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Comment optimiser le traitement de l’hépatite chronique virale C ?

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1 Comment optimiser le traitement de l’hépatite chronique virale C ?
Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var 1

2 Incidence de l’échec virologique
Patients Naïfs Incidence de l’échec virologique 58% 54% PEG-IFN-a 2a + ribavirine (Fried et al., 2002) 48% PEG-IFN-a 2a + ribavirine (Hadziyannis et al., 2004) 24% PEG-IFN-a 2b + ribavirine (Manns et al., 2001) 16% 18% Génotype 1 Génotypes 2/3 (Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 : )

3 Etude IDEAL (3070 malades de génotype 1 traités 48 semaines) Réponse Virologique Soutenue
ViraféronPeg 1.5µg/kg ViraféronPeg 1µg/kg Pegasys 180µg RBV mg /j RBV mg RBV mg n= n= n=1035 40% % % Sulkovski et al EASL 2008

4 Mesure de la Charge Virale(UI/mL)
TMA Amplicor 10 50 102 103 104 105 106 107 108 Cobas Amplicor HCV Monitor v2.0 Versant HCV RNA 3.0 (bDNA) TaqMan 48 HCV (Roche) HCV Quant ASR (Abbott)

5 Quelle valeur seuil de charge virale VHC en prétraitement chez les malades de génotype 1 permet de prédire le mieux la RVS ? Effet de l’ARN-VHC prétraitement sur la réponse virologique soutenue RVS selon différentes valeurs seuil d’ARN-VHC prétraitement 1,0 100 Δ = 27 % Δ = 20 % Δ = 17 % 0,8 80 0,6 60 Probabilité de RVS 70% RVS 0,4 63% 40 60% La charge virale VHC en prétraitement pour les patients VHC+ de génotype 1 est un facteur prédictif de la réponse virologique soutenue (RVS). Le seuil de 2 x 106 copies/ml issu des premières études de traitement de l’hépatite chronique C était utilisé pour différencier les charges virales basses et élevées. Ce seuil était converti en UI variant selon les techniques à 600 ou 800 x 103 UI/ml. Dans ce travail, les auteurs ont réévalué à partir de deux études récentes de phase III (PEG-IFNα-2a + ribavirine) s’il existe une nouvelle valeur seuil pour différencier les charges virales basses et élevées. Grâce à un modèle de régression logistique, ils ont ainsi défini une nouvelle valeur seuil à 400 x 103 UI/ml. Cette valeur seuil permettrait de mieux définir les deux populations de malades avec une différence de RVS apparaissant plus grande chez les malades à basse charge virale versus que chez ceux à forte charge virale. Ce seuil est toujours valable pour les co-infectés (Torriani et al. N Engl J Med 2004;351:438). Le delta de RVS entre les faibles charges et les fortes charges chez ces malades est de 51 % pour un seuil à 400 x 103 UI/ml versus un delta de 43 % pour un seuil de 800 x 103 UI/ml. En conclusion, ce nouveau seuil de 400 x 103 UI/ml serait le meilleur point pour différencier des malades de génotype 1 ayant une basse charge virale de ceux ayant une forte charge virale quant à la probabilité de RVS après un traitement par PEG-IFNα-2a + ribavirine. Une charge virale au-delà de 400 x 103 UI/ml, quel que soit son chiffre, a peu d’impact sur la RVS. 5,6 log UI/ml 0,2 43% 43 % 43% 20 ~ UI/ml 3 4 5 6 7 < 400 > 400 < 600 > 600 < 800 > 800 ARN-VHC log UI/ml ARN-VHC (x103 UI/ml) AASLD Zeuzem et al. abstract 209

6 La mesure de la décroissance virale dés la 4eme semaine de traitement
Indetectable! Genotype 1 : 24% RVS: 85% Genotype 2,3 : 67% RVS: 80% Semaines 4 Peg-IFN plus Ribavirine Sem 4 ARN VHC Detectable Vous avez 8 semaines pour obtenir une reponse Davis et al Hepatology 2002 Zeuzem et al J of Hepatol 2006 Shiffman et al NEJM 2007

7 Prédictibilité de la réponse virologique à S12
453 malades traités par IFN-Peg α 2a + ribavirine (tous génotypes) Oui RVS = 65 % Diminution ARN VHC de 2log10 ou ARN neg : 86% Sem 12 RVS = 3 % Non * PCR quantitative Seuil à 600 UI/mL Fried MW et al. NEJM 2002 ; 347:

8 Décroissance de ARN VHC (UI/mL)
Une meilleure connaissance des profils de réponse virologique sous traitement Décroissance de ARN VHC (UI/mL) RVR = ARN VHC négatif à S4 >2 log10 RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN RVPc = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois) Fin de ttt RVS ARN VHC (<50 UI/mL) 4 12 24 48 72 semaines Adapté de Bekkering F et al. Hepatology Buti M et al. Hepatology, 2002.

