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Manifestations tumorales VIH et « Cancer » Pr. Christian MICHELET Maladies Infectieuses, Médecine tropicale Université de Rennes 1.

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1 Manifestations tumorales VIH et « Cancer » Pr. Christian MICHELET Maladies Infectieuses, Médecine tropicale Université de Rennes 1

2 Tumeurs et infections Virus –EBV (carcinome du nasopharynx, lymphomes, autres ?) –HIV et néoplasies liées à limmunosuppression –HIV et néoplasies liées à lIRIS –HHV8 (sarcome de Kaposi, autres néoplasies) –HBV, HBC (hépatocarcinomes) –Papillomavirus (carcinomes génitaux et ORL)

3 Tumeurs et infections (2) Bactéries –Helicobacter pylori (carcinome et lymphome gastrique) –Campylobacter jejuni (lymphome digestif) –Flore intestinale et carcinome colique ? Parasites –Carcinome de la vessie –Cholangiocarcinome

4 Les différentes malignités et VIH induits par des virus: il existe une augmentation nette du risque avec le VIH – Virus dEpstein Barr et lymphomes – Virus « HHV8 » et sarcome de Kaposi – Papillomavirus et cancer du col/canal anal – HBV et HCV ? Sous HAART, augmentation du risque de cancer non viro-induit – Cancer du poumon (chez les fumeurs) – Cancers de la peau (blanche)

5 VIH et cancers Augmentation importante de lincidence des cancers viro-induits – Adulte : Kaposi LNH Carcinome des cellules squameuses de la conjonctive Cancer du col utérin et du canal anal – Enfant Kaposi ( x 95) Burkitt ( x 7,5) Autres cancers ( x 3)

6 Risque de cancer et déficit immunitaire patients VIH/Sida hommes femmes Cas de cancers liés à HPV observés 5 ans avant et après le diagnostic de Sida Risque relatif fonction des cas attendus dans la population générale Frisch et al, JNCI 2000

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8 Cause de mortalité infectés par le VIH 2005

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10 Cancers non SIDA et niveau de CD4 : cohorte EuroSIDA Reekie J, CROI 2009, Abs. 860a < 5051 à à à 500 > 500 Dernier taux de CD4 (/mm 3 ) Incidence des cancers non sida patients suivis jusquà décès ou dernière visite Cancers non sida, à lexclusion des cancers de la peau Incidence des cancers non sida, IC 95 % (pour années-patient) Ratio dincidence 0, CD4 (par valeur doublée) p 0,01 Transmission Race ATCD sida ATCD Cancer Hépatite B Âge Durée ARV Homo. UDIV Hétéro. Autre Blanc Non Négatif Par 10 ans Par 6 mois 0,98 0,02 0,04 0,01 0,002 0,001 < 0,001 Positif Oui Non Oui Autre 195

11 TUMEURS ET HAART Depuis lutilisation des HAART : – LMNH – Kaposi Emergence de cancers non classant – Hémopathies (Hodgkin) – Tumeurs solides (cancer poumon et canal anal…) Cause nouvelle de morbidité et de mortalité

12 Identification des raisons Immunodépression – Instauration tardive des ARV (CD4 500/mm 3 ) – Persistance sous traitement dun nombre de CD4 bas (ou %) Activation chronique lymphocytaire (CD4/CD8 < 0,5/1) Cofacteurs – Viraux (HHV8, HBV, HCV, HPV) – Tabac – Régime alimentaire ? Facteurs génétiques

13 Infection par VIH-1, déficit immunitaire, infections virales et maladies malignes VIH-1 Déficit immunitaire Carcinome du col Cancer anal Cancer ORL + Papillomavirus - Kaposi - Lymph. des séreuses - Castleman + HHV8 Lymphomes + EBV Absence déficit immunitaire Rôle de lactivation chronique

14 Enquête mortalité France

15 Causes initiales de décès en succès virologique (enquête mortalité 2005)

16 ONCOVIH – France -HAART

17 ONCOVIH : Cancers classants

18 ONCOVIH : cancers non classants

19 Sarcome de Kaposi Prolifération cellulaire de lépithélium vasculaire, angiomateuse et fibroblastique Anomalies profondes de langiogénèse – Les cellules se comportent comme des cellules tumorales… – …mais elles nen ont pas les caractéristiques nucléaires Les cellules pseudo tumorales expriment les marqueurs du virus HHV-8

