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SYSTEME NERVEUX AUTONOME G. PERRET, P. NICOLAS, B. UZZAN PCEM2.

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1 SYSTEME NERVEUX AUTONOME G. PERRET, P. NICOLAS, B. UZZAN PCEM2

2 SYSTEME NERVEUX AUTONOME (S.N.A.) ROLE Régulation des fonctions végétatives ORGANISATION –2 systèmes Orthosympathique (OS) : catabolique, libérateur dénergie, aide à laction de veille Parasympathique ou vague (P.S.) : anabolique, réparateur, mise en réserve de lénergie, sommeil.

3 Conséquences d'une stimulation sympathique

4 Conséquences d'une activation parasympathique

5 VOIES DE TRANSDUCTION ACTIVEES PAR LES NEUROMEDIATEURS DU SNA

6 SYSTEME ADENYLCYCLASE D1 VIP M 2 D2 G s G i (+)(-) ATP cAMP 5 AMP PDE Prot (ser) P-Prot EFFET R - cAMP PK-A RC

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8 EFFETS CELLULAIRES DES MEDICAMENTS DU SNV ET SECONDS MESSAGERS (1) MUSCLE LISSE - Contraction: Ca++i, cAMP, gK+ - Relaxation: Ca++i, cAMP, gK+ CARDIOCYTE - Contraction : Ca++i, cAMP - Relaxation : Ca++i, cAMP - Accélération de la conduction : cAMP, gK+ (raccourcissement de la durée du potentiel d'action) - Hyperexcitabilité par dépolarisation : cAMP, gK+ HÉPATOCYTE glycogénolyse : Ca++i

9 EFFETS CELLULAIRES DES MEDICAMENTS DU SNV ET SECONDS MESSAGERS (2) ADIPOCYTE lipolyse : cAMP CELLULES ÉPITHÉLIALES SÉCRÉTRICES sécrétion : Ca++i NEURONES - Soma : hyperpolarisation cAMP, gK+ - Terminaisons : neurosécrétion : Ca++i, cAMP FIBROBLASTES - Différentiation : cAMP - Prolifération : Ca++i, DAG THROMBOCYTES - Agrégation : Ca++i, cAMP

10 RECEPTEURS AUX CATECHOLAMINES La transmission inter-synaptique de linflux nerveux par un neuromédiateur suppose bien évidemment une structure réceptrice pour lui sur la membrane post-synaptique. Dans cette conception, le neuromédiateur est libéré par la fibre pré-synaptique dans lespace inter-synaptique et il gagne par diffusion simple la membrane post-synaptique où il se fixe sur un récepteur, ce qui a pour effet de stimuler la structure post-synaptique qui peut être une autre fibre nerveuse ou tout autre cellule excitable musculaire ou glandulaire. Lexistence deffets post-synaptiques opposés constatée à loccasion de la libération pré-synaptique du même neuromédiateur, la noradrénaline, a conduit Ahlquist à postuler lexistence de plusieurs types de récepteurs, principalement et, pour ce neuromédiateur. Une structure effectrice post-synaptique peut donc avoir plusieurs types de récepteurs pour le même neuromédiateur. Si la stimulation de ces récepteurs aboutit à des effets contraires, leffet global sera, bien entendu, dépendant de la proportion des différents types de récepteurs sur leffecteur. Ainsi suivant que la proportion de récepteur ou est plus ou moins importante, on saura si leffet ou leffet lemporte. Si lon bloque un des deux types de récepteur on démasquera leffet opposé.

11 NB : Protéines G de couplage : Gq/11 : IP3/DG Gs : cAMP Gi/o : cAMP, gK+, gCa

12 LIGANDS DES RECEPTEURS DES NEUROMEDIATEURS DU S.N.A.

13 SYNAPSE NEURO-NEURONALE SCHEMA GENERAL

14 Ensuite est apparue la notion de récepteurs pré-synaptiques. Il sagit de structures qui régulent la libération du neuromédiateur par des mécanismes de rétrocontrôles négatifs ou positifs. On a mis en évidence des récepteurs pré-synaptiques de type dont la stimulation par la noradrénaline aboutit à une diminution de sa libération. Il sagit donc dune boucle de rétrocontrôle négatif. Par analogie on postule des récepteurs de type dont la stimulation aboutirait à leffet inverse. On comprend que le blocage des récepteurs pré-synaptiques aboutit à une augmentation de la libération de noradrénaline et donc à une stimulation post-synaptique. Inversement, un blocage des récepteurs pré-synaptiques entraînerait une diminution de la libération de noradrénaline. Il existe actuellement des molécules spécifiques des récepteurs pré-synaptiques. Les récepteurs pré-synaptiques ont les caractéristiques pharmacologiques (déterminés par la spécificité des ligands) de récepteurs 2. Les récepteurs 2 sont donc localisés au niveau, soit pré-synaptique, soit post-synaptique. Les récepteurs 1 sont uniquement post-synaptiques.

