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Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant Pr Gilles Vassal Département de Pédiatrie et UPRES EA 3535 « Pharmacologie et Nouveaux Traitements.

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1 Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant Pr Gilles Vassal Département de Pédiatrie et UPRES EA 3535 « Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers » Institut Gustave-Roussy, Villejuif Master de Pharmacologie Pédiatrique Octobre 2005

2 Cancer chez l'enfant Maladies rares : cas/ enfants<14 ans nouveaux cas par an en France nouveaux cas par en Europe 1% des cancers humains Guérison : 70%

3 Cancer chez l'enfant agerang% des décès ans 5% <1 an1% ans3ème cause de décès*11% ans2nde cause de décès**18% * après traumatismes/empoisonnements et anomalies congénitales ** après traumatismes/empoisonnements 1ère cause de Décès par Maladie après 1 an

4 Leucémies 30% Encéphale et moelle*20% Lymphomes 13% SN sympathique 10% Rein 6% Tissus mous (sarcomes)6% *augmentation récente de l'incidence des TC > LA Os (sarcomes)5% T germinales Malignes3% Rétinoblastome3% Foie 1% Autres 2% Cancers pédiatriques

5 Distribution des Cancers en fonction de l âge Plus de 60 maladies différentes de 0 à 19 ans

6 Cancers humains Chez l'Enfant* : Tumeurs embryonnaires, indifférenciées prolifération rapide, très sensibles à la chimiothérapie. Chez l'Adulte* : Tumeurs épithéliales, plutôt différenciées prolifération lente, moindre sensibilité à la chimiothérapie. *en général

7 1. Rémission 2. Survie sans récidive 3. Survie 4. Qualité de vie 5. Qualité de la guérison (à distance des traitements) Traitement des Cancers Pédiatriques Principes

8 Leucémies Chimiothérapie Tumeurs solides : traitement multidisciplinaire Chimiothérapie +/-Chirurgie +/-Radiothérapie

9 Absence de spécificité absolue Index thérapeutique étroit Résistance Polychimiothérapie :dose maximale tolérée Toxicité : - aiguë - chronique - séquellaire, à long terme Chimiothérapie

10 1. Toxicité aiguë tissus à renouvellement rapide moelle osseuse(aplasie) tube digestif(mucite, diarrhée) organes d'épuration rein, foie, poumon autres nausées/vomissements alopécie/asthénie SNC, peau Chimiothérapie : toxicité (1)

11 2. Toxicité chronique Coeur(anthracyclines) Audition(sels de platine) Rein(ifosfamide) SNC(MTX + RT) Fertilité (alkylants) Secondes tumeurs toxicité cumulative et séquellaire Chimiothérapie : toxicité (2)

12 Evaluation = gradingpar organe par sévérité Exemple : hématotoxicité grade01234 Hb (g/l)> <25 Chimiothérapie : toxicité

13 Nouveaux agents cytotoxiques (ex : taxoides, inhibiteurs de topo 1,.....) Agents thérapeutiques ciblés - inhibiteurs de tyrosine kinase (Glivec, Iressa, Herceptin,…. ) – Anti-angiogène (Avastin) – Inhibiteurs du cycle cellulaire Thérapie cellulaire, Immunothérapie Traitement des Cancers Pédiatriques Voies Nouvelles

14 Développement des Nouveaux agents anticancéreux chez lenfant

15 Situation en 2005 Beaucoup de nouveaux agents en développement Nombre limité patients éligibles pour les phases précoces Plus de 60 maladies différentes Demande parentale et contexte éthique sensible

16 2005 PhRMA Survey 399 medicines* *some medicines are listed in more than one category MoAb – NCI IL-12 – NCI/Chiron, Wyeth Trisenox – Cell therapeutics

17 Enjeux Améliorer laccès aux nouvelles molécules Choisir les meilleurs candidats à étudier Accélérer le développement clinique Considérer la dimension éthique unique

18 Enjeux et Solutions Accès Facilitation réglementaire en vigueur aux US depuis 1997, Q en Europe (Pediatric Medicine Regulation) Choisir Evaluation préclinique - biologie et thérapeutique expérimentale Accélérer le développement Réseaux de Centres qualifiés et audités Programmes intégrés de développement (recherche clinique et translationnelle) Nouvelles méthodologies Ethique Information, Education, et partenariat

19 France, UK, Netherland, Italy, Germany To be extended Clinical and Translational research connecting new drugs, biology and the unmet needs of children with cance

