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Cancer de Prostate 2011 Service dUrologie Transplantation, Amiens.

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1 Cancer de Prostate 2011 Service dUrologie Transplantation, Amiens

2 Epidémiologie….

3 2007

4 Etude SEER 2008

5

6

7 Le Cancer en Chiffres

8 Epidémiologie

9 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 IncidenceMortalité France entièreSomme Manche Hérault Doubs Haut-Rhin Tarn Isère Calvados Bas-Rhin taux st monde pour

10 Evolution des Taux dIncidence Observés par Département – – – Calvados Doubs Hérault Isère Bas-Rhin Haut-Rhin Somme Tarn

11 Evolution des Taux de Mortalité Observés par Département – – – Calvados Doubs Hérault Isère Bas-Rhin Haut-Rhin Somme Tarn

12 Le Dépistage….

13 23,5% versus 25,6% p=NS

14 Académie Nationale de Médecine 2003 « Quun dosage du PSA total soit proposé et un toucher rectal effectué par le médecin traitant tous les ans dès 50 ans et jusquà 75 ans dans la population masculine, et dès 45 ans sil existe un risque héréditaire apprécié par la connaissance de cancers de la prostate dans la famille »

15 ANAES 2004 Ce que lon sait en termes de dépistage systématique. Il na pas été démontré, à ce jour, que la mise en oeuvre dun dépistage systématique du cancer de la prostate par le dosage du PSA sérique total soit associée à un bénéfice significatif en termes de réduction de la mortalité globale. Compte tenu de la pratique actuelle, le groupe de travail ne peut donc conclure à lutilité de la mise en oeuvre dune politique de dépistage systématique. Deux grandes études multicentriques, lune européenne (ERSPC) et lautre américaine (PLCO), devraient apporter des éléments de réponse dans les années à venir (à partir de 2005 et 2008).

16 Un homme … Au total, je vais encore attendre avant daller faire doser mes PSA. Je ne veux pas risquer de mettre en évidence ce cancer pour lequel le corps médical ne sait encore si lon meurt avec lui ou à cause de lui. Pascal GILBERT (internaute)

17 INCa 2007 Il n'existe pas de dépistage organisé du cancer de la prostate en France S'il l'estime nécessaire, le médecin traitant réalisera un examen clinique (toucher rectal) et prescrira un dosage du PSAPSA

18 2007 Les Manifestes…. Nous, médecins et signataires de ce manifeste, demandons que cessent les campagnes de promotion de ce dépistage, campagnes organisées par une entreprise de communication financée par lindustrie pharmaceutique et notamment par les firmes qui commercialisent des médicaments destinés à traiter les maladies et le cancer de la prostate. entreprise de communication La confusion entre linformation scientifique, la santé publique, lintérêt des patients et celui des promoteurs de cette campagne est inacceptable. Dr Dominique Dupagne

19 INCa 2007 Exemple du cancer du sein Le dépistage est le meilleur moyen de lutter contre le cancer du sein. Avant 50 ans il est recommandé d'en discuter avec son médecin généraliste, un gynécologue ou un radiologue. Après 50 ans, il est recommandé de participer au dépistage organisé qui permet un suivi de grande qualité (double lecture des mammographies) et qui est pris en charge à 100 % par la Sécurité sociale Polémique sur lintérêt du dépistage du cancer du sein –Méta-analyse de Goetzsche 2000 (European Journal of Cancer) –Indicateur = mortalité Spécifique ou mortalité Globale ? –Aucune étude Randomisée na montré davantage en terme de mortalité globale

20 Incidence Mortalité PSA Faut-il d é pister le Cancer Asymptomatique par le dosage du PSA ?

21 Espérance de vie / Morbidité compétitive Qualité de vie / Mortalité A 75 ans = 10 ans mais: – ASA 1: 15 ans – ASA 2: 13 ans – ASA 3: 8 ans – ICD 0: 14 ans – ICD 3: 8 ans Faut-il traiter le Cancer de Prostate Asymptomatique ?