15 LES DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS NEURONAUX (1) En fonction de la localisation par rapport à la synapse

16 LES DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS NEURONAUX (2) En fonction du type de synapse SYNAPSES AXO-DENTRITIQUES: 1 ET 2 SYNAPSES AXO-SOMATIQUES : 4 SYNAPSES AXO-AXONALES:5 SYNAPSES SOMATODENDRITIQUES:3

17 LES DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS NEURONAUX (3) En fonction de lorigine neuronale du neuromédiateur (A ou B) AUTORECEPTEURS :3 ET 2 HETERORECEPTEURS:1, 4 ET 5

18 AUTORECEPTEURS PRESYNAPTIQUES

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21 M2 2 N (-) (+) Ach 2 M2 ß2 (-) (+) NA EFFECTEUR (muscle lisse, glande, coeur, etc...) N M3 2 1 ß1 ß2 SYNAPSES NEURO EFFECTRICES RECEPTEURS PRESYNAPTIQUES

22 REGULATION DE LA REACTIVITE TISSULAIRE AUX NEUROMEDIATEURS DU SNA O S AdC PLC (+) (-) 2 1 (-) M 1,3 M 2,4 ß (+) P S

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24 LES GLAUCOMES ECN : Module 11 N° 240

25 VISION DE LOIN III mydriase - distance focale - Punctum proximum éloigné - zonula (ligament suspenseur) tendue - muscle ciliaire relaché - muscle iridoconstricteur relaché Activité P.S. nulle cristallin plan Activité O.S maximale : - muscle iridodilatateur contracté (passive) ECN : Module 11 N° 240

26 VISION DE PRES III - distance focale - Punctum proximum rapproché - zonula relâchée Ach -muscle ciliaire contracté Ach myosis - n dioptries cristallin bombé - muscle iridoconstricteur contracté - Activité O.S. nulle - muscle iridodilatateur relaché Activité P.S.maximale (actif) ECN : Module 11 N° 240

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30 V.C. : vasoconstriction V.D. : vasodilatation

31 GLANDES SUDORIPARES *INNERVATION. anatomiquement : O.S.. Neurochimiquement : NAd ou Ach. Localisation sécrétion Médiateur Axillogénitale apocrine NA : Planto-palmaireeccrine NA : Tronc, membres eccrine Ach : M

32 MEDULLO - SURRENALE Ach N. équivalent de synapse ganglionnaire. glande : équivalent d'une fibre post- ganglionnaire O.S Adrénaline Effet ß > Effet Fibre pré-ganglionnaire O.S

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34 Hépatocyte Adipocyte Muscle squelettique Glycogène G1P G6P Pase Krebs (+) 1 1 Ad Sang TG AGL ß1 (+) ß1 glycogène G6P Krebs lactate pyr (-) glucose lactate AGL (+) 3 2

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36 CENTRES MOËLLE Neurone GANGLION Neurone SYNAPSE pré-ganglionnaire post-ganglionnaire EFFECTRICE R EFFECTEUR EFFET POINTS D'IMPACT SUR LE SCHEMA D'ORGANISATION DU S.N.A.

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42 MEDICAMENTS DU SNA NOMENCLATURE EN FONCTION DE LEUR MÉCANISME DACTION DIRECTS. Agissent directement sur les récepteurs post synaptiques. INDIRECTS. Agissent en modulant la libération ou la concentration intersynaptique du neuro-médiateur endogène

43 POINTSD'IMPACTPHARMACOLOGIQUES SUR LA TRANSMISSION DE L'INFLUX NERVEUX AU NIVEAU D'UNESYNAPSESYMPATHIQUE

44 BETA - STIMULANTS ß1+ * INDICATIONS : cardiotoniques durgence * DANGER : effet bathmotrope Þ troubles du rythme ventriculaires mortels * MOLECULE TYPE : Dobutamine (Dobutrex*) ß2+* INDICATIONS : 1) traitement de lasthme (crise et traitement de fond) crise : effet bronchodilatateur 2) traitement des menaces daccouchements prématurés (effet tocolytique) * MOLECULE TYPE : salbutamol (ventoline*) (salbumol*) * EFFETS INDESIRABLES. Tachycardie : la spécificité ß2 nest jamais totale (ß2+/ß1+ 10). Tremblements musculaires : ß2. Hypokaliémie : ß2 (origine musculaire) ß1+ + ß2+ - Isoprénaline (Isuprel*) - Médicament durgence des états de choc cardiogéniques. ECN : Module 11 N° 185 ECN : Module 8 N° 115 Module 11 N° 226 ECN : Module 2 N° 17 ECN : Module 11 N° 185