20 Méthodologie de développement des agents anticancéreux chez lenfant

21 Développement d'un nouveau médicament en Oncologie Phase IPhase IIPhase III ObjectifDMTActivitéEfficacité principalantitumorale Critère deToxicitéRéponseSurvie jugementtumorale MéthodologieEscalade"one- or randomisation de dosetwo-stage" N patients s s PKobligatoireconseilléenon

22 Phase I en Oncologie Adulte Pré-requis : efficacité sur modèles expérimentaux in vitro et in vivo toxicologie animale mutagénicité

23 Première administration à l'homme Objectifs : définir la dose maximale tolérée (DMT) définir le meilleur schéma d'administration définir la pharmacocinétique Plusieurs phase I avec des schémas différents Phase I en Oncologie Adulte

24 Patients porteurs d'une pathologie maligne réfractaire à tout traitement PAS DE VOLONTAIRES SAINS Escalade de dose par paliers Premier palier = 1/10 de la dose létale 10% chez la souris schéma de Fibonacci Phase I en Oncologie Adulte

25 FIBONACCI SérieSchémaSchéma modifié dose%*dose%* 1n-n- 1+1 =22n+100%2n+100% 2+1 =33n+50%3.33n+67% 2+3 =55n+67%5n+50% 3+5 =88n+60%7n+40% 5+8 =1313n+63%9.33n+33% 8+13 =2121n+61%12.4n+33% % d'augmentation par rapport au palier précédent

26 Pediatric vs Adult MTDs (mg/m²) Phase I agentScheduleChildrenAdultsMTD ratio IndicineIVqdx deazauridineIVqdx m-AMSAIVqdx MitoxantroneIVq3-4wk TrimetrexateIVqWKx PiretreximPOqdx Topotecan24h-CIV TopotecanIVqdx Topotecan72h-CIV Taxol24hq3wk ICRF187IVqdx3> > 2.20 Source = adapted from Invest. New Drugs, 14, 1, 1996

27 Phase I en Oncologie Pédiatrique Pré-requis Etude de phase I adultes : - DMT connue - profil de toxicité - données pharmacocinétiques Choix du Médicament (PRIORITE) : 1. nouveau mécanisme d'action 2. activité antitumorale chez l'adulte 3. activité préclinique in vivo sur tumeurs pédiatriques

28 Objectif principal : définir la dose maximale tolérée d'un agent anticancéreux (ou d'une association) Objectifs secondaires : décrire la toxicité décrire la pharmacocinétique documenter des réponses tumorales Recommander une dose/schéma pour la phase II Phase I en Oncologie Pédiatrique Objectifs

29 Age (<21 ans) Pathologie maligne en rechute ou réfractaire à tout traitement conventionnel : - quelle qu'en soit l'histologie - mesurable ou non Espérance de vie >6 semaines Consentement éclairé Phase I en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (1)

30 Etat général Absence de toxicité : - PN>1000/mm 3 - Plaquettes>150000/mm 3 - Fonction hépatique normale (

31 Escalade de dose par paliers Premier palier = 80% de la DMT chez l'adulte Augmentation (+20%) Cohorte de 3-6 patients par palier Poursuite de l'escalade de dose conditionnée par la toxicité observée à chaque palier Evaluation après 1 cycle Poursuite au même palier si non progression Phase I en Oncologie Pédiatrique Plan de traitement

32 +100% +50% +67% +20% +40% +33% +20% DMT 1/10 DL10 80% DMT adultes Dose Létale 10% (DL10) Escalade de Dose en phase I souris adultes enfants DMT, dose maximale tolérée

33 Toxicité dose-limitante (DLT) DLT hématologique (tumeurs solides) PN<500/mm 3 pendant plus de 7 jours Pq<50000/mm 3 pendant plus de 7 jours DLT hématologique (leucémies) aplasie médullaire > 5 semaines Phase I en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement (1)

34 Toxicité dose-limitante (DLT) DLT non hématologique tout grade 3 ou 4 sauf gr3 nausées/vomissements gr3 toxicité hépatique réversible gr3 fièvre isolée Phase I en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement (2)

35 palier n 3 patients DLT = 0/3DLT = 1/3DLT = 2/2-3 ajouter 3 patients DLT=0/3DLT=1/3 (total=1/6)(total=2/6) palier (n+1) palier (n-1) DLT = toxicité dose-limitante Phase I en Oncologie Pédiatrique Escalade de dose

