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Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes Immunologie.

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1 Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes Immunologie et Maladies Infectieuses: Association de malfaiteurs (part. 1)

2 Cas clinique 1. Femme, 76 ans Motif d’hospitalisation Fièvre, confusion, céphalées, paralysie des nerfs crâniens Mode de vie, antécédents 3 enfants, en bonne santé Ancienne institutrice, jamais voyagé Hypothyroidie substituée Examen clinique Syndrome méningé Paralysie faciale Diplopie Troubles déglutition

3 Rhombencéphalite => suspicion listériose

4 Lésion granulomateuse + pachyméningite => BK ? Recherche contage BK => forte exposition en 1962

5 Infection tuberculeuse latente (ITL) et tuberculose maladie TB maladie 5-10 %

6 Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère Ahmad S, Respir Res 2010 Réponse immune puissante protectrice Inoculum (charge bacillaire) Immunité hôte Pas d’infection Croissance bactérienne contrôlée Quelques bacilles viables persistent (90%) Infection tuberculeuse latente Total Monde = 2,2 milliards patients Jamais symptomatique Jamais contagieux Réactivation d’une TB latente Immunité défaillante (10%) Croissance bactérienne stoppée Eradication du BK (10%) Immunité stérilisante Infection tuberculeuse (~ 50 millions patients/an) Réponse immune faible insuffisante Croissance BK poursuivie TB ‘primaire’ Croissance BK contenue Caractéristiques BK Caractéristiques hôte Immunité efficace (90%)

7 Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère Ahmad S, Respir Res 2010 Réponse immune puissante protectrice Inoculum (charge bacillaire) Immunité hôte Pas d’infection Croissance bactérienne contrôlée Quelques bacilles viables persistent (90%) Infection tuberculeuse latente Total Monde = 2,2 milliards patients Jamais symptomatique Jamais contagieux Réactivation d’une TB latente Immunité défaillante (10%) Croissance bactérienne stoppée Eradication du BK (10%) Immunité stérilisante Infection tuberculeuse (~ 50 millions patients/an) Réponse immune faible insuffisante Croissance BK poursuivie TB ‘primaire’ Croissance BK contenue Caractéristiques BK Caractéristiques hôte Immunité efficace (90%)

8 Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère Réponse immune puissante protectrice Inoculum (charge bacillaire) Immunité hôte Pas d’infection Croissance bactérienne contrôlée Quelques bacilles viables persistent (90%) Infection tuberculeuse latente Total Monde = 2,2 milliards patients Jamais symptomatique Jamais contagieux Tuberculose maladie Incidence = 8,8 millions/an Immunité défaillante (10%) Croissance bactérienne stoppée Eradication du BK (10%) Immunité stérilisante Infection tuberculeuse (~ 50 millions patients/an) Réponse immune faible insuffisante Croissance BK contenue Caractéristiques BK Caractéristiques hôte Immunité efficace (90%) 8 à 10 semaines Croissance BK poursuivie Tuberculose ‘primaire’

9 Risque de tuberculose maladie c/o ITL Landry J. Respir Res 2010

10 Infection tuberculeuse latente (ITL) Définition ‘Persistance de bacilles tuberculeux (BK) viables dont le métabolisme est ralenti’ => aucun symptôme Mécanisme = stress hypoxique / efficacité de l’immunité Modèles expérimentaux (cultures / animaux) Diagnostic Tests 2011 = réponse immune (IDR, IGRA) Pas de test pour ‘persistance de BK viables’ En pratique, 3 critères exigés pour ITL 1. Exposition BK avérée (test immuno et/ou contage) 2. Eliminer une TB guérie (critère = 6 mois INH/RMP) 3. Eliminer une TB-maladie  Pas de symptômes  RP strictement normale (sinon, recherche BK)

11 Infection latente InfectionMaladie Temps Réponse immunitaire Immunité à médiation cellulaire Charge bactérienne Antibody Réponse immunitaire: de l’infection latente à la maladie Maladie

12 Immunologie ?

13 Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes Immunologie et Maladies Infectieuses: Association de malfaiteurs (part. 2)

14 Cas clinique 2. Homme, 36 ans Motif d’hospitalisation Fièvre Mode de vie, antécédents 2 enfants, en bonne santé, voyage beaucoup Maladie de Hodgkin (1996) => chimio + radiothérapie Examen clinique TA = 90/60 mmHg, FC = 130/min, SaO2 (AA) = 88% Purpura

15

16 Infections chez le patient asplénique Epidémiologie, traitement et prévention Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale CHU Pontchaillou, Rennes ENSEIGNEMENT SUPERIEUR EN REANIMATION INTERFACE SRLF/SFAR