22 Dépistage en 2008

23 Après le TR et le PSA… PCA3 Urinaire PSA = coût B60 (16,20 ), remboursé par la SS PCA3 = coût 300 NR par la SS Aussi sensible Plus spécifique Indépendant du PSA Indépendant du volume Lié au volume tumoral Lié à lagressivité tumorale

24 Test PCA3 Urinaire Droits mondiaux exclusifs: Yves Fradet (Québec) Le professeur Fradet est responsable de la conception du test uPM3 qui a été développé par DiagnoCure. Cette compagnie de Québec détient les droits mondiaux exclusifs sur les applications diagnostiques et thérapeutiques du gène PCA3. DiagnoCure a accordé une licence de commercialisation pour un test de dépistage du gène PCA3 à la compagnie américaine Gen-Probe. Elle recevra des redevances de 16 % sur les ventes, sauf pour les premiers 50 M$ où le taux sera de 8 %. Le test devrait être mis en marché au milieu de l'année 2005 et les projections optimistes établissent son marché potentiel à environ 8 milliards de dollars par an Deux laboratoires réalisent les tests en France Pasteur-Cerba 2X par semaine (Cergy) Biomnis (Lyon et Ivry sur seine)

25 Principes du Test PCA3 Urinaire 35 Tube spécifique Progensa PCA3

26 Arguments de prise en charge Toucher rectal PSA Anapath Adénocarcinome Score de Gleason Scintigraphie osseuse Scanner AP IRM pelvienne

27 Le PSA Pré-opératoire en 2008 Valeur absolue: Peller, Cancer 1995 Huland, J Urol 1996 Vélocité de PSA (2 ng/ml/an) –Corrélée au volume tumoral Bartsch, Urology 2006 Patel, JCO 2006 –Corrélée au stade pT Bartsch, Urology 2006 Patel, JCO 2006 Facteur individuel dévaluation du stade pathologique ?

28 Histoire Naturelle Cancer localisé à la glande Echappement Hormonal Traitement local Traitement Hormonal 1ère ligne Traitement Hormonal 2ème ligne Chimiothérapie Progression Patient N+M+ Localement avancé Phase IPhase IIPhase III

29 LEvaluation du stade Tumoral...

30 Le TR en 2008 Facteur individuel dévaluation du stade pT ? –Soloway, J Urol 1999 (Série de T1c et T2 et résultats PR) –36% des pT3 sur le lobe considéré Nl –31% des MC+ sur le lobe considéré Nl TR + n=89 Unilat n=85 (96%) Bilat n=4 (4%) CaP Ipsilat n=23 (27%) Bilat n=4 (100%) Multifoc 44% CaP Bilat n=59 (69%) CaP Control n=3 (4%) Extension 22% Multifoc/Extension 44% Extension n=2 (50%) Multifoc n=2 (50%)

31 Les Biopsies en 2008 % denvahissement des biopsies –Corrélation avec le volume tumoral Zincke, J Urol 2000 –Corrélation avec lEEC Wills, Urology 1998 (+Nb de BP+) Ravery, European 1999 (+Nb de BP+) Zincke, J Urol 2000 Flanigan, J Urol 2000 >17 % = RR X 5 EEC A Multivariée < 10% 9% pT3 > 10% 36% pT3

32 Les Biopsies en 2008 % denvahissement des biopsies –Corrélation avec la progression tumorale Ravery Eur Urol 2000 A: < 20% B: 20-<30% C: 30-<60% D: + 60%

33 La TDM en 2008 Séries anciennes et récentes… Oesterling, Urol Clin North Am 1997 Albertsen, J Urol 2000 Sensibilité % Spécificité % Sensibilité 18-55% Spécificité %

34 LIRM en 2008 Sensibilité variable mais bonne spécificité Plante, Progrès 1998 (Surface) –Sensibilité: 73% Spécificité: 97% –VPP: 94% VPN: 84% –Exactitude diagnostique de lEEC : 87% Cornud, Radiology 2002 (Endorectale) –Sensibilité: 69% Spécificité: 89 –Exactitude diagnostique de lEEC: 82% (impact + PSA et DRE) Wang, Radiology 2004 –Sensibilité: 42% Spécificité: 95% –VPP: 74,5% VPN:83,8%

35 LIRM Fonctionnelle en 2008 A: IRM Dynamique +/- gadolinium B: Spectro-IRM Spectre metabo des protons dhydrogen > 0,75 C: IRM de diffusion

