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Lahcen MAHRAOUI Faculté de médecine Xavier - Bichat ***************** « Physiologie des épithéliums » - Passage des médicaments à travers la barrière intestinale.

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1 Lahcen MAHRAOUI Faculté de médecine Xavier - Bichat ***************** « Physiologie des épithéliums » - Passage des médicaments à travers la barrière intestinale - Mars 2007 Dr. Lahcen MAHRAOUI (ph.D)

2 Lahcen MAHRAOUI Lépithélium Intestinal : barrière et site dabsorption Lumière intestinale Milieu sanguin Médicament ?

3 Lahcen MAHRAOUI Plan du cours Le passage à travers la barrière digestive ou absorption ou influençant labsorption dun médicament : - Les caractéristiques physicochimiques du médicaments : - Les caractéristiques liés à Les mécanismes de franchissement du passage du médicament à travers la barrière gastro-intestinale : - La diffusion passive - La diffusion facilitée - Le transport actif - Autres voies de Les transformations que peut subir le médicament dans les différents organes avant datteindre la circulation La biodisponibilité.

4 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Hydro/lipo solubilité : (pour être absorbé, le médicament doit être dissous) Nature chimique, pKa et état dionisation : (la forme non ionisée d'un médicament est absorbée plus facilement) Le coefficient du partage : est le reflet de la liposolubilité de la forme non ionisée du médicament. Plus sa valeur est grande, plus la substance médicamenteuse est liposoluble. La valeur de ce paramètre a la plus grande importance puisque seule la forme liposoluble du composé peut être absorbée. Taille et morphologie de la molécule : (plus la taille est petite, plus elle peut franchir lépithélium) La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) : qui détermine la vitesse de dissolution du médicament

5 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament La solubilité : - Hydro solubilité / Liposolubilité : (pour être absorbé, le médicament doit être dissous) Quest ce que la solubilité ? Cest laptitude dun médicament à se dissoudre dans un liquide, hydro soluble ou liposoluble. un médicament liposoluble traverse aisément les membranes.

6 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament La solubilité et Ionisation : Un ion est une particule chargée Lionisation diminue la solubilité Un médicament liposoluble est peu ionisé Un médicament hydrosoluble a une ionisation aisée.

7 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Solubilité, Ionisation et pH : pH = - log [ H 3 O + ] ou [ H3O+] = 10 -pH (La [ H3O+] est en mol/l ) Echelle pH acide alcalin eau = 7.0 neutralité estomac = 1.2 sang = 7.4 Les médicaments sont des acides ou des bases, dans le tractus digestif, ils existent sous forme ionisée et non ionisée. Le rapport de ces deux formes dépend du pH du milieu et du pKa du médicament

8 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Acides et bases ? Un acide est une espèce chimique (AH) susceptible de céder un proton H + au cours dune réaction avec leau (H 2 O). Si cette réaction est totale on a un acide fort: AH + H 2 O A - + H 3 O + Si cette réaction est limitée on a un acide faible AH + H2O A - + H3O +

9 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Acides et bases ? Une base est une espèce chimique (B) susceptible de capter un proton H + au cours dune réaction avec leau (H 2 O). Si cette réaction est totale on a une base forte : B + H 2 O BH + + OH - Si cette réaction est limitée on a une base faible B + H2O BH + + OH -

10 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Couple acide - base Soit la réaction : HA + H2O A - + H3O + (HA forme non ionisée et A - forme ionisée) Acide base Les espèces HA (acide) et A - (base conjuguée) apparaissent simultanément Dans léquation – bilan da la réaction avec leau. Elles forment un couple acide – base : HA /A -

11 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament K a et pK a dun couple acide - base Soit la réaction : HA + H2O A - + H3O + Acide base On définit : - la constante dacidité K a par : K a = - le pKa du couple HA/A - par : pK a = -log K a Le K a est une constante qui ne dépend que de la température. Elle est sans unité. [A - ]. [H3O + ] [HA]

12 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Henderson-Hasselbach Léquation de Henderson-Hasselbach permet de déterminer la fraction non ionisée du composé en fonction de son pK a et du pH. [ Forme ionisée ] pH = pK a + log [ Forme non ionisée ] Pour les acides : pH = pK a + log [ Forme non ionisée ] [ Forme ionisée ] Pour les bases : Lorsque les deux formes sont en équilibre, pH = pK a ( car log 1 = 0) [ Forme non ionisée ] = [ Forme ionisée ] A un pK a bas correspond soit un acide fort, soit une base faible

