/51 23/35 40/ Moyenne=80% RVR = ARN VHC <50 UI/mL à S4 n= IFN-Peg alfa-2a (40KD) 180 g/sem plus ribavirine pendant 48 semaines FriedHadziyannis Sanchez-Tap BergBronowicki

12 RVS chez les malades G1 avec RVP complète (ARN VHC indétectable à S 12) Marcellin EASL Moyenne=67% RVS (%) n= 77/11879/11860/10361/7930/5865/88 Etude Ribavirine dose 1000/1200 mg/jour 800 mg/jour IFN-Peg alfa-2a (40KD) 180 g/semaine plus ribavirine pendant 48 semaines FriedHadziyannis Sanchez-Tapias BergBronowicki

13 Taux de RVS chez des malades à réponse lente (négativation de lARN à S24) Ferenci et al. 3* RBV1000/1200 mg/jour Berg et al. 1 RBV 800 mg/jour RVS (%) Sánchez-Tapias 2 RBV 800 mg/jour semaines semaines 16 % 44 % 33 % 46 % 44 % 69 % n = Berg T. Gastroenterology 2006; 130: Sánchez-Tapias J. Gastroenterology 2006; 131: Ferenci P. AASLD 2006; Abstract 390

14 Etude IDEAL (3070 malades de génotype 1 traités 48 semaines) Réponse Virologique PegIFN α2b 1.5µg/kg PegIFNα2b 1µg/kg PegIFNα2a180µg PegIFN α2b 1.5µg/kg PegIFNα2b 1µg/kg PegIFNα2a180µg RBV mg RBV RBV RBV mg RBV RBV n=1019 n=1016 n=1035 n=1019 n=1016 n=1035 S4 11% 8% 12% S12 40% 36% 45% S24 51% 48% 62% S48 53% 43% 64% Rechute 24% 20% 32% Sulkovski et al EASL 2008

15 Génotype 1 Peut-on diminuer la durée de traitement? Zeuzem et al. J Hepatol 2006; 44: Génotype UI/mL PCR à S4 (seuil: 29 UI/mL) 24 semaines Négative (47 %) Positive (53 %) IFN Peg alpha 2b 1,5 µg/kg/sem + Ribavirine mg/j 89 %35 % Rechute 8 %76 % Groupe historique 48 semaines RVP 85 % 8 %

16 Génotype 1 PCR en TR à S4 (seuil 15 UI/mL) Traitement 24 semaines Négative Positive si charge virale initiale UI/mL, et fibrose légère si charge virale initiale > UI/ml et fibrose sévère Traitement 48 semaines Traitement 72 semaines PCR en TR à S12 PositiveNégative baisse 2 log et PCR neg S24 baisse charge virale < 2 log OUZAN GCB 2007; 31 : Arrêt ou modification de doses S8S12

17 Augmenter la dose d IFN-PEG alfa 2a permet daugmenter la RVS IFN-Peg alfa-2a 180 g/S + RBV (n=28) IFN-Peg alfa-2a 270 g/S + RBV (n=20) IFN-Peg alfa-2a 360 g/S + RBV (n=24) RVS: ARN VHC < 50 UI/mL 24 semaines après le traitement Diago M, AASLD 2004 RVS

18 Schiffman et al N Eng J Med : /461 p = 0, % 90 % Réponse virologique prolongée 55/205105/215 p < 0, % 49 % 16 semaines 24 semaines 16 semaines 24 semaines RV S4 : oui 67 % RV S4 : non 33 % Tous patients (n = 1 291) ARN VHC < 50 IU/ml Réponse virologique précoce à S4 Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines 370/410

19 Recherche de lARN du VHC à la fin du traitement et 24 semaines après la fin du traitement (1441 patients traités par IFN ou PEG-IFN 48 sem) 348 rechutes 342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans 342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans les 3 mois qui suivent larrêt du traitement les 3 mois qui suivent larrêt du traitement Zeuzem S et al., J of Hepatol 2003, 39,

20 RVS (%) ITT Rechutes (%) Schiffman et al, HEPATOLOGY 2007;46: * * * p < 0,05 versus G1 et G2 PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J m =1027mg/J G1 G1 PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J + EPO m = 1088mg/J PEG-IFNα-2b + ribavirine 15,2 mg/kg/J + EPO m =1227mg/J G2 G2 G Semaines * p < 0,05 versus G1 et G G1G2G G1G2G3 Impact des doses de ribavirine et de la prescription dérythropoïétine alpha Étude randomisée chez 146 malades de génotype 1 naïfs

21 SVR rate according to cumulative ribavirin exposure Reddy KR et al Clin Gastroenterol and Hépatol 2007; 5: SVR rate (%) n= p= % 80–<97% 60–<80%<60% Total