36 Définition palier de dose précédant le palier auquel 2 patients d'une cohorte de 3 à 6 patients ont présenté une toxicité dose-limitante ou palier de dose auquel au plus un patient d'une cohorte de 6 a présenté une toxicité dose-limitante (17%) Dose recommandée pour phase II Phase I en Oncologie Pédiatrique Dose Maximale Tolérée

37 Limits of the 3-3 design in children Adult Phase I data Recommended dose/schedule Toxicity profile Supportive treatments Incidence of grade 1- 4 toxicity Dose-effect relationship PK PD data 80% MTDa Patient without DLT MTDc Ignore most of adult data Blinded dose-escalation with no memory

38 Pharmacocinétique (plasma, urine, LCR) dans une population pédiatrique Réponse tumorale Phase I en Oncologie Pédiatrique Objectifs secondaires

39 Loi n° du 20 décembre 1988 modifiée Directive Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 information des parents ou tuteur légal consentement éclairé écrit Bénéfice/risque tout enfant éligible n'est pas forcément inclus Phase I en Oncologie Pédiatrique Aspects Ethiques

40 Période (littérature) 38 phase I mono-drogue 890 patients nombre moyen de patients 23 (7 - 46) nombre médian de paliers4 (2 - 11) RC+RP = 6.6% Maladie stable = 7.8% Décès toxique <3% Phase I en Oncologie Pédiatrique Aspects Ethiques

41 Essais de phase I : éthiques et indispensables Méthodologie rigoureuse et définie (nouvelles approches en cours d'évaluation) Réseaux d'investigateurs expérimentés 2 difficultés :- le choix du médicament - l'accès du médicament Législation Médicament Orphelin en Europe Réglementation Médicament Pédiatrique Phase I en Oncologie Pédiatrique

42 Objectif principal : activité antitumorale Objectifs secondaires : tolérance pharmacocinétique/pharmacodynamie monochimiothérapie ou associations Phase II en Oncologie Pédiatrique Objectifs

43 Patient : âge absence de toxicité état général espérance de vie suivi consentement éclairé Phase II en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (1)

44 Pathologie : maladie mesurable type :résistance primaire rechute ("on/off therapy") Etude de phase II par pathologie Phase II en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (2)

45 Dose et schéma recommandés par phase I Identique pour tous les patients 2 cycles avant évaluation (en général toutes les 3-4 semaines) Traitements associés Poursuite du traitement si réponse Phase II en Oncologie Pédiatrique Plan de traitement

46 Réponse tumorale Mesurée sur 2 ou 3 dimensions en imagerie Tumeurs évaluables >1cm Lésions multiples Rémission complète (RC/CR) Rémission partielle (RP/PR) Pas de changement ou maladie stable (PC/SD) Maladie progressive (MP/PD) Phase II en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement

47 Evaluation de la réponse tumorale Taux de Réponses Objectives = RC+RP (%) - en intention de traiter (tous les patients inclus) - "per protocol" (patients éligibles) Phase II en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement

48 1. Evaluation de la toxicité spectre de toxicité réversibilité toxicité cumulative 2. Pharmacologie variabilité pharmacocinétique relations PK/toxicité relations PK/efficacité Phase II en Oncologie Pédiatrique Critères de jugement secondaires

49 Définition: % minimum d'efficacité pour conclure à l'activité antitumorale du médicament risque = probabilité de rejeter à tort un médicament efficace Calcul du nombre de sujets Phase II en Oncologie Pédiatrique Statistique

50 Première étape = être capable de rejeter un traitement inefficace avec un minimum de sujets en contrôlant le risque (risque de rejeter à tort un traitement efficace) Deuxième étape = estimer l'activité thérapeutique (taux de réponse) avec une précision donnée Phase II en Oncologie Pédiatrique Méthode de Gehan

51 % activité 5%10%15%20%25%30%40%50% 5% % Méthode de Gehan : Etape 1

52 activité5%10%15%20%25%30%40%50% =5% nombre de sujets dans étape 1 =10% n succès Méthode de Gehan : Etape 2

53 Développement d'un nouveau médicament en Oncologie Phase IPhase IIPhase III ObjectifDMTActivitéEfficacité principalantitumorale Critère deToxicitéRéponseSurvie jugementtumorale MéthodologieEscalade"one- or randomisation de dosetwo-stage" N patients s s PKobligatoireconseilléenon

54 Les challenges dans les 5 ans Accès aux nombreuses innovations thérapeutiques le plus rapide possible pour les enfants Meilleure compréhension de la biologie des tumeurs pédiatriques Dans le respect des bonnes pratiques cliniques et de léthique Travail en réseau et en partenariat.


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