13 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Influence du pH du milieu sur lionisation des médicaments % dionisation Acides Bases pKa + 3 pKa + 2 pKa + 1 pKa pKa - 1 pKa - 2 pKa , ,9

14 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Ex. de linfluence du pH du milieu sur lionisation des médicaments pH % dionisation Ac. Salicylique Aminopyrine pKa = 3 pKa = , ,9 10 1

15 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Solubilit é et polarit é Polarité = pôles positif & négatif exemple H 2 O H H O - + Une molécule polaire est une molécule hydrophile (ionisation facile), elle passe mal les membranes

16 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Solubilité et polarité Une molécule apolaire est hydophobe exemple : Ethanol Une molécule apolaire est une molécule hydrophobe (non ionisée), elle passe facilement les membranes C H OH C H H H H

17 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Taille et morphologie de la molécule : (plus la taille est petite, plus elle peut franchir lépithélium) - La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la vitesse de dissolution du médicament

18 Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Plus K p sera grand, plus le médicament sera liposoluble. Le coefficient de partage Cest le rapport des concentrations dun médicament à léquilibre dans deux Solvants non miscibles. K p = Concentration dans solvant 1 Concentration dans solvant 2 Si le solvant 2 est leau, le solvant 1 est un solvant non polaire tel que lhuile, le benzène et le n-octanol

19 Lahcen MAHRAOUI Lépithélium gastro-intestinal : une barrière à franchir Caractéristiques liés à lindividu - Le pH digestif - La vitesse de vidange gastrique - la mobilité intestinale - L'alimentation : repas riche en graisses… - La prise associée de médicament (pansements digestifs, -- modificateurs de vidange gastrique) - L'âge - Les pathologies associées : digestives, cardiaques (diminution débit…)

20 Lahcen MAHRAOUI Mécanismes dabsorption Diffusion passive Diffusion facilitée Transport actif Autres voies mineures Voie lymphatique Pinocytose Phagocytose Via les pores des membranes

21 Lahcen MAHRAOUI Mécanismes dabsorption Diffusion passive Cest le mode de diffusion le plus répandu par les médicaments dont les caractéristiques sont : - se fait selon le gradient de concentration - ne nécessite pas dapport dénergie -pas de transporteur spécifique - pas dinhibiteur spécifique -nest pas saturable Cette diffusion dépend de lhydrosolubilité, de la lipo solubilité et de la proportion de la forme non ionisée du médicament

22 Lahcen MAHRAOUI Mécanismes dabsorption I- Diffusion facilitée Caractéristiques : - le transport se fait selon le gradient de concentration nécessite un transporteur qui est : - Saturable, Spécifique Ne nécessite pas de lénergie -- Inhibition En raison de leurs tailles et / ou de leurs coefficients de partage certaines molécules sont inaptes à traverser les membranes, elles peuvent traverser à laide de transporteurs

23 Lahcen MAHRAOUI Mécanismes dabsorption Transport actif Caractéristiques : - le transport ne se fait pas selon le gradient de concentration - un transporteur, - Saturable, Spécifique Nécessite de lénergie Inhibition ATP ADP + Pi

24 Lahcen MAHRAOUI Mvt contre le gradient de concentration gradient de concentration Non Diffusion facilitée Transport actif Non Oui Vit. B12 Utilisation dénergie Saturation Exemples Caractéristiques des transports facilités et actifs Diffusion passive Via transporteur Concentration Vitesse dabsorption

25 Lahcen MAHRAOUI Mécanismes dabsorption autres voies dabsorption Passage par voie lymphatique Ce mode de passage concerne les médicaments très liposolubles qui peuvent être absorbés par lintermédiaire du cholestérol ou des chylomicrons qui franchissent la membrane, migrent dans le cytosol et pénètrent dans le système lymphatique avant de rejoindre la circulation générale. i i Voie dabsorption des lipides

26 Lahcen MAHRAOUI Mécanismes dabsorption autres voies dabsorption Pinocyose et Phagocytose i Trans-cytose via récepteur Il y a invagination de la membrane biologique et séquestration de liquide extracellulaire (pinocytose) ou de particules solides (phagocytose). Cest le mode dabsorption pour les grosses molécules telles que les protéines et les globules lipidique. Remarque : ce mode dabsorption est peu probable pour les médicaments.