17 •Prodromes aspécifiques –Fièvre, frissons, myalgies, pharyngite, diarrhée –Durée < 24 h • Septicémie ‘fulgurante’ –Installation brutale –Charge bactérienne très élevée dans le sang –Pas de foyer infectieux évident •Complications dramatiques –Choc, coma –CIVD, MAT, Syndrome Waterhouse Friderichsen –Nécrose extrémités –Mortalité > 50%, < 48 h Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 Infections et asplénie Conséquence de l’asplénie: Sepsis fulminant

18 Overwhelming Post-Splenectomy Infection (OPSI) •Nécrose des extrémités •Syndrome de Waterhouse Friderichsen

19 Frottis sanguin parfois diagnostique

20 Bactéries encapsulées 1.Pneumocoque (50-90% OPSI) •Plus fréquent chez l’adulte •Pas de sérotype prédominant (i.e. idem population générale) 2.Haemophilus influenzae type B (5-15% OPSI) •Plus fréquent chez l’enfant < 15 ans •OPSI un peu moins grave •En voie de disparition (vaccins) 3.Méningocoques (< 5% OPSI) •OPSI pas plus sévère que c/o ‘eusplénique’ ? •Pas de sérotype prédominant Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 Infections et asplénie Microbiologie (1)

21 Plus rares, mais caractéristiques 1.Babésiose •Rare en Europe (40 observations en 40 ans) •Rarement pathogène hors ‘asplénie’ •Hémolyse aiguë gravissime si asplénie 2.Capnocytophaga canimorsus •Morsure de chien •80% formes graves rapportées = asplénisme 3.Divers •Paludisme (données humaines contradictoires) •Salmonellose ‘mineure’ sévère (si hémoglobinopathie) •Ehrlichiose (Anaplasma phagocytophilum) •Fièvre d’Oroyo (Bartonella bacilliformis) Mais pas les IO ‘classiques’ (BK, PCP, toxoplasmose…) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 Infections et asplénie Microbiologie (2)

22 Bactériologie des ‘OPSI’ (n=298)

23 Etiologie des asplénies  Congénitales (isolées, ou polymalf° -> sd d’Ivemark)  Chirurgicales – Hémostase (35%), curatives (50%) ou diagnostiques (15%)  Fonctionnelles – Hémoglobinopathies – Pathologies gastro-intestinales (MICI, maladie coeliaque) – Pathologies autoimmunes (lupus, polyarthrite, vascularites) – Hépatopathies chroniques avec HTP – Pathologies hématologiques (lymphome, leucémie, irradiation) – Pathologies vasculaires (thrombose veine ou artère splénique) – Pathologies infectieuses (paludisme, leishmaniose viscérale) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

24 1.Splénectomisés –Prévalence = –Incidence = 6 à 9000/an (50% adultes) 2.Asplénies ‘autres’ –Prévalence = –Principales •Drépanocytose (5 000 patients) •Hypertension portale •Hémopathies (Hodgkin) •Irradiations •Causes vasculaires •Maladies systémiques Epidémiologie des asplénies en France (~0,8% pop.) Coignard-Biehler et al, Rev Prat, Kyaw, Am J Med, 2006; 2 Holdsworth, Br J Surg, 1991 Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 Infections et asplénie

25 Principales asplénies responsables d’OPSI (n=688) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 Infections et asplénie

26 •âge –Enfants : 1/350 patients.année –Adulte : 1/500 patients.année •étiologie de l’asplénie –Hémoglobinopathies –Hodgkin, HTP –Asplénie post-traumatique, PTI •âge au moment de la splénectomie •ancienneté de la splénectomie Facteurs de risque d’OPSI après splénectomie Castagnola, Eur J Haematol, 2003 Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 Infections et asplénie

27 Délai splénectomie – OPSI (n=188)

28 •Règles d’or –Rapide +++ –Actif sur PCQ, H. influenzae, méningocoque •Importance de l’éducation –patients: consultation précoce si fièvre –médecins: administration rapide de C3G IV •Intérêt d’une carte ‘je suis asplénique’ •Registre Traitement des infections chez le patient asplénique fébrile C3G injectable Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 Infections et asplénie

29 Prévention – 1: diagnostic de l’asplénie •Corps de Howell-Jolly –Spécificité bonne –Sensibilité médiocre •‘Pitted’ ou ‘pocked’ erythrocytes –Bonne sensibilité, mais: –Microscope contraste de phase –Peu répandu en France •Thrombocytose •Hypogammaglobulinémie (IgM) •Imagerie fonctionnelle

30 •Recommandations –1 seule étude randomisée concluant à une efficacité: chez l’enfant drépanocytaire de moins de 3 ans (Gaston, NEJM, 1988) •Péni V vs placebo •Diminution du portage du pneumocoque •Diminuation de 84% de l’incidence des infections à pneumocoque –Chez l’adulte •Rien de démonté •SFAR 2005: pendant 2 ans après splénectomie Péni V (oracilline), 1 MU x 2/j ( UI/Kg/j chez enfant) Alternative (allergie) = érythromycine, 500 mg x 1/j Indiquée chez l’enfant pendant 5 ans Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 Infections et asplénie Prévention – 2: antibioprophylaxie

