Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant

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1 Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant
Octobre 2005 Master de Pharmacologie Pédiatrique Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant Pr Gilles Vassal Département de Pédiatrie et UPRES EA 3535 « Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers » Institut Gustave-Roussy, Villejuif

2 Cancer chez l'enfant Maladies rares : cas/ enfants<14 ans 18000 nouveaux cas par an en France 12000 nouveaux cas par en Europe 1% des cancers humains Guérison : 70%

3 Cancer chez l'enfant age rang % des décès 0 - 14 ans 5% <1 an 1%
1 - 4 ans 3ème cause de décès* 11% ans 2nde cause de décès** 18% * après traumatismes/empoisonnements et anomalies congénitales ** après traumatismes/empoisonnements 1ère cause de Décès par Maladie après 1 an

4 Cancers pédiatriques Leucémies 30% Encéphale et moelle* 20%
Lymphomes 13% SN sympathique 10% Rein 6% Tissus mous (sarcomes) 6% *augmentation récente de l'incidence des TC > LA Os (sarcomes) 5% T germinales Malignes 3% Rétinoblastome 3% Foie 1% Autres 2%

5 Distribution des Cancers en fonction de l ’âge
Plus de 60 maladies différentes de 0 à 19 ans

6 Cancers humains Chez l'Enfant* : Tumeurs embryonnaires, indifférenciées prolifération rapide, très sensibles à la chimiothérapie. Chez l'Adulte* : Tumeurs épithéliales, plutôt différenciées prolifération lente, moindre sensibilité à la chimiothérapie. *en général

7 Traitement des Cancers Pédiatriques Principes
1. Rémission 2. Survie sans récidive 3. Survie 4. Qualité de vie 5. Qualité de la guérison (à distance des traitements)

8 Traitement des Cancers Pédiatriques Principes
Leucémies Chimiothérapie Tumeurs solides : traitement multidisciplinaire Chimiothérapie +/-Chirurgie +/-Radiothérapie

9 Chimiothérapie Absence de spécificité absolue
Index thérapeutique étroit Résistance Polychimiothérapie :dose maximale tolérée Toxicité : - aiguë - chronique - séquellaire, à long terme

10 Chimiothérapie : toxicité (1)
1. Toxicité aiguë tissus à renouvellement rapide moelle osseuse (aplasie) tube digestif (mucite, diarrhée) organes d'épuration rein, foie, poumon autres nausées/vomissements alopécie/asthénie SNC, peau

11 Chimiothérapie : toxicité (2)
2. Toxicité chronique Coeur (anthracyclines) Audition (sels de platine) Rein (ifosfamide) SNC (MTX + RT) Fertilité (alkylants) Secondes tumeurs toxicité cumulative et séquellaire

12 Chimiothérapie : toxicité
Evaluation = grading par organe par sévérité Exemple : hématotoxicité grade Hb (g/l) > <65 GB (109/l) > <1.0 PN (109/l) > <0.5 Pq (109/l) > <25

13 Traitement des Cancers Pédiatriques Voies Nouvelles
Nouveaux agents cytotoxiques (ex : taxoides, inhibiteurs de topo 1,.....) Agents thérapeutiques ciblés - inhibiteurs de tyrosine kinase (Glivec, Iressa, Herceptin,…. ) Anti-angiogène (Avastin) Inhibiteurs du cycle cellulaire Thérapie cellulaire, Immunothérapie

14 Développement des Nouveaux agents anticancéreux chez l’enfant

15 Situation en 2005 Beaucoup de nouveaux agents en développement
Nombre limité patients éligibles pour les phases précoces Plus de 60 maladies différentes Demande parentale et contexte éthique sensible

16 2005 PhRMA Survey 399 medicines*
MoAb – NCI IL-12 – NCI/Chiron, Wyeth Trisenox – Cell therapeutics *some medicines are listed in more than one category

17 Enjeux Améliorer l’accès aux nouvelles molécules
Choisir les meilleurs candidats à étudier Accélérer le développement clinique Considérer la dimension éthique unique

18 Enjeux et Solutions Accès
Facilitation réglementaire en vigueur aux US depuis 1997, Q en Europe (Pediatric Medicine Regulation) Choisir Evaluation préclinique - biologie et thérapeutique expérimentale Accélérer le développement Réseaux de Centres qualifiés et audités Programmes intégrés de développement (recherche clinique et translationnelle) Nouvelles méthodologies Ethique Information, Education, et partenariat

19 France, UK, Netherland, Italy, Germany To be extended
Clinical and Translational research connecting new drugs, biology and the unmet needs of children with cance