20 Physiopathologie Kaposi (1) Rôle de HHV8 : – Séroprévalence : 0 à 2% donneurs sang (USA, France), 51% Ouganda – Transmission sexuelle (oroanale ou anale réceptive) et salive (enfant) – Rôle oncogène expression de protéines virales ayant des homologies avec des cytokines (IL6), protéines régulatrices du cycle cellulaire, protéines inhibant lapoptose (bcl2) expression de protéines virales modulant la réponse immunitaire, lapoptose ou la croissance cellulaire

21 Physiopathologie Kaposi (2) Rôle direct du VIH – Protéine TAT – Stimule la prolifération de cellules fusiformes et inhibe lapoptose – Effet angiogénique (interaction avec récepteur VGEF) – Immunodépression induite par le VIH – Activation chronique Facteurs hormonaux

22 Épidémiologie Forme non associée au VIH Uniquement cutanée Progression lente, sujets âgés Forme associée au VIH Atteintes viscérales Progression rapide, sujets jeunes Lié à la transmission sexuelle dHHV8 Les premiers signes sont le plus souvent cutanés Macule qui évolue vers une papule, nodule puis plaque Généralement indolore (sauf si infiltre les ganglions lymphatiques), non prurigineuse Rarement unique, dissémination en fonction de lID Sarcome de Kaposi

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25 Evolution liée à limmunodépression Extension des lésions – forme des placards érythémateux ou papuleux – Infiltrant, voir sulcèrent – Atteinte des muqueuses (Bouche) – Avec adénopathies et lymphoedème et éléphantiasis Les formes viscérales apparaissent secondairement Pulmonaire et pleurale Diagnostic différentiel avec la tuberculose Tube digestif

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29 Sarcome de Kaposi

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33 - Fréquence < - Muqueuses oculaire, buccales et génitales Localisations muqueuses

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36 Digestive : - rares - asymptomatiques rarement hémorragies, perforation, occlusion Pleuropulmonaire: - fréquents - 95% cas + atteinte cutanée - symptomatologie non spécifique (toux, dyspnée, fièvre) - signes radiologiques tardifs Localisations viscérales

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42 Urgence du traitement antiviral dès les premières lésions cutanées. o Régression ± complète sous traitement antirétroviral si lésions limitées à la peau et/ou ganglion Et si absence de lésion viscérales peu immunodéprimé (CD4 > 200/mm 3 ) o Rôle des IP ou ritonavir ? En association avec la polychimiothérapie dans les formes de lID o Bon résultats sur les lésionnel mais cap difficile o Pas de récidive en général tant que dure TARV Sarcome de Kaposi : Traitement

43 Kaposi : traitement (2) Traitement local Cryothérapie, chirurgie Laser Co2 Rétinoïde (Aldara) Injections intra lésionnel dinterféron α, Vinblastine Radiothérapie Traitement injectable Molécules – Interféron α – Bléomycine – Vincristine – Doxorubicine – Paclitaxel et Docétaxel Recourir à la polychimiothérapie Pas de radiothérapie et polychimiothérapie associée

44 Indications de traitement Le traitement systémique de la maladie de Kaposi doit faire lobjet dune évaluation de ses risques et bénéfices en raison des effets secondaires de la chimiothérapie sur un système immunitaire déjà altéré. Dans tous les cas, hormis une urgence vitale, lindication du traitement doit être discutée 3 mois après mise en route dune trithérapie antirétrovirale efficace.

45 Indications et modalités de traitement Lésions cutanéo-muqueuses multiples, ulcérées, entraînant une gêne fonctionnelle ou inesthétiques => Monochimiothérapie: bléomycine, vincristine, adriamycine => Radiothérapie si localisé (sauf membres inférieurs) Lésions localisées entraînant une stase lymphatique sévère avec risque de surinfection => chimiothérapie in situ, cryothérapie

46 Modalités de traitement (suite) Lésions à risque de complication vitale à type datteinte pulmonaire disséminée avec dyspnée, ou intestinale entraînant une obstruction => Polychimiothérapie + corticoïdes si dyspnée

47 Maladie de Kaposi sévère avant & après traitement

48 Sarcome de Kaposi sous ARV Avant TTT 6 mois de Traitement

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51 Risque relatif des principales maladies malignes associées à linfection par VIH-1 Goedert JJ. Sem Oncol. 2000, 27 : MALADIE MALIGNE RISQUE RELATIF Fortement lié à limmunodépression - Maladie de Kaposi * Hommes homosexuels - Leiomyosarcome (Enfants) - Lymphomenon-Hodgkinien * Enfants * Adultes - Maladie de Hodgkin Peu lié à limmunodépression - Cancer anal - Cancerinvasif du col - Carcinome de la conjonctive - Myélome multiple 31,7 2,9 13 4,5