27 Lahcen MAHRAOUI Mécanismes dabsorption Labsorption : résumé des mécanismes Para cellulaire Trans-cellulaire i i Diffusion passive Diffusion facilitée i i i Trans-cytose via récepteur Voie dabsorption des lipides

28 Lahcen MAHRAOUI - La dissolution du médicament - La vidange gastrique - Le flux sanguin Les modulateurs de labsorption

29 Lahcen MAHRAOUI Absorption : Coefficient dabsorption Le coefficient dabsorption (f) est la fraction ou la % de la dose administrée qui se trouve absorbée au niveau de la muqueuse gastro-intestinale Quantité administrée (mg) Coefficient dabsorption (f) 1 1 0,8 0,3 Quantité absorbée (mg) molécule molécule molécule molécule A B C D - Les molécules A et B sont totalement absorbées - La molécule C subit une légère perte de 20 % - La molécule D est peu absorbée seulement (30%)

30 Lahcen MAHRAOUI Absorption : Effet du premier passage intestinal Il sagit dune perte de médicament par métabolisme au niveau de lintestin Le coefficient dextraction intestinale (EI) : cest la fraction du médicament absorbée extraite lors du premier passage au niveau intestinal. La perte du médicament peut se faire par la Pgp (efflux intestinal). Quantité administrée (mg) Coefficient dabsorption (f) 1 1 0,8 0,3 Quantité absorbée (mg) Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0 Fraction échappant au métabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1 Fraction de dose administrée arrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3 Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) molécule molécule molécule molécule A B C D

31 Lahcen MAHRAOUI Absorption : Effet du premier passage intestinal Quantité administrée (mg) Coefficient dabsorption (f) 1 1 0,8 0,3 Quantité absorbée (mg) Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0 Fraction échappant au métabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1 Fraction de dose administrée arrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3 Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) molécule molécule molécule molécule A B C D La fraction administrée arrivant dans la veine porte est au produit f.fI Lextraction intestinale EI (EI = 1-fI) ne sexerce que sur la fraction de médicament absorbée. Les molécules A et D échappent à lactivité des enzymes intestinales Les molécules B et C subissent un léger effet de premier passage intestinal.

32 Lahcen MAHRAOUI Absorption : Effet du premier passage hépatique Quantité administrée (mg) Coefficient dabsorption (f) 1 1 0,8 0,3 Quantité absorbée (mg) Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0 Fraction échappant au métabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1 Fraction de dose administrée arrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3 Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) Extraction hépatique EH 0 0,8 0,2 0,4 métabolisme hépatique fH 1 0,2 0,8 0,6 Fraction de dose administrée atteignant les veines sus-hépatiques 1 0,16 0,51 0,18 (f.fI.fH) Qté arrivant dans les veines sus-hépatiques (mg) molécule molécule molécule molécule A B C D Une nouvelle perte partielle du produit initial et de leffet thérapeutique

33 Lahcen MAHRAOUI Absorption : Effet du premier passage hépatique molécule molécule A B C D Quantité administrée (mg) Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) Extraction hépatique EH 0 0,8 0,2 0,4 La fraction de dose administrée arrivant dans les veines sus-hépatiques est égale au produit f.fI.fH En effet, lextraction hépatique ne sexerce que sur la fraction atteignant le foie (f.fI). La molécule A nest pas extraite. La molécule B subit un effet du premier passage hépatique intense. La molécule D est moyennement extraite. La molécule C est faiblement extraite Qté arrivant dans les veines sus-hépatiques (mg)

34 Lahcen MAHRAOUI Absorption : Effet du premier passage pulmonaire Le poumon est le dernier site de perte potentielle de médicament avant larrivée dans la circulation générale. On parle du coefficient dextraction pulmonaire : il correspond à la fraction du médicament absorbée qui a échappé au métabolisme intestinal et hépatique, extraite au niveau pulmonaire et donc soustraite à la circulation générale. Après le passage au niveau des poumons, le médicament est déversé dans la circulation générale et va pouvoir rejoindre ses sites daction. On parle de la quantité biodisponibilité

35 Lahcen MAHRAOUI Médicament Le médicament dans lorganisme : Biodisponibilité Tube digestif Autres tissus Reins Poumons Foie Bile V D Selles Air expiré Urines Coeur V G Coeur

36 Lahcen MAHRAOUI La circulation générale : La biodisponibilité La biodisponibilité dun médicament correspond à la fraction ou un pourcentage de substance qui, après administration, atteint la circulation générale. Deux facteurs conditionnent cette biodisponibilité : - La quantité absorbée - La quantité éliminée par différents effets de premier passage. F = f.F f : est le coefficient dabsorption F : est la fraction de médicament ayant échappé e aux différents effets de premier passage.

37 Lahcen MAHRAOUI FIN

38 Lahcen MAHRAOUI


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