22 Afdhal NH, Gastroenterology 2004 n = 82 n = % 60 % Maintien de la dose de RBV % Patients à la fin de la période en double aveugle p < 0,001 Lutilisation dEPO permet le maintien des doses de ribavirine

23 Dosage de la ribavirine à S12 et S24 chez 24 malades Dosage de la ribavirine à S12 et S24 chez 24 malades de génotype1 traités par Peg IFN alpha 2b+ Ribavirine de génotype1 traités par Peg IFN alpha 2b+ Ribavirine LARRAT et al, 2003, Antimicrobial Agents and Chemotherapy

24 Conclusion 1 Lanalyse dès S4 de la décroissance du taux de lARN viral permet de prédire la réponse et dindividualiser le traitement de chaque malade Lanalyse dès S4 de la décroissance du taux de lARN viral permet de prédire la réponse et dindividualiser le traitement de chaque malade La probabilité de guérison augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable par un test sensible La probabilité de guérison augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable par un test sensible

25 CONCLUSION 2 La durée du traitement doit tenir compte La durée du traitement doit tenir compte du génotype du génotype de la charge virale initiale de la charge virale initiale du degré de fibrose du degré de fibrose du délai nécessaire pour obtenir une virémie indétectable du délai nécessaire pour obtenir une virémie indétectable

26 Virus B : Virus BD : 883 Virus C : Alcool : Années (%) CBP : VHD VHB VHC Survie après TH en Europe ELTR- 01/ /2004

27 Histoire naturelle du VHC après TH % des malades ARN VHC + avant TH vont récidiver % des malades ARN VHC + avant TH vont récidiver La grande majorité vont développer une hépatite chronique La grande majorité vont développer une hépatite chronique < 10 % feront une hépatite cholestatique fibrosante < 10 % feront une hépatite cholestatique fibrosante % développeront une cirrhose à 5 ans % développeront une cirrhose à 5 ans

28 Traitement anti viral avant la TH Difficile en cas de cirrhose décompensée Difficile en cas de cirrhose décompensée Risque daggravation de la fonction hépatique Risque daggravation de la fonction hépatique Risque de sepsis, neutropénie sévère et anémie Risque de sepsis, neutropénie sévère et anémie Effet anti-viral faible à ce stade Effet anti-viral faible à ce stade Cependant, certains patients candidats à la TH : Cependant, certains patients candidats à la TH : Ont une fonction hépatique conservée (ceux avec CHC) Ont une fonction hépatique conservée (ceux avec CHC) Ont un délai dattente important avant TH Ont un délai dattente important avant TH Nont jamais été traités ou sont des faux non répondeurs Nont jamais été traités ou sont des faux non répondeurs

29 Evaluation de lélasticité hépatique après TH Evaluer la fibrose pendant la première année après TH Evaluer la fibrose pendant la première année après TH PBF 1an après la TH chez 52 transplantés pour HVC PBF 1an après la TH chez 52 transplantés pour HVC F0F1= 56% F2= 25% F3= 9.5% F4= 9.5% F0F1= 56% F2= 25% F3= 9.5% F4= 9.5% Fibroscan (médianes à 6,9,12 mois) Fibroscan (médianes à 6,9,12 mois) 6mois 9mois 12 mois 6mois 9mois 12 mois F< F Carrion JA et al EASL 2008

30 INTERFERON-RIBAVIRINE après TH AuteursTraitementPts(N) Réponse Bioch (%) ARN VHC NegRVP Bizollon Hepatology 1997 IFN 3MU X 3/sem. + Ribavirine (6 M) puis Ribavirine (6 M) % 48 % 24 % ND Samuel Gastro 2003 INF 3MU X 3/sem. + Ribavirine (12 M) 28ND 32 % 21,4 % Gopal Liver Transp 01 INF 3MU X 3/sem. + Ribavirine (1-17 M) % 50 % 8,3 % Lavezzo J Hepatol 2002 IFN 3MU X 3/sem. + Ribavirine (6 versus 12 mois) 57ND 33 % 23 % 22 % (6M) 17 % (12M) Menon Liver Transp 2002 IFN 3MU X 3/sem. + Ribavirine (1 an) % 35 % 30 % Shakil Hepatol 02 IFN 3MU X 3/sem.+ Ribavirine ( 1 an) % NA 5 %