52 Lymphomes

53 Lymphome-généralités Définition : prolifération maligne monoclonale de cellules lymphoïdes, se développant initialement au niveau des organes lymphoïdes ganglionnaires ou extra-ganglionnaire. Tout organe avec du tissu lymphoïde peut être le siège d'un lymphome hodgkinien ou non- hodgkinien

54 Lymphome-généralités Origine du lymphocyte B (80 %) ou T (20 %) Présentation habituellement de type tumeur solide Le diagnostic est histologique Le type histologique du lymphome conditionne la présentation clinique, son pronostic et son traitement

55 Lymphomes Lymphomes malins non-hodgkiniens (LMNH) – x plus que dans la population générale – Fièvre prolongée, AEG, adénopathies, augmentation des LDH Lymphome immunoblastique – Stade très évolué de linfection CD4 < 100/mm3 – Formes cliniques digestive et cérébrale La forme cérébrale est le diagnostic différentiel de la toxoplasmose cérébrale Lymphome de Burkitt – Stade + précoce de linfection CD4 > 200/mm3 – Forme clinique ganglionnaire – Diagnostic histologique : biopsie ganglionnaire ou médullaire Lymphome hodgkinien – plus rare mais 10 x plus fréquent que dans la population générale

56 Lymphome non hodgkinien 3% des patients VIH+ à un stade avancé dimmunodépression (SIDA), CD4 < 50/mm % sont EBV+ Habituellement tumeurs de haut grade Diagnostic pas toujours évident : histologique Problème lors des rechutes Altération de létat général fréquent avec asthénie intense et sueurs nocturnes Mais parfois signe localisé (douleur « vertébrale projetée »..)

57 Signes cliniques Symptômes : –Fièvre, sueurs nocturnes et perte de poids importante Signes cliniques : variables en fonction de la localisation viscérale prédominante Adénopathies, splénomégalie, pancytopénie Syndrome occlusif intestinal, ascites Atteinte disco-vertébrale : risque de compression médullaire : urgence thérapeutique (radiothérapie focale, corticoïdes, traitement intrarachidien) Atteinte testiculaire Anomalies pulmonaire (médiastinale, atteinte pleurale)

58 Diagnostic Hémogramme, BH, LDH, calcémie Radiographie du thorax Ponction-biopsie (ganglionnaire, pléve, ascite) Endoscopie (digestive, bronchique) Imagerie – Échographie – scanner

59 Maladie de Hodgkin Atteinte ganglionnaire+++ Atteinte viscérale – Par contiguïté +++ – Hématogène Bilan dune maladie a priori localisée. But du bilan : - Éliminer une dissémination Bilan dextension des lymphomes LNH Atteinte ganglionnaire Atteinte viscérale Bilan dune maladie a priori disséminée. But du bilan : - Identifier les lésions cibles - Rechercher des complications

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62 Lymphome haut grade, uniloculaire, EBV+

63 Mêmes protocoles de chimiothérapie que patients séronégatifs: exemple CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et Prednisone) sur plusieurs mois Pronostic souvent pauvre, surtout si CD4<100, < 1 an en moyenne 84% survie à 1 an si associé à des ARV Traitement

64 Lymphome cérébral primitif Rare dans la population générale 2% des patients VIH+ Rôle EBV 100% Complication classique dune maladie VIH avancée, survenant habituellement lorsque CD4 < 100

65 Mode de présentation clinique et symptômes Progression lente sur plusieurs semaines Absence de fièvre Céphalées Déficits neurologiques focaux unique ou multiples, confusion, manifestations psychiatriques, troubles du comportement Crises convulsives (15%)

66 Diagnostic Diagnostic définitif réalisé par biopsie cérébrale stéréotaxique ou sur étude anatomopathologique du LCR en présence dune lésion périventriculaire Les patients en échec dun traitement anti- toxoplasmique dépreuve sont considérés comme ayant un lymphome en raison de la difficulté dobtenir un diagnostic de certitude.