9 Evaluer les chances de guérison en fonction de la réponse virologique sous traitement à S4 et S12
IFN-Peg alfa-2a (40KD) 180 g/sem plus ribavirine pendant 48 semaines Génotype 1 Absence de RVP RVR RVS: 5% (5/111) 20% (111/569) 16% (90/569) RVS: 87% (78/90) RVPc 22% (128/569) RVS: 68% (162/240) 42% (240/569) RVPp RVS: 27% (34/128) <50 UI/mL à S4 (RVR) >50 UI/mL à S4, <50 UI/mL à S12 (RVPc) Réponse ARN VHC: >50 UI/mL à S4, >50 UI/mL, mais diminution ≥ 2log à S12 (RVPp) >50 UI/mL, diminution < 2 log à S12 (pas de RVP) Données Roche issues des études Fried et Hadziyannis

10 Une durée fixe de traitement n’est pas toujours appropriée
La probabilité de RVS augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable 7 Durée du traitement 6 Rechute durée avec PCR négative 5 4 durée avec PCR négative log HCV RNA 3 2 Seuil detection <50 IU/ml Seuil detection <10 IU/ml 1 RVS Temps 10

11 IFN-Peg alfa-2a (40KD) 180 g/sem plus ribavirine pendant 48 semaines
RVS chez les malades G1 avec RVR (ARN VHC indétectable à S 4) Marcellin EASL 2007 100 91 87 83 84 73 80 Moyenne=80% 66 Fried 60 Hadziyannis Hadziyannis Berg Bronowicki RVS (%) Sanchez-Tap 40 RVR = ARN VHC <50 UI/mL à S4 20 Poster présenté à l’EASL 2007, reprenant les résultats chez des malades de génotype 1 inclus dans 5 études publiées avec le peginterferon alfa 2a : 1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: / Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 4. Sánchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 5. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: n= 29/35 50/55 29/40 43/51 23/35 40/46 Etude 1 2 2 3 4 5 Ribavirine dose 1000/1200 mg/jour 800 mg/jour IFN-Peg alfa-2a (40KD) 180 g/sem plus ribavirine pendant 48 semaines

12 RVS chez les malades G1 avec RVP complète (ARN VHC indétectable à S 12) Marcellin EASL 2007
100 77 80 73 67 65 Moyenne=67% 58 60 52 RVS (%) Fried Hadziyannis Berg Bronowicki Hadziyannis Sanchez-Tapias 40 20 1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 425 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Sánchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 5. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: n= 77/118 79/118 60/103 61/79 30/58 65/88 Etude 1 2 2 3 4 5 Ribavirine dose 1000/1200 mg/jour 800 mg/jour IFN-Peg alfa-2a (40KD) 180 g/semaine plus ribavirine pendant 48 semaines

13 Ferenci et al.3* RBV1000/1200 mg/jour
Taux de RVS chez des malades à réponse lente (négativation de l’ARN à S24) semaines 48 72 semaines 100 90 80 69 % 70 60 RVS (%) 50 46 % 44 % 44 % 40 33 % 30 20 16 % 10 n = Berg et al.1 RBV 800 mg/jour Sánchez-Tapias 2 RBV 800 mg/jour Ferenci et al.3* RBV1000/1200 mg/jour 1. Berg T. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Sánchez-Tapias J. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P. AASLD 2006; Abstract 390

14 Etude IDEAL (3070 malades de génotype 1 traités 48 semaines) Réponse Virologique
PegIFNα2b 1.5µg/kg PegIFNα2b 1µg/kg PegIFNα2a180µg RBV mg RBV RBV n= n= n=1035 S % % % S % % % S % % % S % % % Rechute 24% % % Sulkovski et al EASL 2008

15 Génotype 1 Peut-on diminuer la durée de traitement?
≤ UI/mL Groupe historique 48 semaines IFN Peg alpha 2b 1,5 µg/kg/sem + Ribavirine mg/j PCR à S4 (seuil: 29 UI/mL) Négative (47 %) Positive (53 %) 24 semaines 89 % % Rechute 8 % % RVP 85 % 8 % Zeuzem et al. J Hepatol 2006; 44:

16 Génotype 1 S8 S12 PCR en TR à S4 (seuil ≤ 15 UI/mL) Négative Positive
si charge virale initiale ≤ UI/mL, et fibrose légère si charge virale initiale > UI/ml et fibrose sévère PCR en TR à S12 Négative Positive S8 S12 baisse ≥ 2 log et PCR neg S24 baisse charge virale < 2 log Traitement 24 semaines Traitement 48 semaines Traitement 72 semaines Arrêt ou modification de doses OUZAN GCB 2007; 31 :

17 Augmenter la dose d’ IFN-PEG alfa 2a permet d’augmenter la RVS
Etude à l’origine de la dose de 360µg de Pegasys utilisée dans l’étude REPEAT IFN-Peg alfa-2a 180 g/S + RBV (n=28) IFN-Peg alfa-2a 270 g/S + RBV (n=20) IFN-Peg alfa-2a 360 g/S + RBV (n=24) RVS: ARN VHC < 50 UI/mL 24 semaines après le traitement Diago M, AASLD 2004

18 Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines
Réponse virologique prolongée Réponse virologique précoce à S4 ARN VHC < 50 IU/ml RV S4 : oui 67 % 16 semaines 24 semaines 90 % 82 % p = 0,0007 Tous patients (n = 1 291) 378/461 370/410 Quelque soit le génotype, les patients qui ont une réponse virologique précoce à la semaine 4, avec une négativation de l’ARN VHC (< 50 UI/ml), ont une meilleure réponse virologique prolongée avec un traitement de 24 semaines versus 16 semaines. Chez les patients qui n’ont pas de réponse virologique précoce, la RVP est aussi significativement plus importante chez les patients traités 24 semaines, mais elle reste faible (49 %) suggérant chez ces patients l’intérêt potentiel d’un traitement prolongé sur 48 semaines. 16 semaines RV S4 : non 33 % 24 semaines 49 % 27 % p < 0,001 55/205 105/215 Schiffman et al N Eng J Med :

19 Recherche de l’ARN du VHC à la fin du traitement et 24 semaines après la fin du traitement
(1441 patients traités par IFN ou PEG-IFN 48 sem) 348 rechutes 342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement Zeuzem S et al., J of Hepatol 2003, 39,

20 Impact des doses de ribavirine et de la prescription d’érythropoïétine alpha Étude randomisée chez 146 malades de génotype 1 naïfs 60 * p < 0,05 versus G1 et G2 * 49 40 29 RVS (%) ITT 24 PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J m =1027mg/J G1  20 PEG-IFNα-2b ribavirine 13,3 mg/kg/J + EPO m = 1088mg/J G2  G1 G2 G3 PEG-IFNα-2b + ribavirine 15,2 mg/kg/J EPO m =1227mg/J G3 * p < 0,05 versus G1 et G2 60 40 Dans cette étude prospective randomisée, les auteurs ont évalué la réponse virologique soutenue chez 146 malades ARN-VHC+, génotype 1 traités soit par PEG-IFN-2b 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine 15,2 mg/kg/j (groupe 1), soit par PEG-INF-2b 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine 15,2 mg/kg/j + époétine  ( U/sem.). L’EPO était instaurée dès J0 si Hb < 15 g/dl, sinon dès que Hb < 15 g/dl. Le taux de Hb était maintenu à mg/dl. La réponse virologique en fin de traitement était de 46 %, 31 % et 53 % respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. La réponse virologique soutenue était de 29 %, 19 % et 49 % respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. Cette différence était significative quand le groupe 3 était comparé aux groupes 1 et 2. Elle s’explique par un nombre de rechutes beaucoup moins fréquent dans le groupe 3. La proportion des malades ayant un taux de Hb inférieur à 10 mg/dl était de 34 % dans le groupe 1, 9 % dans le groupe 2 et 6 % dans le groupe 3 (p < 0,05 groupe 2 ou 3 versus groupe 1). La dose moyenne de ribavirine réduite était de 179 mg, 27 mg et 102 mg respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. En conclusion, l’EPO réduit de manière significative la fréquence de l’anémie, la nécessité de diminuer la dose de ribavirine et la dose moyenne de diminution de la ribavirine. En revanche, il n’influence pas la RVS. 36 40 12 24 48 Rechutes (%) 72 Semaines 20 * 8 G1 G2 G3 Schiffman et al, HEPATOLOGY 2007;46: 371-9