31 Etude Transpeg : Etude Transpeg : 100 patients 100 patients IFN-PEG alpha 90 µg/s + RBV 600 mg/j 1mois puis IFN-PEG alpha 90 µg/s + RBV 600 mg/j 1mois puis IFN-PEG 180 µg/s + RBV 1000 mg/J pendant 1 an A S 52, RVP 60/97 (62 % ; ITT) ; 75 % en per-protocol A S 52, RVP 60/97 (62 % ; ITT) ; 75 % en per-protocol A S 78, RVP : 34 % Génotype 1-4, 75 % Génotype 2-3 A S 78, RVP : 34 % Génotype 1-4, 75 % Génotype % : utilisation dEPO 37 % : utilisation dEPO IFN-PEG + RBV après TH Calmus AASLD 2006

32 Tolérance globalement mauvaise Tolérance globalement mauvaise % diminution de dose % diminution de dose % arrêt de traitement % arrêt de traitement Anémie ++ 1 ère cause darrêt de traitement Anémie ++ 1 ère cause darrêt de traitement EPO souvent nécessaire EPO souvent nécessaire Tolérance

33 Eviter la réduction ou larrêt de lIFN-PEG et/ou RBV Eviter la réduction ou larrêt de lIFN-PEG et/ou RBV Adapter la dose de RBV à la fonction rénale Adapter la dose de RBV à la fonction rénale Utiliser lEPO ++ ( 40 % des patients) Utiliser lEPO ++ ( 40 % des patients) Durée à adapter à la cinétique de décroissance de la charge virale ( poursuivre le traitement au moins 12 mois après lobtention dune virémie indétectable) Durée à adapter à la cinétique de décroissance de la charge virale ( poursuivre le traitement au moins 12 mois après lobtention dune virémie indétectable) Nouvelles molécules : anti-protéases, anti-polymérases ? Nouvelles molécules : anti-protéases, anti-polymérases ? Comment améliorer lefficacité du Tx

34 Telaprevir : résultats de létude PROVE 1 Etude de phase II, 250 patients naïfs, génotype 1, cirrhose exclue Etude de phase II, 250 patients naïfs, génotype 1, cirrhose exclue TVR 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, ribavirine mg/ TVR 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, ribavirine mg/ Bras contrôle n = 75 Bras 48 sem n = 79 Bras 24 sem n = 79 Bras 12 sem n = 17 Telaprevir +PegIFN+ RBV RBV Telaprevir +PegIFN+ RBV RBV Placebo + PEG-IFNα-2a (PEG-IFN) + ribavirine (RBV) PEG-IFN + RBV Telaprevir+PEGIFN+ RBV Telaprevir+PEGIFN+ RBV Semaines Mc Hutchison G et al EASL PEG-IFN +RBV

35 Bras contrôle Bras contrôle Bithérapie 48s Bithérapie 48s RVS après 24 sem 41% 48 semaines 48 semaines Tritherapie12s Tritherapie12s RVS après 24 sem 57 % 57 % 24 semaines 24 semaines Trithérapie12s Trithérapie12s RVS après 24 sem 61% 12 semaines 12 semaines Trithérapie 12s Trithérapie 12s RVS après 24 sem 35% Telaprevir :étude PROVE % arrêts dans les bras telapravir vs 4% dans le bras PegIFN+RBV Mc Hutchison G et al EASL2008

36 Bras contrôle Bras contrôle Bithérapie PegIFN a2a+RBV 48s Bithérapie PegIFN a2a+RBV 48s RVS S48 65% R mg x2/J +PegIFNa2a 4 sem R mg x2/J +PegIFNa2a 4 sem PegIFNa2a+RBV 44 sem PegIFNa2a+RBV 44 sem RVS S48 52% R mg x2/J +PegIFNa2a 4sem PegIFNa2a+RBV 44 sem R mg x2/J +PegIFNa2a 4sem PegIFNa2a+RBV 44 sem RVS S48 64% R mg x2/J +PegIFNa2a+RBV 4sem PegIFNa2a+RBV 44 sem PegIFNa2a+RBV 44 sem RVS S48 84% R1626 : résultats préliminaires (fin de traitement) 104 patients de génotype 1 jamais traités 12 Neutropénies de grade 4,réversibles dans les bras R1626 Nelson et al EASL2008

37 Taux de réinfection élevé Taux de réinfection élevé Pas damélioration de la survie ces dernières années Pas damélioration de la survie ces dernières années Progression de la fibrose plus rapide après TH Progression de la fibrose plus rapide après TH Progrès dans les traitements anti-viraux Progrès dans les traitements anti-viraux RVP : % G-1, % G-3 RVP : % G-1, % G-3 Mais tous les patients ne peuvent pas être traités Mais tous les patients ne peuvent pas être traités EPO nécessaire chez 40 % des patients EPO nécessaire chez 40 % des patients Anti protéase,polymerase Anti protéase,polymerase Conclusions et perspectives


Télécharger ppt "Comment optimiser le traitement de lhépatite chronique virale C ? Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var."

Présentations similaires


Annonces Google