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68 Prise en charge et traitement Chimiothérapie – variables en fonction du type de lymphome, localisation et degré de malignité – Nombreux protocole : CHOP (cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et prednisone) sur plusieurs mois (6 mois ?) – Mauvais pronostic surtout lorsque les CD4 sont < 100/mm3, survie < 1 an – Sous ARV et chimiothérapie, survie à 1 an = 84 %

69 Pronostic Chimiothérapies inefficaces Radiothérapie ou corticothérapie palliatives Survie quelques mois après le diagnostic

70 Carcinomes épidermoïdes

71 Carcinome des cellules squameuses de la conjonctive

72 Incidence du cancer du col de lutérus

73 Cancer du col utérin Le cancer du col est une pathologie classante SIDA dans la classification CDC Papillomavirus (HPV) hautement cancérigène = 16/18 présent dans 70 % des cas Cancer du col 4 X plus fréquent si séropositivité VIH –1.1 cases per 1000 person-years of observation (95% confidence interval: ) Vs 0,14 pop. générale Fréquence augment avec limmunodépression Rôle du VIH ?

74 Prévalence des dysplasies du col HIV +HIV -P Schuman et al %5 %< Duerr et al %*19,3 %< Massad et al %*16 %< Six26,5 %7,5< Wright et al %4,2 %< * Dont ASCUS

75 Le Papillomavirus Détection de lADN : PCR sd : 20 à 250 molécules dADN viral Diamètre 55 nm Plus de 120 génotypes définis et identifiés Classés en fonction de leur potentiel oncogène : HPV à haut risque : HPV 16, 18 HPV à bas risque : HPV 6, 11

76 Carcinogenèse Intégration du génome de lHPV dans lADN cellulaire HPV : 16 et 18 1) Stimulation de la production de protéines de type précoce oncogéniques E6 et E7 qui fixent les protéines cellulaires p53 et pRb 2) Dérégulation du cycle cellulaire 3) Transformation cellulaire

77 Epidémiologie des papillomavirus Taux cumulatif dinfection dans une population sexuellement active : 80 % Pic dinfection autour de 20 ans Le plus souvent régression spontanée (> 90 % à 24 mois) Parfois – Persistance de HPV oncogène – Selon la susceptibilité de lhôte (infection par le VIH) Peut induire une lésion qui peut évoluer vers un cancer

78 Clifford GM, BJ Ca 2003, Munoz Int J Cancer 2004; Brown J Clin Micro 1993; Carter Cancer Res 2001;Clifford Cancer Epi Biomarkers Prev 2005; Gissman Proc Natl Acad Science 1983;Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Pathologies associées à HPV HPV 16, 18 – Cancer Cervical 70% Anomalies cervicales de bas grade 50% Anomalies cervicales de haut grade 30% – Cancer Anal ~70% – Vulvaire/Vaginal/Penien ~40% – Tête et cou~10% HPV 6, 11 – Anomalies cervicales de bas grade 10% – Condylomes génitaux 90% – Papillomatose respiratoire (RRP) 90%

79 Prévalence de linfection à HPV chez les femmes séropositives pour le VIH Prévalence élevée : 60 à 70 % (Palefsky et al. 1997) Infection persistante : % (Sun et al., 1995) HPV à haut risque oncogène : 20 à 34 % (Jamieson et al. 2002) Infection multiple : % (Palefsky et al. 1997) Avec charge virale élevée : % (Heard et al 2000)

80 Facteurs de risque dinfection HPV chez les femmes séropositives : rôle de limmusuppression (CD4 < 200/mm3) Si CD4 < 200/mm3 Infection HPV : OR 2,4 – 5,2 HPV à haut-risque : OR 3,1 Charge virale HPV élevée : OR 5,9 Persistance de linfection : OR 1,9

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82 Néoplasies intraépithéliales cervicales, cancer du col Prévalence : 3 à 5 % Lésions de bas grade – Régressent spontanément le plus souvent (60 %) Lésions de haut grade – Rares 1 % – Lésions précancéreuses – Guérison après chirurgie Progression lente des lésions de haut grade vers le cancer (10 à 20 ans) En France en 2000 : 3400 cas de cancers du col

83 CIN ICIN II CIN III

84 Cancer col : quand y penser ? ans métrorragies, incontinence urinaire… CD4 < 200/mm 3, mais bilan immunitaire peut être normal Antécédents MST, tabac Stade avancé, pronostic péjoratif

85 Cancer du col de lutérus Evolution lente insidieuse Diagnostic précoce, frottis systématiques tous les ans Traitement : –biopsie/conisation –Radiothérapie –chirurgie Prévention : vaccination +++

