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Immunologie du rejet dallogreffe. Les différents types de rejet.

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1 Immunologie du rejet dallogreffe

2 Les différents types de rejet

3 Notions classiques en transplantation expérimentale Rejet hyperaigu (<24h) –Présence danticorps avant la tranplantation Rejet accéléré (>24h et <5jours) –Réponse humorale anamnestique Rejet aigu (après 5 jours) –Réponse cellulaire Rejet chronique (néphropathie chronique de lallogreffe) > 90 jours (svt plusieurs années) –Réponse immunitaire mixte (humorale+cellulaire) et facteurs non immunitaire

4 Tableaux plus cliniques plus complexes Immunosuppression Facteurs non immunologiques Rôle de la réponse humorale à tous les stades du rejet –Notion de « rejet aigu humoral »

5 Rejets hyperaigu et accéléré Lié à la présence danticorps synthétisés avant la transplantation (rejet hyperaigu) ou dans les jours qui suivent (réponse anamnestique) Anti-HLA (classe I) Anti-ABO (anticorps dirigé contre autres alloantigènes non- HLA : p.ex. anticorps anti-endothélium)

6 Comment les anticorps induisent- ils le rejet? ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) Activation de la voie classique du complément –Anaphylatoxines (recrutement de polynucléaires neutrophiles) –Complexe dattaque membranaire (lyse directe de la cellule)

7 ADCC

8 Anaphylatoxine : recrutement de polynucléaires neutrophiles Complexe dattaque membranaire

9 Rejets hyperaigu et accéléré Rares si crossmatch et compatibilité ABO respectés Importance de la compatibilité ABO –Les antigènes ABO sont exprimés sur les hématies, les lymphocytes et les plaquettes mais aussi sur les cellules épithéliales et endothéliales –A2 moins immunogène que A1 –Le titre disoagglutinines IgG prégreffe est pronostique du rejet

10 Protocoles de désensibilisation des receveurs Classiquement, tant lincompatibilité ABO que la sensibilisation aux alloantigènes HLA classe I du donneur sont des contre- indications à la transplantation Compte tenu de la pénurie dorganes, certains centres ont entamé, dans certains cas des protocoles de désensibilisation des receveurs

11 Désensibilisation des réceveurs Immunoglobulines intraveineuses Plasmaphérèses Rituximab (anticorps anti-CD20) Splénectomie Immunosuppresseurs (sérum anti- thymocytaire, anti-IL-2)

12 Rejet aigu 5-90 jours après la greffe Classiquement lié à une réponse à médiation cellulaire (alloreconnaissance directe de cellules du donneur par les lymphocytes T auxiliaires du receveur)

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14 Rôle central des lymphocytes T CD4 +

15 Rejet aigu cellulaire Infiltration massive du greffon par des cellules mononuclées (lymphocytes T activés et macrophages) Phénomènes de type IV (hypersensibilité cutanée retardée) Importance des lymphocytes T CD4 de type Th1 (IL-2, IFN- )

16 Rejet aigu

17 Diagnostic du rejet aigu Biopsie rénale –Infiltration lymphocytes et monocytes (cellules CMH II et IL-2R+) Au stade expérimental mais très prometteur –Signes dactivation des lymphocytes de Th1 (et des lymphocytes T cytotoxiques) Sur urine : mRNA perforine, granzyme, FoxP3 Sur sang : niveau dexpression de cytokines, de perforines et de granzymes par les lymphocytes T

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20 Comment éviter le rejet aigu? Limiter les mismatches DR Culture lymphocytaire mixte Si rein de cadavre, améliorer les conditions de prélèvement et de conservation Qualité de limmunosuppression

21 Rejet aigu à composante humorale La composante humorale peut être prédominante ou coexister avec une réponse à médiation cellulaire Anticorps anti-HLA ou anticorps dirigés contre alloantigènes non-HLA –Antigènes des cellules endothéliales –Antigènes contre récepteurs angiotensine II –…

22 Rejet à composante humorale Lexistence dune composante humorale importante implique des modalités thérapeutiques différentes : importance de la diagnostiquer sur la biopsie

23 Constitution de la C3 convertase C4d (se lie de façon covalente au collagène des membranes basales))et C4b intervient dans lancrage à la membrane b C2a 2b C4b2b

24 Mise en évidence de C4d sur biopsies rénales Produit de dégradation de C4b Liaison covalente (ne peut être éliminé) Stigmate dune activation du complément par la voie classique Dans un rein normal, dépôt normal de C4d dans le mésangium glomérulaire et au pôle vasculaire En cas de rejet lié aux anticorps, dépôt au niveau des capillaires péritubulaires

25 « Rejet chronique » Néphropathie chronique de lallogreffe

26 Néphropathie chronique de lallogreffe Survient après plusieurs mois voire plusieurs années Répond mal aux traitements Multifactorielle : « vieillissement accéléré » –Facteurs non immunologiques Hypertension Immunosuppresseurs Maladie rénale nouvelle ou récurrente Hyperfiltration glomérulaire Hyperlipidémie

27 Facteurs immunologiques dans néphropathie chronique La survenue dun ou plusieurs rejets aigus o la notion dun traitement immunosuppresseur suboptimal la première année favorisent la néphropathie chronique du greffon Rôle important de facteurs humoraux –Une proportion importante de patients en néphropathie chronique du greffon présentent des anticorps anti- donneur –Une proportion importante des biopsies sont C4d positives

28 Maladie du Greffon contre lhôte (GVHD) Alloreconnaissance de cellules du receveur par des lymphocytes T présents dans le greffon Risque élevé avec greffons riches en lymphocytes T –Greffons hématopoïétiques –Intestin –Foie Très rare après transplantation rénale

29 Deux formes Aiguë (entre 10 jours et 80 jours) –Cibles privilégiées Foie Intestin peau Chronique (antigènes mineurs) (après 3 mois)

30 Rôle du conditionnement et des agents infectieux dans la survenue de la GVH

31 Adaptation et tolérance Dans les mois qui suivent une transplantation réussie, les réponses anti- donneur diminuent et le risque de rejet diminue : adaptation –Disparition des cellules dendritiques du donneur –« Anergie » des lymphocytes T du receveur

32 Tolérance Est-il possible denvisager un arrêt des immunosuppresseurs? Protocoles expérimentaux et données cliniques anecdotiques

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34 Effet NIMA Non Inherited Maternal Antigens –Ce sont les alloantigènes maternels dont on na pas hérité –La réponse allogénique dirigée contre les NIMA est toujours moindre que celle dirigée contre les NIPA (les antigènes paternels dont on na pas hérité)

35 Effet NIMA Leffet NIMA implique la constitution dun microchimérisme (persistance de cellules dendritiques de la mère chez son enfant) Induction de lymphocytes T régulateurs

36 Lymphocytes T régulateurs Lymphocytes T CD4 –Rôle essentiel dans la régulation négative des réponses immunitaires Infection Cancer Autoimmunité Transplantation Sécrétion de facteurs immunosuppresseurs (TGF-, IL-10,…)

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38 Tolérance et manipulation des T régulateurs Un enjeu majeur en transplantation est la manipulation pharmacologique des lymphocytes T régulateurs –Marqueurs phénotypiques caractéristiques foxP3, CD25 etc.

39 Autres transplantations

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41 Pour des raisons évidentes durgence, le typage HLA nest pas toujours pris en considération dans les greffes de cœur ou de foie Le foie est résistant au rejet hyperaigu (mais respecter ABO si possible) Risque de GVH plus grand avec foie et intestin quavec cœur ou rein

42 Tx Organe solide vs moelle


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