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Prise en Charge des Patients en Situation de Multi-échec Apport des Nouvelles Molécules Jean-Michel Molina Service des Maladies Infectieuses et Tropicales.

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1 Prise en Charge des Patients en Situation de Multi-échec Apport des Nouvelles Molécules Jean-Michel Molina Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique Hôpitaux de Paris Université de Paris 7 Denis Diderot Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les hépatites virales

2 Plan  Situation épidémiologique  Objectifs du traitement chez les patients sans alternative thérapeutique  Analyse des essais des nouveaux médicaments  Recommandations sur l’utilisation de ces nouveaux médicaments  Conséquences sur la mise en place des essais cliniques

3 Situation épidémiologique en France  Données de la file active hospitalière française (2004)  Amélioration continue de l’efficacité des traitements –65% des patients traités ARN VIH < 500 cp/ml –Médiane des CD4 430/mm 3  Stabilité de la résistance primaire à > 1 ARV –12% au moment de la primo-infection –<2% au stade chronique de l’infection  Diminution du nombre de patients sans alternative thérapeutique –CD cp/ml –4% (2-6) avec une disparité selon les régions

4 Mise sur le marché des antiretroviraux: ZDV ddI ddC d4T SQV 3TC RTV IDV NVP NFV DLV EFV ABC APV LPV/ RTV TDF ATV TPV DRV Combinaisons de molécules non incluses FPV ENF FTC Années

5 Molécules antirétrovirales disponibles 2006 Inhibiteurs non nucléosidiques de RT (NNRTIs) Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Inhibiteurs de protéase (IPs) Amprenavir (APV) Atazanavir (ATV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4T) Tenofovir (TDF) Zidovudine (ZDV) 3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDF Inhibiteurs nucléosidiques de RT (NRTIs) Inhibiteurs de fusion (FIs) Enfuvirtide (ENF)

6 Pas de R R 1 classe R 2 classes R 3 classes Proportion cumulée de surive Mois après le genotype de resistance Zaccarelli M, et al. AIDS 2005;19: Probabilité de survie sans progression vers le SIDA

7 Objectifs du traitement chez les patients résistants aux IP, NRTI et NNRTI  Recommandations nationales et internationales  Charge virale plasmatique < 50 copies/ml  Objectif possible chez la majorité des patients grâce aux nouvelles molécules antirétrovirales  Utiliser si possible 3 médicaments encore actifs  Au minimum 2 nouveaux médicaments actifs dont une nouvelle classe  Une proportion croissante de ces patients aura bientôt accès à au moins deux molécules actives

8 Patients en situation d’impasse thérapeutique  Nouvelles classes d’antirétroviraux –Inhibiteurs d’entrée –Inhibiteurs d’intégrase –Inhibiteurs de maturation de la capside  Nouvelles générations au sein de classes disponibles –Inhibiteurs de protéase –Inhibiteurs de reverse transcriptase

9 RT Provirus Proteins RNA DNA RNA DNA RT Protéase virale Transcriptase inverse Intégrase virale RNA Inhibiteurs d’entrée DNA Protéines de nucléo-capside Nouvelles cibles potentielles

10 Inhibiteurs d’Entrée du VIH Adapted from: Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100: Fusion Virus-Cellule gp41 gp120 Boucle V3 Liaison CD4+ Membrane cellulaire Liaison Coreceptor CCR5/CXCR4 (R5/X4) CCR5 antagonists Maraviroc Vicriviroc CCR5mAb004 PRO140 Enfuvirtide BMS TNX-355 CXCR4 antagonistes AMD11070

11 Efficacité clinique du T-20 (Fuzéon)  Etudes de phase III en Europe et aux USA (études TORO)  Patients: –Traitement antérieur par les 3 classes d’antirétroviraux –En situation d’échec virologique : HIV RNA  5000 copies/mL  Schéma: –Etude randomisée, ouverte, multicentrique  Traitements (randomisation 1:2): –Traitement optimisé [TO, basés sur historique, tests de résistance] –Enfuvirtide (T-20) (90 mg sc x 2/j) + TO