86 Persistance/récurrence après traitement chirurgical Fort taux de récurrence : 39 % à 56 % Indépendant des – Marges positives versus négatives – Sévérité des lésions – Traitement excision versus ablation Fortement corrélé avec une immunodéficience sévère Deux fois plus faible sous HAART (Heard 2005)

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89 Cancers non classant SIDA Cancers du canal anal Cancers du foie Cancers du poumon Cancers cutanés Cancers ORL Autres cancers

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92 Cancer du canal anal en augmentation Rare, mais en RR x 84 chez MSM Age moyen = 45 ans Papillomavirus (88%), pour HPV 16 et 18 FR : – rapports anaux, ATCD de MST, de cancer du col – Co-morbidités associées (tabac, alcool) Pas damélioration de lincidence sous HAART SUN study (CROI2008) : 12% SIL

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94 Augmentation importante du K anal en France Piketty et al.

95 Facteurs de risque K anal en France HR [95% CI]P value Gender/transmission group Female Non MSM MSM [ ] 6.28 [ ] < Nadir of CD4 (log 2 )0.94 [ ] AIDS * No Yes [ ] < cART treatment * No Yes [0.98 – 2.80]

96 Cancer anal Clinique : – Condylome Dysplasie épithéliale : ASCUS LSIL HSIL K in situ K invasif (carcinome épidermoïde)

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99 Cancer anal Pronostic – Lié à la taille de la tumeur – Dépend du taux de CD4 : > 500 = idem pop générale – Survie :

100 Cancer anal : prévention Dépistage systématique si facteur de risque homosexuel ou ATCD lésion à HPV: – anuscopie, biopsie – Pas toujours de liens évident entre macro et histologie Dépistage des IST Traitement et surveillance des condylomes Vaccin anti HPV chez ladolescent ?

101 Cancer anal : diagnostic Diagnostic : lésion indurée, inhabituelle mais souvent retardé Évolution naturelle locorégionale : muqueux, sous muqueux, sphincter, organes de voisinage, métastases Intérêt de lécho endo-anale

102 Cancer anal : traitement Traitement – Radiothérapie exclusive si < 4 cm (survie =95%) – Radio+chimio si > 4 cm (survie = 70%) – Si méta : chimio ± radio ± chimio – Chirurgie = amputation abdomino-périnéale

103 Cancer anal : augmentation nette de lincidence, malgré les HAART, en France Traitement –Chirurgie combinée avec radiothérapie et/ou chimiothérapie : 48,5 % –Radiothérapie et/ou chimiothérapie sans chirurgie : 33 % –Chirurgie seule : 12,4 % –Inconnu : 5,2 % : Piketty C., IAC 2006, Abs. WEAB

104 Cancer du poumon A partir de 1996 : tendance à une du risque Variable selon les études de 1 à 6,5 risque avant / après HAART Lavolé, Lung Cancer 2005

105 Cancers du poumon Cadranel J. et al. Thorax. 2006;61:

106 Cancer du poumon Sur-risque –Tabac+++ : 57%VIH+ / 33%VIH- (Savès CID 2003) –Immunodépression et durée ID –Virus oncogène : (Sigel CROI 2010) ? –Effet des ARV ? Plus jeune / population générale 90 % fumeurs CD4 : 250/mm3 (110 à 500) Pas de différences de présentation clinique Evolution plus grave avec % de survie à 1 et 2 ans inférieures à ceux de la population générale.

107 Cancer du poumon Diagnostic précoce – Radiographie pulmonaire systématique annuel Chez tout fumeur > 49 ans CD4 < 200/mm 3, voire < 350/mm 3 Ne pas attendre hémoptysie

108 Conclusion Le LNH est actuellement en France la première cause de mortalité chez les patients séropositifs pour le VIH Rôle du déficit qualitatif des lymphocytes T CD4 Prévention et amélioration du pronostic par dépistage précoce et ARV

109 ARV et cancer Diminution importante de lincidence de certains cancers – Sarcome de Burkitt (RR = 0,58) – Sarcome de Kaposi (RR = 0,52) – Hodjkin (RR = 077) – Pas dincidence sur le cancer du col utérin

110 ARV et cancer Mais la part liée aux cancers augmente – Vieillissement de la population – Mais majoration du risque de survenue dun cancer à âge égale 35 % des décès au cours des enquêtes de mortalité en France Cancers non liés au VIH ou hépatite – 17 % des décès – K. du poumon ou ORL

111 Incidence de linfection par HCV

112 Sarcome de Kaposi


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