36 Les « Nomograms » Nombreux « Nomograms » Kattan, J Urol 2001 Prévoir si les biopsies vont être Positives –Age, PSA, PSAL/T, TR –Carlson, Urology 1998 et Snow, J Urol 1994 (validés) Prévoir le stade pT –Gleason, Stade clinique, PSA, Nb BP+ –Partin, JAMA 1997 (validé) –Kattan, Cancer 1997 (validé) Prévoir la progression tumorale post-thérapeutique –DAmico, JCO 1999 (validé) –Kattan, Cancer 1997 (validé)

37 Calcul du risque….. MSKCC.org Mr T 56 ans

38 Les « Nomograms mixtes » IRM endorectale + Kattan Nomograms –Améliorent la détection des pT3b Scardino, Radiology 2007

39 Le Traitement….

40 Cancer de Prostate Localisé Vers la robotique ou les Ultrasons ? Phase I

41 Le Traitement Chirurgical Curatif Prostatectomie Radicale Phase I

42 Le Traitement Chirurgical Curatif PSA, Stade clinique, Score de Gleason Survie 90% à 5 ans si localisé à la prostate 30% à 5 ans si extraprostatique Continence 50% à 2 mois 90% à 1 an Sexualité 70% dimpuissance à 3 ans (+65 ans) Phase I

43 Les Traitements Compl é mentaires apr è s Chirurgie Stades pT3, MC+, VS+ = 40 à 50 % de progression à 5 ans Progression = PSA > 0.2 ng/ml (X2) Progression biologique = 50% de patients DCD à 5 ans Locale ou à distance ? Traitement immédiat ou surveillance PSA ? Biopsie si PSA ng/ml Comment traiter ? Quand traiter ? Récidives locales Progression à distance –VS neg- VS pos –Gleason 7 –PSA Nl pdt 1 an- Récidive < 6 mois –PSA X 2 > 10 mois - PSA X2 < 6 mois –Radiothérapie- Hormonothérapie Phase I

44 Evaluation Tables de Kattan Points Preop PSA Gleason sum Extraprostatic ext. NoneFocal Inv.CapsuleEstablished Surgical margins Neg Pos Seminal ves.invasion No Yes Lymph nodes Neg Pos Total points month recurr free prob Phase I

45 Le Traitement par Radioth é rapie Externe Curative Conventionnelle ou Conformationnelle Survie 90% à 5 ans si faible risque dêtre extraprostatique 30% à 5 ans si risque important dêtre extraprostatique Complications digestives 3% à 30% (Koper 99, Schulteiss 95) Complications urologiques 3% à 23% (Dearnaley 99, Zelefsky 99) Sexualité 25% et 44% dimpuissance à 3 mois et 12 mois (5 et 20% conformationnelle) Phase I

46 Les Traitements Compl é mentaires à la Radioth é rapie PSA Nadir = 0.5 ng/ml < 0.5 ng/ml = 80-90% DF à 5 ans ng/ml = 29-60% DF à 5 ans (Zincke 1992) 1 ng/ml = % de r é cidive Quand traiter la progression sous Radioth é rapie ? Crit è res de l ASTRO 1996 : 3 dosages successifs Hormonoth é rapie Cancer localement avanc é Rx + Hormonoth é rapie (Pilepich 1995, Bolla 1997) Phase III EORTC : 62% / 79% survie sp é cifique à 5 ans Phase I

47 Le Traitement par Curieth é rapie Indications –T1 / 10 (Brachman 00) Nadir efficacité ng/ml, PSA Nadir 1 à 3 ans ?? 3-20% BP+ après traitement Bump PSA: entre 12 et 18 mois (33%) Rétention aigue durine 4% Incontinence 0% à 13% Grains radioactifs Phase I

48 Le Traitement par Ultrasons Focalis é s Transrectaux: Ablatherm Indications T1-T2 Sous Loco-régionale PSA Nadir à 3 mois Survie 90% sans traitement complémentaire à 5 ans 80% de PSA normaux à 1 an 20% de BP+ après traitement Sténose urétrale 13% Impuissance 22% Incontinence 12% Phase I