20 Méthodologie de développement des agents anticancéreux chez l’enfant

21 Développement d'un nouveau médicament en Oncologie
Phase I Phase II Phase III Objectif DMT Activité Efficacité principal antitumorale Critère de Toxicité Réponse Survie jugement tumorale Méthodologie Escalade "one- or randomisation de dose two-stage" N patients s s PK obligatoire conseillée non

22 Phase I en Oncologie Adulte
Pré-requis : efficacité sur modèles expérimentaux in vitro et in vivo toxicologie animale mutagénicité

23 Phase I en Oncologie Adulte
Première administration à l'homme Objectifs : définir la dose maximale tolérée (DMT) définir le meilleur schéma d'administration définir la pharmacocinétique Plusieurs phase I avec des schémas différents

24 Phase I en Oncologie Adulte
Patients porteurs d'une pathologie maligne réfractaire à tout traitement PAS DE VOLONTAIRES SAINS Escalade de dose par paliers Premier palier = 1/10 de la dose létale 10% chez la souris schéma de Fibonacci

25 FIBONACCI Série Schéma Schéma modifié dose %* dose %* 1 n - n -
% d'augmentation par rapport au palier précédent

26 Pediatric vs Adult MTDs (mg/m²)
Phase I agent Schedule Children Adults MTD ratio Indicine IVqdx 3-deazauridine IVqdx m-AMSA IVqdx Mitoxantrone IVq3-4wk Trimetrexate IVqWKx Piretrexim POqdx Topotecan 24h-CIV Topotecan IVqdx Topotecan 72h-CIV Taxol 24hq3wk ICRF187 IVqdx3 > > 2.20 Source = adapted from Invest. New Drugs, 14, 1, 1996

27 Phase I en Oncologie Pédiatrique Pré-requis
Etude de phase I adultes : - DMT connue - profil de toxicité - données pharmacocinétiques Choix du Médicament (PRIORITE) : 1. nouveau mécanisme d'action 2. activité antitumorale chez l'adulte 3. activité préclinique in vivo sur tumeurs pédiatriques

28 Phase I en Oncologie Pédiatrique Objectifs
Objectif principal : définir la dose maximale tolérée d'un agent anticancéreux (ou d'une association) Objectifs secondaires : décrire la toxicité décrire la pharmacocinétique documenter des réponses tumorales Recommander une dose/schéma pour la phase II

29 Phase I en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (1)
Age (<21 ans) Pathologie maligne en rechute ou réfractaire à tout traitement conventionnel : - quelle qu'en soit l'histologie - mesurable ou non Espérance de vie >6 semaines Consentement éclairé

30 Phase I en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (2)
Etat général Absence de toxicité : - PN>1000/mm3 - Plaquettes>150000/mm3 - Fonction hépatique normale (<grade 2) - Fonction rénale normale (<grade 2) Délai depuis dernier traitement au moins 3-4 semaines (6 semaines si nitrosourées).

31 Phase I en Oncologie Pédiatrique Plan de traitement
Escalade de dose par paliers Premier palier = 80% de la DMT chez l'adulte Augmentation (+20%) Cohorte de 3-6 patients par palier Poursuite de l'escalade de dose conditionnée par la toxicité observée à chaque palier Evaluation après 1 cycle Poursuite au même palier si non progression

32 enfants Escalade de Dose en phase I adultes souris DMT DMT Dose
+20% +20% DMT +33% +20% +20% Dose Létale 10% (DL10) +33% 80% DMTadultes +33% +40% souris +50% +67% +100% 1/10 DL10 DMT, dose maximale tolérée

33 Phase I en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement (1)
Toxicité dose-limitante (DLT) DLT hématologique (tumeurs solides) PN<500/mm3 pendant plus de 7 jours Pq<50000/mm3 pendant plus de 7 jours DLT hématologique (leucémies) aplasie médullaire > 5 semaines

34 Phase I en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement (2)
Toxicité dose-limitante (DLT) DLT non hématologique tout grade 3 ou 4 sauf gr3 nausées/vomissements gr3 toxicité hépatique réversible gr3 fièvre isolée

35 Phase I en Oncologie Pédiatrique Escalade de dose
palier n 3 patients DLT = 0/3 DLT = 1/3 DLT = 2/2-3 ajouter 3 patients DLT=0/3 DLT=1/3 (total=1/6) (total=2/6) palier (n+1) palier (n-1) DLT = toxicité dose-limitante

