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Immunologie du rejet d’allogreffe

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Présentation au sujet: "Immunologie du rejet d’allogreffe"— Transcription de la présentation:

1 Immunologie du rejet d’allogreffe

2 Les différents types de rejet

3 Notions classiques en transplantation expérimentale
Rejet hyperaigu (<24h) Présence d’anticorps avant la tranplantation Rejet accéléré (>24h et <5jours) Réponse humorale anamnestique Rejet aigu (après 5 jours) Réponse cellulaire Rejet chronique (néphropathie chronique de l’allogreffe) > 90 jours (svt plusieurs années) Réponse immunitaire mixte (humorale+cellulaire) et facteurs non immunitaire

4 Tableaux plus cliniques plus complexes
Immunosuppression Facteurs non immunologiques Rôle de la réponse humorale à tous les stades du rejet Notion de « rejet aigu humoral »

5 Rejets hyperaigu et accéléré
Lié à la présence d’anticorps synthétisés avant la transplantation (rejet hyperaigu) ou dans les jours qui suivent (réponse anamnestique) Anti-HLA (classe I) Anti-ABO (anticorps dirigé contre autres alloantigènes non-HLA : p.ex. anticorps anti-endothélium)

6 Comment les anticorps induisent-ils le rejet?
ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) Activation de la voie classique du complément Anaphylatoxines (recrutement de polynucléaires neutrophiles) Complexe d’attaque membranaire (lyse directe de la cellule)

7 ADCC

8 Anaphylatoxine : recrutement de polynucléaires neutrophiles
Complexe d’attaque membranaire

9 Rejets hyperaigu et accéléré
Rares si crossmatch et compatibilité ABO respectés Importance de la compatibilité ABO Les antigènes ABO sont exprimés sur les hématies, les lymphocytes et les plaquettes mais aussi sur les cellules épithéliales et endothéliales A2 moins immunogène que A1 Le titre d’isoagglutinines IgG prégreffe est pronostique du rejet

10 Protocoles de désensibilisation des receveurs
Classiquement, tant l’incompatibilité ABO que la sensibilisation aux alloantigènes HLA classe I du donneur sont des contre-indications à la transplantation Compte tenu de la pénurie d’organes, certains centres ont entamé, dans certains cas des protocoles de désensibilisation des receveurs

11 Désensibilisation des réceveurs
Immunoglobulines intraveineuses Plasmaphérèses Rituximab (anticorps anti-CD20) Splénectomie Immunosuppresseurs (sérum anti-thymocytaire, anti-IL-2)

12 Rejet aigu 5-90 jours après la greffe
Classiquement lié à une réponse à médiation cellulaire (alloreconnaissance directe de cellules du donneur par les lymphocytes T auxiliaires du receveur)

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14 Rôle central des lymphocytes T CD4+

15 Rejet aigu cellulaire Infiltration massive du greffon par des cellules mononuclées (lymphocytes T activés et macrophages) Phénomènes de type IV (hypersensibilité cutanée retardée) Importance des lymphocytes T CD4 de type Th1 (IL-2, IFN-g)

16 Rejet aigu

17 Diagnostic du rejet aigu
Biopsie rénale Infiltration lymphocytes et monocytes (cellules CMH II et IL-2R+) Au stade expérimental mais très prometteur Signes d’activation des lymphocytes de Th1 (et des lymphocytes T cytotoxiques) Sur urine : mRNA perforine, granzyme, FoxP3 Sur sang : niveau d’expression de cytokines, de perforines et de granzymes par les lymphocytes T

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20 Comment éviter le rejet aigu?
Limiter les mismatches DR Culture lymphocytaire mixte Si rein de cadavre, améliorer les conditions de prélèvement et de conservation Qualité de l’immunosuppression

21 Rejet aigu à composante humorale
La composante humorale peut être prédominante ou coexister avec une réponse à médiation cellulaire Anticorps anti-HLA ou anticorps dirigés contre alloantigènes non-HLA Antigènes des cellules endothéliales Antigènes contre récepteurs angiotensine II