12 ENF+TOTOTotal (N=335) (N=169) (N=504) HIV RNA (log) Taux de CD Evénements SIDA (%)75%82%77% Caractéristiques des patients à l’inclusion 90 % des virus ont > 5 mutations de résistance aux antiviraux des 3 classes

13 Critère principal de jugement Réduction de HIV RNA à la semaine (P<0.0001) TO seulT-20 + TO N=169N=335 Réduction de charge virale (log 10 copies/ml) Différence : log Lazzarin et al NEJM 2003, Lalezari et al NEJM 2003

14 Réponse à 24 semaines (ITT) Réponse à 24 semaines (ITT)  1 log diminution < 400 copies/mL < 50 copies/mL % de Patients ENF + TOTO P< P= Lazzarin et al NEJM 2003, Lalezari et al NEJM 2003

15 Changement moyen des CD4+ à S24 P=0.023 TO seulT-20 + TO Augmentation des CD4 (Cellules/mm 3 ) Lazzarin et al NEJM 2003, Lalezari et al NEJM 2003

16 Réduction de la charge virale à S24 Analyse multivariée Facteurs PrédictifsEstimation IC 95% p-value Traitement par Fuzeon , -0.79< Taux de CD4+ initial , -0.10< Score phénotypique (PSS) , -0.26< LPV/r dans TO , Score d’ Adherence , -0.18< Antécédent de LPV/r , 1.04<0.0001

17 Matériel d’injection pour le Fuzéon

18 Effets secondaires

19 Inhibiteurs de CCR 5  2 récepteurs de chimiokines impliqués in vivo dans l’entrée du VIH-1  Souches VIH-1: –R5 (tropisme macrophage), contamination et phase chronique –X4 (torpisme lignéesT), moitié des phases avancées –R5X4 (double tropisme), mixtures R5 et X4

20 Traitement Optimisé (avec mg RTV) ACTG 5211: Efficacité et Tolérance du Vicriviroc Essai de Phase II Vicriviroc 15 mg QD (n = 30) Vicriviroc 10 mg QD (n = 30) Vicriviroc 5 mg QD (n = 23) Patients en échec de traitement antiviral ARN VIH ≥ 5000 copies/mL phénotype R5 stratification selon utilisation ENF, et CD4 ≥ 50 /mm³ (N = 118) Placebo (n = 28) Traitement en échec Jour 14Semaine 24Semaine 48 Gulick R, et al. IAC Abstract THLB0217.

21 *vs placebo. ACTG 5211: Réduction moyenne de Charge virale à 24 semaines (ITT) Gulick R, et al. IAC Abstract THLB0213. Placebo5 mg10 mg15 mg P =.002* P <.001* Pourcentage de patients avec VL < 50 copies/mL à 24 semaines PlaceboVicriviroc 5 mg Vicriviroc 10 mgVicriviroc 15 mg

22 Diminution de l’ARN VIH-1 (log 10 copies/mL) Traitement Fatkenheuer G, et al. Nat Med. 2005;11: Jours Baseline Maraviroc: activité antivirale chez les sujets ayant un virus de tropisme R5 Placebo 015 Placebo mg QD 50 mg BID 100 mg QD 100 mg BID 150 mg BID fast 150 mg BID fed 300 mg QD 300 mg BID Maraviroc dose n

23 Utilisation du maraviroc chez les patients en échec non R5 exclusifs  Les virus HIV X4 ou à tropisme mixte ou double (R5 X4) sont associés à une baisse rapide des CD4 et à la progression clinique mais relation causale non démontrée  Craintes de l’émergence de virus à tropisme X4 chez les patients ayant un virus à tropisme mixte et traités par anti- CCR5  Etude évaluant maraviroc contre placebo avec traitement optimisé chez des patients en échecs des trois classes et ayant un virus à tropisme mixte ou indéterminé Mayer H, et al. IAC Abstract THLB0215.