45 BETA-BLOQUANTS ECN : Module 9 N° 130

46 BETA - BLOQUANTS (2) ELEMENTS DE CLASSIFICATION (1) ß1 (-) : Cardiosélectifs ß1(-) + ß2 (-) : non cardiosélectifs PAS DE CARDIOSELECTIVITE ABSOLUE (ß1 / ß2 < 10) (2) Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) = agonisme partiel Effet sur rythme cardiaque : - Sans ASI : bradycardie - Avec ASI : anti-tachycardie ECN : Module 9 N° 130

47 ß- : MECANISMES DE LEFFET ANTIHYPERTENSEUR : HYPOTHESES (1) REDUCTION DU DEBIT CARDIAQUE (Dc) TA = Dc x RP avec Dc = VES x Nc TA = VES x Nc x RP EFFET C- des ß- Þ baisse Dc Þ baisse TA (Si RP non modifiées) augmentation initiale de RP qui compense la baisse de Nc : peu de variation de TA en aigu. En chronique, baisse de TA due essentiellement à baisse de RP (qui sajoute à baisse de Nc) TA Nc RP ( +) Nc RP t ECN : Module 9 N° 130

48 ß- : MECANISMES DE LEFFET ANTIHYPERTENSEUR : HYPOTHESES (2) (2) BAISSE DE RESISTANCES PERIPHERIQUES APRES ADMINISTRATION CHRONIQUE DEUX MECANISMES POSSIBLES : 2a : baisse de la sécrétion de rénine (effet ß1) baisse AII et baisse tonus O.S. reinr 1rénine AII rAIIfibre O.S.N.ad 2b : blocage des récepteurs ß2 présynaptiques auto-stimulants : baisse tonus O.S. NA ß(-)rß2 (-) (+) ECN : Module 9 N° 130

49 BETA BLOQUANTS ECN : Module 9 N° 130

50 1 STIMULANTS 1 STIMULANTS INDICATIONS THERAPEUTIQUES. Mydriatiques (F.O.). Décongestionnants des muqueuses ORL MEDICAMENTS TYPES. Phényléphrine (néosynéphrine*). Fénoxazoline (Aturgyl*) EFFETS INDESIRABLES ET CONTRE INDICATIONS. CI : GAF, HTA, angor. EI : insomnies

51 2 BLOQUANTS 2 BLOQUANTS Les 2- sont des sympathomimétiques indirects INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES - Hypotension orthostatique : 2 R veineux (action présynaptique) - Prévention des thromboses artérielles : effet antiagrégant plaquettaire (blocage des récepteurs périphériques des catécholamines circulantes) MÉDICAMENTS TYPES - Yohimbine - Nicergoline (Sermion*) ( 2-, 1-) - Miansérine : SNC antidépresseur (Athymil*) EFFETS INDÉSIRABLES - Tachycardie ( de l'activité O.S. cardiaque)

52 1 BLOQUANTS 1 BLOQUANTS INDICATIONS THERAPEUTIQUES. Insuffisance cardiaque : du travail cardiaque par vasodilatation artériolaire ( post charge) et veineuse ( précharge). HTA : résistance artériolaire. Phénomène de Raynaud. Adénome prostatique : levée de lobstacle fonctionnel MOLECULE TYPE : Prazosine (Minipress*) EFFETS INDESIRABLES. Hypotension orthostatique majeure (escalade posologique progressive). Rétention sodée (VD rénale) : faible. Somnolence (si passent BHE) ECN : Module 9 N° 130

53 2 STIMULANTS 2 STIMULANTS LES 2+ SONT DES SYMPATHOLYTIQUES INDIRECTS INDICATIONS THERAPEUTIQUES Double action sur les SNA : 1) sur les fibres périphériques. HTA : Libération NA fibres O.S. 2) sur les centres vasomoteurs. Inhibition des centres bulbaires et mésencé- phaliques (locus coeruleus) vasopresseur EFFETS INDESIRABLES. Somnolence (inhibition centres vigilance) MOLECULE TYPE : clonidine (Catapressan*) ECN : Module 9 N° 130

54 ALCALOÏDES DE LERGOT DE SEIGLE STRUCTURE Dérivés de lacide lysergique ORIGINE BOTANIQUE : champignon, ascomycète, parasite des épis de seigle (claviceps purpurea) N N Noyau ergoline CO 2 H