49 Les Traitements Combinés …

50 Prostatectomie et Radiothérapie Adjuvante (EORTC) Bolla et al. Lancet., 2005 Baisse de 50% Rechutes Biologiques

51 Prostatectomie et Hormonothérapie Néo-adjuvante ? Aucune série na fait la preuve dune majoration de la survie sans progression biologique ni de majoration de la survie spécifique. Adjuvant ? Améliore la survie globale des N+ Messing 1999 Goserilin/orchidectomie Améliore la survie sans progression Iversen 2002 Casodex 150 (20% de prostatectomie … stade T1-T4…) EPC à 5 ans Baisse de 25% Rechutes Biologiques

52 La prostatectomie pour les cancers à haut risque

53 Le Curage Etendu…. Heidenreich A et al., Proc ASCO 2004

54 pN+ predictedpN+ observed PSA < 10 ng/ml Gleason 2 – 40%0% Gleason 5 – 72 – 8%10% Gleason 8 – 108%57% PSA 10 – 20ng/ml Gleason 2 – 40%0% Gleason 5 – 712%29% Gleason 8 – 1027%80% PSA > 20 ng/ml Gleason 2 – 40%0% Gleason 5 – 727%39% Gleason 8 – 1034%55% Le Curage Etendu…. Heidenreich A et al., Proc ASCO 2004

55 Cancer de Prostate Métastatique De lespoir ? Phase II

56 Mécanismes dEchappement Hormonal Deprive androgen Cell numbers Time Androgen-independent cells take over Responsive Dependent Independent Cancer localisé Cancer Hormonosensible Cancer Hormonorésistant Hormones Chimiothérapie Temps Sensibles Dépendantes Indépendantes Phase II Phase IPhase III

57 Le Traitement Hormonal La Castration Huggins et Hodges 1941 (Nobel 1966) Priver la tumeur dhormone mâle (Testostérone/DHT) Disparition des lésions cliniques et normalisation des marqueurs ( 5 à 10%) La plupart des réponses sont partielles (40 à 80%) (Murphy 1980) 100% des patients ayant initialement répondu vont présenter une récidive Délais de progression entre 18 et 24 mois Délais de décès entre 30 et 36 mois Hormonothérapie = Castration = Traitement palliatif Phase II VACURG Byar 1998

58 Le Traitement Hormonal « Chirurgical » La castration chirurgicale –Orchidectomie ou pulpectomie –Supprime la source testiculaire des androgènes Phase II

59 Le Traitement Hormonal « Chimique » Les oestrogènes de synthèses –DISTILBENE (Diethylstilboestrol) –Inhibent laxe hypothalamo-hypophysaire –Traitement de seconde intention Les Analogues –DECAPEPTYL –ZOLADEX –ENANTONE –En début de traitement augmentation des taux sérique de LH et testostérone Les anti-androgènes Stéroidiens –Action hypothalamo-hypophysaire et périphérique –ANDROCUR 200 à 250 mg/J Les anti-androgènes Non Stéroidiens –Action périphérique pure –EULEXINE 750 mg/J –ANANDRON 150 mg/J –CASODEX 50 mg/J Phase II

60 Le Traitement Hormonal et ses EII Invalidants, Constants, Intensité variable selon les individus EIIFlutamide EULEXINE Bicalutamide CASODEX Nilutamide ANANDRON Cyprotérone ANDROCUR DES Distilbène Analogues DECAPEPTYL (IM) Analogue de la GnRH ZOLADEX (Implant SC) Agoniste LHRH ENANTONE (SC ou IM) Analogue de la GnRH Baisse de libido+++++ Impuissance+++ Troubles de lhumeur Syndrome dépressif ++ Bouffées de chaleur++ Gynécomastie +/- douloureuse ++++ (25%) Toxicité cardiovasculaire ++ (8-33%) Toxicité digestiveDiarrhée Nausées Hépatite Hépatique (moindre) Nausées Vomissement Hépatite Troubles visuels25% Fibrose pulmonaire1 à 2% Intolérance à lalcool+ Migraines+ Photosensibilisation+