24 Absence d’effet délétère du Maraviroc chez les patients avec virus non R5  Pas de différence de ↓ CV : MVC + OBR vs placebo + OBR  -0.97, -0.91, log 10 pour placebo, MVC QD, et MVC BID à S24  Pas d’effets indésirables sévères : hépatique, lymphome, adenoK  Taux de CD4 plus élevé à S24 dans les bras MVC vs placebo  Détection de virus à tropisme X4 plus fréquent en cas d’échec sous MVC que placebo  Mais augmentation similaire des CD4 chez les patients avec virus X4 Mayer H, et al. IAC Abstract THLB0215. Population Changement des CD4+, cellules/mm 3 Placebo + OBR (n = 58) MVC QD + OBR (n = 57) MVC BID + OBR (n = 52) Tous les patients Pts avec seulement virus X4 au moment échec -104 (n = 2) +48 (n = 12)+33 (n = 12)

25 Inhibiteurs de CCR 5 : interrogations  Conséquences du blocage de ces récepteurs de chimiokines  Risque d’émergence de souches X4  Variants résistants et risque d’échappement  Modalités de monitorage (tropisme)  Positionnement dans stratégies thérapeutiques

26 TNX-355 Essai de Phase IIB Résultats à 48 semaines  Patients en échec des trois classes (≥ 1 molécule active selon le phénotype) randomisation : TNX-355 ou placebo (C) plus traitement optimisé –A l’inclusion : ARN HIV log 10 copies/mL et CD cells/mm 3  Pas d’effets indésirables significatifs Tanox, Inc. press release. Available at: RelNo= _1. Accessed July 25, ParamètreA 15 mg/kg Q2W B 10 mg/kg/wk  Q2W C Placebo P Value (A vs C, B vs C) Moyenne log 10 copies/mL  HIV RNA <.01, <.001 Moyenne CD4+ , cells/mm ,.031

27 Inhibiteurs d’intégrase MK : Essai de Phase IIb  Etude multicentrique en double-aveugle contre placebo de Phase IIb. –Durée moyenne HAART: 9-11 ans – CV : log 10 copies/mL –Avec ENF dans OBR: 33% à 38% – CD4+: /mm 3 –Patients sans IP actif dans OBR: 84% à 98% –PSS à 0: 40% to 57% Grinsztejn B, et al. ICAAC Résistance aux 3 classes par genotype/phenotype; CD4+ > 50 cellules/mm 3 ; ARN HIV-1 > 5000 copies/mL (N = 167) Placebo + OBR (n = 43) MK BID + OBR (n = 42) MK BID + OBR (n = 40) MK BID + OBR (n = 42) Semaine 24

28 MK : Réponse virologique à 24 semaines (% < 50 copies/ml) Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006 Semaines % < 50 cp/ml

29 MK : Activité antivirale selon le score phénotypique initial Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006 T-20 compté comme molécule active

30 MK : Activité antivirale selon utilisation du T-20 (%<400 cp/ml àS24) Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006 % < 400 cp/ml à 24 semaines Tous patients Sans T-20 Avec T-20 (naïfs)

31 Inhibiteur d’intégrase : GS-9137  10 jours de monothérapie  N = 40 patients  Naïfs de traitment ou sans traitement  Randomisation 1:1 vs placebo  Doses –200 mg BID –400 mg BID –800 mg QD –800 mg BID –50 mg/RTV 100 mg QD  Pas d’effets indésirables sévères  Une prise par jour avec boost de ritonavir actuellement à l’étude DeJesus E, et al. CROI Abstract 160LB. BL BID 400 BID 800 BID 50 + RTV QD Placebo 800 QD Jour Changement HIV-1 RNA Traitement

32 PA-457: Réponse virologique à une monothérapie par inhibiteur de maturation  Essai randomisé de Phase II de 10 jours de monothérapie par PA-457 chez 32 patients –Réduction médiane de ARN VIH de 1 log avec PA mg/j  Réponse au traitement corrélée à l’AUC et résiduelle  Réponse maximale non observée  Absence de résistance pour l’instant  Résistance au PA-457 retrouvée in vitro Beatty G, et al. ICAAC Abstract H-416d. Smith P, et al. CROI Abstract Changement médian de l’ARN VIH à 10 jours (log 10 copies/mL) PL (n = 8) 25 (n = 6) 50 (n = 6) 100 (n = 6) 200 (n = 6) PA-457 Dose (mg/jy) (P =.02) (P =.004) (P <.0001)