55 ALCALOIDES DE LERGOT DE SEIGLE (2)

56 DHE : 1 + agoniste partiel Leffet vasculaire de la DHE, ( agoniste partiel) dépend de létat de contraction du vaisseau - peu contracté (NA basse) : DHE = VC - très contracté (NA haute) : DHE = VD Intérêt thérapeutique : prévient les crises migraineuses (égalise les variations de létat de contraction des artères crâniennes). Contraction vaisseaux extra-cérébraux NA seule ( 1+ plein) NA + DHE Log [NA] ECN : Module 11 N° 188

57 PARASYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS Agonistes des récepteurs M ou N INDICATIONS THERAPEUTIQUES : - Myotiques (GAF = glaucome aigu à angle fermé) - Reflux gastro-œsophagien : fermeture du sphincter inférieur de lœsophage (le seul sphincter digestif qui se contracte sous l'effet d'un cholinergique). INDIRECTS Inhibiteurs de lacétylcholinestérase INDICATIONS THERAPEUTIQUES : - Myotiques (GAF) (M) - Hyposialie (M) - Myasthénies (N) EFFETS INDESIRABLES Bradycardie ; hypersécrétion gastrique et salivaire Diarrhée ; incontinence urinaire, Sudation (tronc, mb), Paralysie musculaire (N) TOXICOLOGIE - Champignons (Muscariniques : Amanite tue mouche: amanita muscaria) - Insecticides (Anticholinestérasiques) - Gaz de combat (Anticholinestérasiques)

58 PARASYMPATHOLYTIQUES (2) INDICATIONS THERAPEUTIQUES Bradycardie sinusale Contractions coliques (colopathie) Inhibition des réflexes vagaux en anesthésie (intubation) Incontinence urinaire de la femme âgée : inhibition de la relaxation des muscles du sphincter vésical lisse (actuellement peu efficace : M3- + M2-)

59 PARASYMPATHOLYTIQUES INTERET THERAPEUTIQUE EFFECTEUR Ach (-) Ach IP3 / DG M3- : P - M2- : P + indirect INTERET THERAPEUTIQUE M2 M3

60 EFFETS INDESIRABLES DES P - SNA : – COEUR : Tachycardie – TUBE DIGESTIF : Constipation, RGO – VESSIE : Rétention urinaire : CI = adénome prostatique – OEIL : Mydriase : CI = GAF – Cycloplégie SNC : –Désorientation temporo-spatiale –Amnésie –Hyperexcitabilité neuromusculaire –Hyperthermie –Syndrome pseudo-cérébelleux –Hallucinations

61 MEDICAMENTS AYANT DES PROPRIETES PARASYMPATHOLYTIQUES CACHEES SOURCES DEFFETS INDESIRABLES ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES (Imipramine, amitriptyline) PHENOTHIAZINES - Antihistaminiques (Phenergan*) - Neuroleptiques (Largactil*) - Antiparkinsoniens (Artane*) DISOPYRAMIDE (Rythmodan*)

62 DOPAMINOMIMETIQUES INDICATIONS. Analeptiques cardiovasculaires (inotrope positif, vasodilatateurs rénaux). Vasodilatateurs anti-ischémiants (muscles, cerveau) MEDICAMENTS TYPES Dopamine (D1+ + D2+) ( 1+ à forte dose) Piribédil (Trivastal) (D2+) : vasodilatation du lit vasculaire fémoral (traitement dappoint de la claudication intermittente des artériopathies des membres inférieurs) EFFETS INDESIRABLES Troubles du rythme ventriculaires (D1+) Vomissements (D2+)

63 DOPAMINOLYTIQUES PERIPHERIQUES D2- INDICATIONS 1 - TROUBLES DE LA MOTRICITE DIGESTIVE (PROKINETIQUES) – Effet présynaptique : parasympathomimétiques indirects Ach DA K+ (-) D2(-) D2 Muscle lisse digestif – RGO (le SIO est le seul sphincter qui se contracte sous leffet de lacétylcholine) – Colopathies

64 DOPAMINOLYTIQUES PERIPHERIQUES D2- (2) 2 - ANTIVOMITIFS –Inhibition récepteurs tronc cérébral (Area postrema) situés hors de la BHE MEDICAMENTS TYPES. Métoclopramide (Primpéran*) : passe BHE. Dompéridone (Motilium*) ne passe pas BHE EFFETS INDESIRABLES –Diarrhées –Gynécomasties, troubles des règles (effets hypophysaire : hyper PRL) –Effets neurologiques (si passe BHE) : voir à neuroleptiques.


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