61 Flare up Phase II

62 Le Traitement Hormonal Traitement hormonal immédiat recommandé (BAS) –Une augmentation de survie ? (MRC 1997) –Une augmentation du délai sans progression (Seltzer 1998) –Une augmentation de la qualité de vie (MRC 1997) Bénéfice du BAC / BAS controversé et Faible –+ 2 à 3% de survie à 5 ans (PCT 1995, PCT 2000, Schmitt 21001) –Morbidité + lourde du BAC/BAS –Recommandé le 1er mois pour éviter le Flare-up –Début 5 jours avant la première injection puis poursuivre 1 mois Traitement par anti-androgènes en monothérapie –Améliorerait la qualité de vie –Peut être proposé chez les hommes jeunes au PSA< 100 ng/ml Phase II

63 Traitement Hormonal intermittent ? Non recommandé en pratique courante Pas daugmentation de la durée de vie Pas daugmentation de la période dhormonosensibilité Etude de phase III en cours (SWOG-EORTC, NCIC, SEUG9901) = Survie ? Qualité de vie augmenté Peut être proposé –A des patients volontaires –Bon répondeurs à la castration PSA normal (< 6 mois) –BAC pendant au moins 6 mois Valeur du PSA conduisant à la réintroduction du ttmt nest pas validée (10-20 ng/ml) Phase II

64 Syndrome du retrait des anti-androgènes Syndrome du rebond aux anti-androgènes 40% de réponse CliniQ ou BiologiQ à larrêt de lAA (Scher 1993, Dupont 1993) Réponse moyenne de 4 à 6 mois (Kelly 1998, Scher 1997) Prolifération de cellule avec un Récepteur au Androgènes muté (Veldscholte 1992) +++ avec le Flutamide

65 Echappement Hormonal Hormono-indépendance Echec du traitement hormonal de 1ère ligne (Scher 1996) Reprise évolutive biologique ou clinique malgré une castration efficace En moyenne dans un délais de 18 mois Elévation du PSA de 50% par rapport au PSA nadir sous traitement sur 2 dosages successifs à 15 jour dintervalle (Waselenko 1997) Utilisation du PSA comme marqueur à ce niveau = délicate Sélection de clones hormono-indépendants pré-existant au traitement Mutation du récepteur aux Androgènes Phase III

66 Hormonothérapie de 2ème ligne Bicalutamide à forte dose (150 à 200 mg/J per os) (Scher 1997, SWOG 2001) –Action chez 25% des malades (diminution des douleurs) Diethylstilbestrol (DISTILBENE 1 mg/J per os) (Smith 1999) –50% de réponses objective sur le PSA –20% sur lamélioration subjective des symptômes –En 3 mg/J 62% de RC+RP mais 33.3% dEII (Grade III-Thromboembolique) Chang 1996)

67 Echappement Hormonal Hormono-résistance Echec du traitement hormonal de 2ème ligne (Scher 1996) Inhibiteur de la production de PRL (Bromocriptine) ? –Baisse métabolisme de la Testostérone –Prévient le syndrome déchappement aux AA

68 La chimioth é rapie Indications –Echappement hormonal –Progression biologique apr è s arrêt de l antiandrogen –Castration efficace (Testost é rone) –Deux é l é vations cons é cutives de PSA à 1 semaine d intervalle –PSA > 5 ng/ml avec scintigraphie n é gative –> 1 Nouvelle localisation à la scintigraphie R é ponse –Diminution des sites m é tastatiques –Diminution du PSA > ou = 50% 1 mois apr è s traitement Echec –Une ou plusieurs nouvelles localisations à la scintigraphie –Augmentation de 25% du PSA / niveau de base –Augmentation de 50% du PSA / niveau nadir

69 La Chimioth é rapie Etudes prospectives randomisées

70 Facteurs Pronostiques de la Chimioth é rapie Index Performance Status +++ Hémoglobine +++ Atteinte hépatique? Délai entre castration et chimiothérapie ? Réponse PSA > ou = 50% à 1 Mois ? PSA initial ?? Aspect scintigraphique ?? Poursuite de la castration ???