33 RESIST: Essais de Phase 3 du Tipranavir Un nouvel inhibiteur de protéase Panel d’experts pour la résistance Pré selection du traitement par l’investigateur CPI + OBR † (± enfuvirtide) randomisation OBR plus: Genotype de résistance à inclusion CPI arm LPV/r, IDV/r, SQV/r, APV/r TPV/r arm Patients en échec IP ARN > 1000 Tous CD4+ Choix optimal de IP Echec dans le bras témoin après S8 eligibles pour TPV/r * Critères d’entrée: ≥ 1 mutation primaire IP: 30N, 46I/L, 48V, 50V, 82A/F/L/T, 84V, or 90M ≤ 2 mutations: 33, 82, 84, or 90 † CPI, comparator PI OBR, optimized background Farthing C, et al. ICAAC Abstract H Hicks CB, et al. Lancet. 2006;368:

34 RESIST: Charge virale < 50 copies/mL à 96 semaines % 10.2% Patients avec ARN HIV-1 < 50 copies/mL (%) TPV/r (n = 746) CPI/r (n = 737) ITT: NC=F Farthing C, et al. ICAAC Abstract H % 9.1% P <.0005

35 Cooper D, et al. CROI Abstract 560. TPV/RTV CPI/RTV Nombre d’ARV actifs dans traitement optimisé Patients avec  1 log 10 Reduction de CV (%) S  3 Ensemblel 18.9 RESIST: Meilleure réponse à 24 semaines selon nombre d’ARV actifs

36 DRV/RTV 600/100 mg BID *P <.001 vs comparateur IP/RTV. 45* 12 46* Semaines 12 Témoin Patients avec CV< 50 c/mL (%) Lazzarin A, et al. IAC Abstract TUAB0104. POWER 1 et 2: TMC 114 = Darunavir CV < 50 copies/mL à la semaine 48

37 n = 120 POWER 1 et 2: CV < 50 copies/mL à la semaine 48 selon les sous-groupes Avec T-20(Naïf) Sans T-20 ≥ 3 mutations primaires IP 0 ARV actif Tous Patients avec CV < 50 copies/mL à semaine 48 (ITT, NC = F) (%) Lazzarin A, et al. IAC Abstract TUAB n = 25 n = 74 n = 55 n = 70 n = 61 n = 110 n = 35 n = DRV/RTV 600/100 BID CPI/RTV n = 18 n = 11 n = ≥ 1 ARV Actif

38 VL < 50 copies/mL à S 48 (%) Témoinl 23 ETV 400 mg BID Cohen C, et al. IAC Abstract TUPE0061.  199 patients avec résistance aux NNRTI et ≥ 3 mutations primaires aux IP –Mediane R phénotypique aux NNRTI –NVP: 61.3 –EFV: 41.4 –ETV: 1.6  Randomisation –ETV (400 mg BID or 800 mg BID) + NRTIs ± LPV/RTV ± ENF –Meilleur traitement possible sans NNRTIs ETV 800 mg BID TMC125-C223: Réponse virologique à 48 semaines à l’etravirine (TMC125)

39 TMC125-C223: Mutations NNRTI et réponse virologique  Chacune des mutations suivantes en association avec 4 autres mutations est associée à un FC > 10 –K101P, V179E, V179F, Y181I, Y181V, G190S, M230L –Pour 179E, G190S, ou M230L, les autres mutations comprennent Y181C quand FC >10 Cohen C, et al. IAC Abstract TUPE0061. ETV 800 BID Témoin Réponse à ETV 800 BID selon nombre initial de mutations 0*12≥ n = 79n = 40n = 14n = 19n = 16n = Changement moyen de l’ARN VIH Log 10 *Tous les patients avaient des mutations NNRTIs sur un génotype antérieur