31 Prévention – 3: Vaccinations

32 ‘Chez les patients aspléniques âgés de 2 ans et plus, le vaccin conjugué tétravalent A, C, Y, W135 Menveo doit être privilégié’

33 •Asplénie –situation fréquente (~0,8% population Française) –peu étudiée (1 ère publication 1952 – études observationnelles) •Traitement curatif –simple (C3G injectable précoce) –‘course contre la montre’ (enjeu majeur) –30-50% mortalité, quelque soit le terrain •Prévention: Règles bien établies (SFAR 2005)… –Education patient, médecin traitant, urgentistes –Antibioprophylaxie initiale –Vaccins …mais toujours mal suivies ! Conclusions - Principaux messages (1) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 Infections et asplénie

34 •Antibioprophylaxie –Pénicilline V orale (Oracilline), 1 M UI x 2/j, pendant 2 ans –Alternative, érythromycine, 500 mg/j (bof !) •Vaccinations –Pneumocoques •Tous les 3 à 5 ans chez l’adulte, 3 ans chez l’enfant < 10 ans •Pneumo 23 (vaccin conjugué avant 2 ans) –Haemophilus influenzae b •Systématique (1 seule dose) •Contrôle Ac à 10 ans ? –Méningocoques •Vaccin conjugué A, C, Y, W135 si > 2 ans (Menveo) •Durée de protection ? •< 2 ans: vaccin conjugué C Conclusions - Principaux messages (2) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 Infections et asplénie

35 Immunologie ?

36 Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes Immunologie et Maladies Infectieuses: Association de malfaiteurs (part. 3)

37 Augmentation de l’incidence des MNI sévères - Etude rétrospective monocentrique de 36 patients hospitalisés ( ) P Tattevin, Y Le Tulzo, M Dupont, S Minjolle, A Person, C Arvieux, C Michelet Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale CHU Pontchaillou, Rennes

38 Introduction zPrimo-infection EBV y2 pics (6-7 ans et ans) yde + en + tardive dans l ’hémisphère Nord xincidence corrélée à •taille des familles, promiscuité •hygiène, conditions socio-économiques zMNI ylymphoprolifération bénigne EBV-induite yintensité des symptômes liée à l ’âge x< 10% des primo-infections EBV avant 5 ans x30-75% si âge > 15 ans

39 Méthodes zEtude rétrospective monocentrique yPatients hospitalisés entre 1990 et avril 2004 yMaladies Infectieuses ou Réanimation Médicale yÂge > 16 ans yDiagnostic de MNI d ’après xSyndrome mononucléosique fébrile et xPrimo-infection EBV documentée •MNI test ou Paul Bunnel Davidsohn positif et/ou •Présence d ’IgM anti VCA en l ’absence d ’anti EBNA, et/ou •PCR EBV positive (sérum)

40 Résultats z36 patients y15 hommes/21 femmes yÂge moyen = 22,8 ans (extrêmes 16-53) yHospitalisation moyenne 11 jours (médiane 6 j) yDurée moyenne T° = 17,2 jours (médiane 17,5 j) yIncidence x : 1,4 patient/an (1 seul patient en réa) x2002- avril 2004 : 19 patients (8 patient réa, 2 décès)

41 Incidence annuelle des MNI hospitalisées ( ) † † † Including one death * 01/01/ /04/04 * Patients (n)

42 Traitements administrés zCorticostéroides fortes doses (19 patients) ydont 5 ont reçu d ’autres traitements « immunologiques » xIgIV (n=5) xCiclosporine (n=3) xSAL (n=1), anti-CD20 (n=1) zAntiviraux (n=9) yfoscavir IV (n=5) yaciclovir IV (n=2), valaciclovir PO (n=2)

43 Discussion (1) zAugmentation significative de l’incidence des MNI hospitalisées à Rennes ycoef. corrélation Spearman : r=0.543 ; p<0,05 zConstatation similaire en Grande Bretagne yincidence annuelle = 2,6/ en 1989 yincidence annuelle = 4,8/ en 1998 yaugmentation régulière moyenne 5% par an zMais pas évident ailleurs en France... yCf. Enquête via

44 Discussion (2) zEffet « boule de neige » +/- biais de recrutement ? ymais gravité objective pour la plupart zSi gravité MNI en augmentation yplutôt liée à l ’hôte xSymptômes corrélés •à l ’âge (et primo-infection de + en + tardive) •à des marqueurs de l ’hôte (récepteur IL-10; Purtilio) •mais pas aux souches EBV (études moléculaires) xlymphoprolifération le + souvent au 1er plan

45 Conclusion - MNI sévères émergentes ? zDonnées préliminaires, isolées, mais rationnelles zEnquête nationale rassurante, mais parcellaire zRester vigilant yLe traitement de ces MNI sévères reste à déterminer yUne surveillance des MNI fatales est souhaitable

46 Immunologie ?


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