21 SVR rate according to cumulative ribavirin exposure
10 20 30 40 50 60 70 67 62 62 57 p=0.01 SVR rate (%) 33 11 n= 263 ≥97% –<97% 60–<80% <60% Total Reddy KR et al Clin Gastroenterol and Hépatol 2007; 5:124-29 21

22 L’utilisation d’EPO permet le maintien des doses de ribavirine
88 % 60 % période en double aveugle % Patients à la fin de la n = 82 n = 55 Maintien de la dose de RBV Afdhal NH, Gastroenterology 2004

23 Dosage de la ribavirine à S12 et S24 chez 24 malades
de génotype1 traités par Peg IFN alpha 2b+ Ribavirine LARRAT et al, 2003 , Antimicrobial Agents and Chemotherapy

24 Conclusion 1 L’analyse dès S4 de la décroissance du taux de l’ARN viral permet de prédire la réponse et d’individualiser le traitement de chaque malade La probabilité de guérison augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable par un test sensible

25 CONCLUSION 2 La durée du traitement doit tenir compte du génotype
de la charge virale initiale du degré de fibrose du délai nécessaire pour obtenir une virémie indétectable

26 Survie après TH en Europe ELTR- 01/1988 - 12/2004
72 87 85 93 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Virus B : 3 162 Virus BD : 883 Virus C : 8 061 Alcool : Années (%) 81 65 66 55 78 74 70 CBP : 3 578 68 73 VHD VHB VHC

27 Histoire naturelle du VHC après TH
% des malades ARN VHC + avant TH vont récidiver La grande majorité vont développer une hépatite chronique < 10 % feront une hépatite cholestatique fibrosante 10-40 % développeront une cirrhose à 5 ans

28 Traitement anti viral avant la TH
Difficile en cas de cirrhose décompensée Risque d’aggravation de la fonction hépatique Risque de sepsis, neutropénie sévère et anémie Effet anti-viral faible à ce stade Cependant, certains patients candidats à la TH : Ont une fonction hépatique conservée (ceux avec CHC) Ont un délai d’attente important avant TH N’ont jamais été traités ou sont des faux non répondeurs

29 Evaluation de l’élasticité hépatique après TH
Evaluer la fibrose pendant la première année après TH PBF 1an après la TH chez 52 transplantés pour HVC F0F1= 56% F2= 25% F3= 9.5% F4= 9.5% Fibroscan (médianes à 6,9,12 mois) 6mois mois mois F< F≥ Carrion JA et al EASL 2008

30 INTERFERON-RIBAVIRINE après TH
Auteurs Traitement Pts (N) Réponse Bioch (%) ARN VHC Neg RVP Bizollon Hepatology 1997 IFN 3MU X 3/sem. + Ribavirine (6 M) puis Ribavirine (6 M) 21 100 % 48 % 24 % ND Samuel Gastro 2003 INF 3MU X 3/sem. + Ribavirine (12 M) 28 32 % 21,4 % Gopal Liver Transp 01 INF 3MU X 3/sem. + Ribavirine (1-17 M) 12 75 % 50 % 8,3 % Lavezzo J Hepatol 2002 IFN 3MU X 3/sem. + Ribavirine (6 versus 12 mois) 57 33 % 23 % 22 % (6M) 17 % (12M) Menon Liver Transp 2002 IFN 3MU X 3/sem. + Ribavirine (1 an) 26 42 % 35 % 30 % Shakil Hepatol 02 IFN 3MU X 3/sem.+ Ribavirine ( 1 an) 38 18 % NA 5 %

31 IFN-PEG + RBV après TH Etude Transpeg :
100 patients IFN-PEG alpha 90 µg/s + RBV 600 mg/j 1mois puis IFN-PEG 180 µg/s + RBV 1000 mg/J pendant 1 an A S 52 , RVP 60/97 (62 % ; ITT) ; 75 % en per-protocol A S 78, RVP : 34 % Génotype 1-4, 75 % Génotype 2-3 37 % : utilisation d’EPO Calmus AASLD 2006

32 Tolérance Tolérance globalement mauvaise 40-80 % diminution de dose
40-50 % arrêt de traitement Anémie ++ 1ère cause d’arrêt de traitement EPO souvent nécessaire

33 Comment améliorer l’efficacité du Tx
Eviter la réduction ou l’arrêt de l’IFN-PEG et/ou RBV Adapter la dose de RBV à la fonction rénale Utiliser l’EPO ++ ( 40 % des patients) Durée à adapter à la cinétique de décroissance de la charge virale (poursuivre le traitement au moins 12 mois après l’obtention d’une virémie indétectable) Nouvelles molécules : anti-protéases, anti-polymérases ? 33