40 Quelles informations tire-t-on de ces études ?  Résultats à court terme +++  Démonstration de l’activité antivirale –Souches résistantes aux autres molécules –Première évaluation génotype – activité antivirale –Relations PK – PD ( quotients inhibiteurs) –Etude de la barrière génétique à la résistance  Evaluation de la réponse CD4  Evaluation de la tolérance sur un petit nombre de patients  Meilleurs résultats si une molécule active est associée de préférence nouvelle classe  Pas de comparaison entre les molécules

41 Recommandations sur l’utilisation de ces nouveaux médicaments  Pas trop tôt –Ne pas utiliser de nouvelles molécules en combinaison avec des ARV inactifs ou partiellement actifs malgré des CD4 relativement élevés  Pas trop tard –Ne pas retarder l’utilisation de ces nouvelles molécules jusqu’à ce que le virus soit devenu résistant à toutes les autres  Juste au bon moment –Associer ces nouvelles molécules aux autres agents actifs ou attendre la disponibilité de nouvelles molécules/classes –Utiliser idéalement deux nouvelles classes

42 Molécules en ATU  Darunavir (TMC 114): ATU de cohorte octobre 2006  Etravirine (TMC125): ATU nominative octobre 2006  MK-0518 (anti-intégrase): ATU nominative octobre 2006  Maraviroc: ATU probable fin 2006 début 2007 Peu ou pas d’étude évaluant ces molécules en associations (essais DUET : TMC TMC 125)

43 Considérations sur la participation d’un patient à un essai clinique  Quelles sont les chances d’avoir la molécule à l’étude ?  Combien de molécules actives sont disponibles pour l’optimisation du traitement ?  Quelle sera la puissance antivirale du traitement optimisé si le patient ne reçoit pas la molécule active ?  Quelle est la durée “d’attente” avant d’avoir accès à la nouvelle molécule ?  Quelles sont les conséquences cliniques et virologiques prévisibles de cette attente ?

44 Estimation du délai de disponibilité des molécules en développement Bevirimat IPs NNRTI NRTI Inhibiteurs de maturation Maraviroc GS-9137 TMC278 Etravirine Apricitabine Brecanavir Inhibiteurs d’intégrase Inhibiteurs d’entrée (anti-gp120, CCR5) Inhibiteurs R4 MK-0518 TNX Vicriviroc Darunavir

45 Conséquences sur les essais cliniques Essais de l’industrie  L’industrie pharmaceutique va poursuivre le développement de nouvelles molécules chez les patients en échec –Patients les plus à risque de progression –Démonstration aisée de l’efficacité (placebo) –Enregistrement acceléré (FDA et EMEA)  Pas d’essais d’associations ou de comparaisons –Crainte des problèmes de tolérance –Crainte des comparaisons à la concurrence –Problèmes des interactions entre molécules –Difficultés de l’accès aux molécules de la concurrence

46 Conséquences les essais cliniques Essais des promoteurs institutionnels  Rôle des promoteurs institutionnels (ANRS) : essais de stratégie d’utilisation de ces molécules –Difficultés de l’accès aux nouvelles molécules en dévelopement (SAE pouvant stopper le développement) –Comparaison des associations de molécules en termes d’efficacité et de tolérance –Etude d’interactions médicamenteuses –Partenariats avec d’autres institutions publiques

47 Conclusions  Objectifs du traitement chez les patients multi-traités en échec : obtenir une charge virale < 50 copies/ml  Cet objectif peut être atteint chez une proportion importante de patients grâce aux nouvelles molécules  L’utilisation de deux nouvelles molécules/classes d’ARV est la meilleure option pour ces patients  En cas de participation à des essais de développement, prendre en compte les risques et les bénéfices potentiels  Rôle des promoteurs institutionnels : essais de stratégie évaluant plusieurs nouvelles molécules en combinaison ou comparant ces nouvelles molécules


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