36 Phase I en Oncologie Pédiatrique Dose Maximale Tolérée
Définition palier de dose précédant le palier auquel 2 patients d'une cohorte de 3 à 6 patients ont présenté une toxicité dose-limitante ou palier de dose auquel au plus un patient d'une cohorte de 6 a présenté une toxicité dose-limitante (17%) Dose recommandée pour phase II

37 Limits of the 3-3 design in children
Adult Phase I data Recommended dose/schedule Toxicity profile Supportive treatments Incidence of grade 1- 4 toxicity Dose-effect relationship PK PD data Ignore most of adult data Blinded dose-escalation with no memory MTDc Patient without DLT 80% MTDa Patient without DLT

38 Phase I en Oncologie Pédiatrique Objectifs secondaires
Pharmacocinétique (plasma, urine, LCR) dans une population pédiatrique Réponse tumorale

39 Phase I en Oncologie Pédiatrique Aspects Ethiques
Loi n° du 20 décembre 1988 modifiée Directive Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 information des parents ou tuteur légal consentement éclairé écrit Bénéfice/risque tout enfant éligible n'est pas forcément inclus

40 Phase I en Oncologie Pédiatrique Aspects Ethiques
Période (littérature) 38 phase I mono-drogue 890 patients nombre moyen de patients 23 (7 - 46) nombre médian de paliers 4 (2 - 11) RC+RP = 6.6% Maladie stable = 7.8% Décès toxique <3%

41 Phase I en Oncologie Pédiatrique
Essais de phase I : éthiques et indispensables Méthodologie rigoureuse et définie (nouvelles approches en cours d'évaluation) Réseaux d'investigateurs expérimentés 2 difficultés : - le choix du médicament l'accès du médicament Législation Médicament Orphelin en Europe Réglementation Médicament Pédiatrique

42 Phase II en Oncologie Pédiatrique Objectifs
Objectif principal : activité antitumorale Objectifs secondaires : tolérance pharmacocinétique/pharmacodynamie monochimiothérapie ou associations

43 Phase II en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (1)
Patient : âge absence de toxicité état général espérance de vie suivi consentement éclairé

44 Phase II en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (2)
Pathologie : maladie mesurable type : résistance primaire rechute ("on/off therapy") Etude de phase II par pathologie

45 Phase II en Oncologie Pédiatrique Plan de traitement
Dose et schéma recommandés par phase I Identique pour tous les patients 2 cycles avant évaluation (en général toutes les 3-4 semaines) Traitements associés Poursuite du traitement si réponse

46 Phase II en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement
Réponse tumorale Mesurée sur 2 ou 3 dimensions en imagerie Tumeurs évaluables >1cm Lésions multiples Rémission complète (RC/CR) Rémission partielle (RP/PR) Pas de changement ou maladie stable (PC/SD) Maladie progressive (MP/PD)

47 Phase II en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement
Evaluation de la réponse tumorale Taux de Réponses Objectives = RC+RP (%) - en intention de traiter (tous les patients inclus) - "per protocol" (patients éligibles)

48 Phase II en Oncologie Pédiatrique Critères de jugement secondaires
1. Evaluation de la toxicité spectre de toxicité réversibilité toxicité cumulative 2. Pharmacologie variabilité pharmacocinétique relations PK/toxicité relations PK/efficacité

49 Phase II en Oncologie Pédiatrique Statistique
Définition: % minimum d'efficacité pour conclure à l'activité antitumorale du médicament risque  = probabilité de rejeter à tort un médicament efficace Calcul du nombre de sujets

50 Phase II en Oncologie Pédiatrique Méthode de Gehan
Première étape = être capable de rejeter un traitement inefficace avec un minimum de sujets en contrôlant le risque  (risque de rejeter à tort un traitement efficace) Deuxième étape = estimer l'activité thérapeutique (taux de réponse) avec une précision donnée

51 Méthode de Gehan : Etape 1
% activité 5% 10% 15% 20% 25% 30% 40% 50% 5%  10%

52 Méthode de Gehan : Etape 2
activité 5% 10% 15% 20% 25% 30% 40% 50%  =5% nombre de sujets dans étape 1 =10% n succès

53 Développement d'un nouveau médicament en Oncologie
Phase I Phase II Phase III Objectif DMT Activité Efficacité principal antitumorale Critère de Toxicité Réponse Survie jugement tumorale Méthodologie Escalade "one- or randomisation de dose two-stage" N patients s s PK obligatoire conseillée non

54 Les challenges dans les 5 ans
Accès aux nombreuses innovations thérapeutiques le plus rapide possible pour les enfants Meilleure compréhension de la biologie des tumeurs pédiatriques Dans le respect des bonnes pratiques cliniques et de l’éthique Travail en réseau et en partenariat.