71 Estramustine–Taxane : Survival NR E 280 tid/3 days P 100 mg/m 2 3–4 weeks Berry 16.4– E 280 tid P 90 mg/m 2 6–8 weeks Hudes NR 17NR34E 600 mg/m 2 qdD P 120 mg/m 2 /96 hours q3 weeks Hudes 13.5– E 280 tid/5 days 70 mg/m 2 q3 weeks Petrylak 17.0–25 20NR47E 10 mg/kg/d/ 5 days D 70 mg/m 2 q3 weeks HC 40 mg qd Savarese 12– E 280 tid/ 5 days D 40–70 mg/m 2 q3 weeks Petrylak 95% CIMédiane 1-an survie (%) n SchémaEtude

72 Survie Totale / TAX 327 Median survival Hazard (mos) ratio p-value Combined: D 3 wkly: D wkly: Mitoxantrone16.4 –– Months Docetaxel 3 wkly Docetaxel wkly Mitoxantrone Probability of surviving

73 Docétaxel (TAXOTERE (R) ): Etude TAX327 AMM 2004 Amstrong, Clin Cancer Res 2010 Etude de phase III

74 Cabazitaxel (JEVTANA (R) ): Etude TROPIC FDA 2010 EMEA ème ligne Docétaxel Augmente survie globale de 2.4 mois EI: Neutropénie Prescription systématique de G-CSF De Bono, Lancet 2010 Etude de phase III

75 Acétate dAbiratérone (Zytiga®) Bloque le CYP17 (Cytochrome P450 C17) Inhibiteur sélectif de la synthèse des androgènes Testiculaires Surrénaliens Intratumoraux

76 Acétate dAbiratérone (Zytiga®) Etude COU-AA-301 De Bono, N Engl J Med 2011, Phase III Etude de phase III n= 1195 patients Gain = 4,6 mois de médiane de survie

77 Nouveaux standards de traitement dans le cancer de prostate avancé

78 Etude de phase III à Venir…

79 La Chimiothérapie de Demain dans le Cancer de Prostate Néoadjuvante Adjuvante Rechute PSA KPHR, sans métastase KPHR, avec métastases Options de 2ème Ligne Actuellement Utilisée En cours dévaluation Histoire Naturelle du Traitement du KP

80 Les Antiangiogéniques dans le cancer de la prostate en 2011 ? A ne plus considérer comme une voie de développement dans le KPMRH… Dautres voies: double inhibiteur MET-VEGFR-2 (Cabozantinib mais pas de phase III)

81 Dautres voies pour le traitement du KP M+….. La Clustérine (OGX-011) (Antisens de 2 ème génération) Objectif = freiner les mécanismes de résistance de la cellule tumorale Etude de phase III en cours avec docétaxel (SYNERGY – objectif survie globale)

82 Dautres voies pour le traitement du KP M+….. LOrteronel (TAK-700) Agus ASCO 2011 Grande spécificité pour le CYP17 Inhibiteur enzymatique non stéroïdien Profil de toxicité favorable Profil dactivité séduisant Le CYP17 caractérisé par deux fonctions 17 -hydroxylase et la lyase

83 Les Autres Traitements Radiothérapie locale Radiothérapie métabolique Corticostéroides Biphosphonates Calcitonine Morphiniques Chirurgie durgence Résultats de la radiothérapie métabolique

84 La radiothérapie métabolique et KPMRC (Intérêt des émetteurs de particules ) Alpharadin® Parker, ESMO 2011, Etude ALSYMCA de phase III Nilsson, Lancet Oncol 2007 Irradiation de lensemble des M+ osseuses 223 Ra = particules a à haut pouvoir ionisant Faible toxicité médullaire Phase III = Amélioration survie globale du KPMRC Strontium-89 (Métastron ® Amersham, GB) Samarium-153 (Quadramet® Cis Bio, France) Radium-223 (Alpharadin®, Algeta, Norvège)

85 Prostatectomie et chimiothérapie Néo-adjuvante Plantade A et al. Bull Cancer., 2007.

86 Prostatectomie et Chimiothérapie Adjuvante Plantade A et al. Bull Cancer., 2007.

87 Prostatectomie et Chimiothérapie Les Protocoles de Demain Plantade A et al. Bull Cancer., malades, randomisation stoppée 11/06, résultats fin 2009…

88 Conclusion


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