34 Telaprevir : résultats de l’étude PROVE 1
9 Telaprevir : résultats de l’étude PROVE 1 Etude de phase II, 250 patients naïfs, génotype 1, cirrhose exclue TVR 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, ribavirine mg/ 12 24 48 Bras contrôle n = 75 Bras 48 sem n = 79 Bras 24 sem Bras 12 sem n = 17 Telaprevir +PegIFN+ RBV Placebo + PEG-IFNα-2a (PEG-IFN) + ribavirine (RBV) PEG-IFN + RBV Telaprevir+PEGIFN+ Semaines PEG-IFN +RBV Le telaprevir (VX950) est une anti-protéase spécifique du VHC. Il s’agit des résultats intermédiaires de l’étude PROVE 2 qui est une étude de phase II européenne (56 % des malades inclus en France), randomisée en aveugle s’adressant à des patients naïfs, génotype 1, non cirrhotiques. 323 malades ont été randomisés en 4 bras : Bras contrôle : PEG-IFN + ribavirine + placebo pendant 48 semaines Bras B : TVR + PEG-IFN + RBV pendant 12 semaines puis PEG-IFN + RBV pendant 12 semaines Bras C : TVR + PEG-IFN + RBV pendant 12 semaines Bras D : TVR + PEG-IFN pendant 12 semaines La réponse virologique précoce (ARN < 10 UI/ml) à S4 et S12 était significativement meilleure dans les bras TVR+ PEG-IFN+RBV. L’absence de RBV diminue les chances de RVR et RVPc En ce qui concerne les effets secondaires, le TVR entraîne plus de rash cutanés, de prurit, de nausées et d’anémies. Le telaprevir augmente significativement les manifestations cutanées type prurit et surtout rash cutanés. Il s’agit le plus souvent de toxidermie qui restent le plus souvent minimes ou modérées et qui régressent à l’arrêt du TVR. Le risque d’anémie est augmenté dans le bras TVR.PEG/RBV Les arrêts prématurés (dans les 12 premières semaines) liés aux effets secondaires étaient de 13 à 15 % dans le groupe TVR+PEG+RBV contre 4 % dans le groupe contrôle. Pour les bras 12 semaines de traitement, les résultats de RVS étaient disponible après un suivi post-traitement de 24 semaines (RVS24) alors que pour le bras traité 24 semaines, le suivi post TTT était de 12 semaines et donc les résultats disponible correspondent à la réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du TTT (RVS12). Il ne semble pas y avoir de rechute entre RVS12 et RVS24.La RVS12 était de 65 % dans le bras TVR+ PEG-IFN+RBV pendant 24 semaines alors que la RVS24 était de 59 % dans le bras TVR+ PEG-IFN+RBV pendant 12 semaines. La RVS 24 n’était que de 29 % chez les malades traités par TVR+ PEG-IFN pendant 12 semaines. Le risque de rechute dépend de l’existence ou non d’une RVR et de la durée de traitement. Mc Hutchison G et al EASL2008

35 Telaprevir :étude PROVE 1
12 Telaprevir :étude PROVE 1 Bras contrôle Bithérapie 48s RVS après 24 sem 41% 48 semaines Tritherapie12s 57 % 24 semaines Trithérapie12s 61% 12 semaines Trithérapie 12s 35% 18% arrêts dans les bras telapravir vs 4% dans le bras PegIFN+RBV Mc Hutchison G et al EASL2008

36 12 R1626 : résultats préliminaires (fin de traitement) 104 patients de génotype 1 jamais traités Bras contrôle Bithérapie PegIFN a2a+RBV 48s RVS S48 65% R mg x2/J +PegIFNa2a 4 sem PegIFNa2a+RBV 44 sem 52% R mg x2/J +PegIFNa2a 4sem PegIFNa2a+RBV 44 sem 64% R mg x2/J +PegIFNa2a+RBV 4sem 84% Neutropénies de grade 4,réversibles dans les bras R1626 Nelson et al EASL2008

37 Conclusions et perspectives
Taux de réinfection élevé Pas d’amélioration de la survie ces dernières années Progression de la fibrose plus rapide après TH Progrès dans les traitements anti-viraux RVP : % G-1, % G-3 Mais tous les patients ne peuvent pas être traités EPO nécessaire chez 40 % des patients Anti protéase ,polymerase


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