22 Rejet à composante humorale
L’existence d’une composante humorale importante implique des modalités thérapeutiques différentes : importance de la diagnostiquer sur la biopsie

23 Constitution de la C3 convertase
C4b intervient dans l’ancrage à la membrane b C2a C4d (se lie de façon covalente au collagène des membranes basales))et 2b C4b2b

24 Mise en évidence de C4d sur biopsies rénales
Produit de dégradation de C4b Liaison covalente (ne peut être éliminé) Stigmate d’une activation du complément par la voie classique Dans un rein normal, dépôt normal de C4d dans le mésangium glomérulaire et au pôle vasculaire En cas de rejet lié aux anticorps, dépôt au niveau des capillaires péritubulaires

25 « Rejet chronique » Néphropathie chronique de l’allogreffe

26 Néphropathie chronique de l’allogreffe
Survient après plusieurs mois voire plusieurs années Répond mal aux traitements Multifactorielle : « vieillissement accéléré » Facteurs non immunologiques Hypertension Immunosuppresseurs Maladie rénale nouvelle ou récurrente Hyperfiltration glomérulaire Hyperlipidémie

27 Facteurs immunologiques dans néphropathie chronique
La survenue d’un ou plusieurs rejets aigus o la notion d’un traitement immunosuppresseur suboptimal la première année favorisent la néphropathie chronique du greffon Rôle important de facteurs humoraux Une proportion importante de patients en néphropathie chronique du greffon présentent des anticorps anti-donneur Une proportion importante des biopsies sont C4d positives

28 Maladie du Greffon contre l’hôte (GVHD)
Alloreconnaissance de cellules du receveur par des lymphocytes T présents dans le greffon Risque élevé avec greffons riches en lymphocytes T Greffons hématopoïétiques Intestin Foie Très rare après transplantation rénale

29 Deux formes Aiguë (entre 10 jours et 80 jours)
Cibles privilégiées Foie Intestin peau Chronique (antigènes mineurs) (après 3 mois)

30 Rôle du conditionnement et des agents infectieux dans la survenue de la GVH

31 Adaptation et tolérance
Dans les mois qui suivent une transplantation réussie, les réponses anti-donneur diminuent et le risque de rejet diminue : adaptation Disparition des cellules dendritiques du donneur « Anergie » des lymphocytes T du receveur

32 Tolérance Est-il possible d’envisager un arrêt des immunosuppresseurs?
Protocoles expérimentaux et données cliniques anecdotiques

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34 Effet NIMA Non Inherited Maternal Antigens
Ce sont les alloantigènes maternels dont on n’a pas hérité La réponse allogénique dirigée contre les NIMA est toujours moindre que celle dirigée contre les NIPA (les antigènes paternels dont on n’a pas hérité)

35 Effet NIMA L’effet NIMA implique la constitution d’un microchimérisme (persistance de cellules dendritiques de la mère chez son enfant) Induction de lymphocytes T régulateurs

36 Lymphocytes T régulateurs
Lymphocytes T CD4 Rôle essentiel dans la régulation négative des réponses immunitaires Infection Cancer Autoimmunité Transplantation Sécrétion de facteurs immunosuppresseurs (TGF-b, IL-10,…)

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38 Tolérance et manipulation des T régulateurs
Un enjeu majeur en transplantation est la manipulation pharmacologique des lymphocytes T régulateurs Marqueurs phénotypiques caractéristiques foxP3, CD25 etc.

39 Autres transplantations

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41 Autres transplantations
Pour des raisons évidentes d’urgence, le typage HLA n’est pas toujours pris en considération dans les greffes de cœur ou de foie Le foie est résistant au rejet hyperaigu (mais respecter ABO si possible) Risque de GVH plus grand avec foie et intestin qu’avec cœur ou rein

42 Tx Organe solide vs moelle


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