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IEC et Prévention secondaire chez le coronarien stable 08/11/07 FMC St Ménehould Eric BERUBEN.

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1 IEC et Prévention secondaire chez le coronarien stable 08/11/07 FMC St Ménehould Eric BERUBEN

2 Le système Rénine- angiotensine-Aldostérone

3 Effets Délétères de l ’AT2

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5 Mode d ’action des IEC

6 Limites de l’action des IEC  Le blocage du SRAA peut intervenir à plusieurs étages – Les IEC (le captopril découvert en 77) – Les anti-aldostérones (l’aldactone découvert en 57) – Les ARA2 (le lozartan découvert en 95)  Limite: – Bloquent la synthèse de L ’AT2 mais n’agissent pas sur son action périphérique sur ses récepteurs AT1 et AT2 – Pas d ’action sur les autres composants du SRAA – AT2 synthétisé par d’autre voies (tissulaire notamment) – Production d’aldostérone indépendamment de l’AT2

7 Evaluation Clinique des IEC  Dans les années 70: – L’activation du SRAA accélère le développement des maladies cardio-vasculaires – rôle majeur dans l’HTA  Développés initialement – Comme anti-hypertenseurs vasodilatateurs – En raison de leurs mécanisme d’action  C’est dans l’IC qu’ils vont faire leurs preuves et démontrer toute leur efficacité

8 Evaluation Clinique des IEC  Ils ont permis de mieux comprendre la physiopathologie dans l’IC: – Le concept neuro-hormonale de l’insuffisance cardiaque – par opposition au modèle purement hémodynamique basé sur les seules propriétés vaso-dilatatrices  Efficacité qui est liée en grande partie à d’autres effets que le seul effet vaso-dilatateur – Evaluation des IEC dans tous les aspects des maladies Cardio-vasculaires. – Intérêt dans la prévention CV chez patient à risque hypertendu ou non insuffisant cardiaque ou non

9 Evaluation Clinique des IEC  Place des IEC dans l’Insuffisance cardiaque – CONSENSUS (ENALAPRIL 87)  Première étude qui démontre la possibilité de réduire la mortalité de l’IC sévère au stade 4 – SOLVD (CAPTOPRIL 91 92)  Réduction de la morbi-mortalité dans l’insuffisance cardiaque à tous les stades, symptomatique ou non  Mise en évidence d’une diminution du risque d’IDM indépendant de la diminution de la PA

10 Evaluation Clinique Des IEC  Place des IEC dans l’ IDM et le Post IDM – Avec Dysfonction VG  AIRE, SAVE, et TRACE  les IEC réduisent la morbi-mortalité dans l’insuffisance cardiaque du post-infarctus qu’elle soit symptomatique ou non – Sans Dysfonction VG  Rôle du SRAA dans le remodelage ventriculaire gauche post- IDM qui intervient très tôt après sa survenue – Efficacité des IEC pour prévenir ce remodelage et ses effets délétères (travaux expérimentaux de PFEIFFER)  Etudes cliniques ont étudié la place des IEC à la phase aigue de l’ IDM – Consensus 2 GISSI 3 ISIS4 SMILE – Confirmation d’un effet bénéfique indiscutable en termes de morbi-mortalité

11 Mortalité à 35 mois RR : - 26% p < 0,0001 Lancet 2000;355(9215): Méta-analyse (5966 patients)  SAVE (captopril)  AIRE (ramipril)  TRACE (trandolapril) SAVE, AIRE, TRACE, GISSI-3, ISIS-IV : diminution significative de la mortalité et de la morbidité post-infarctus. IEC APRÈS UN INFARCTUS : MORTALITÉ

12 Evaluation Clinique Des IEC  Cardiopathies ischémiques avec dysfonction VG – Méta-analyse de tous les essais – Les IEC permettent une réduction de  Mortalité totale: -26%  Récidive d’ IDM: -20%  Évènements cardio-vasculaires: - 25%

13 Evaluation Clinique Des IEC  Au Terme de toutes ces études:  Les IEC diminuent la mortalité totale des patients ayant une dysfonction VG  Symptomatique ou non  Que la cardiopathie soit ischémique ou non  Que la prescription débute immédiatement ou quelques jours après un IDM  Diminution de la mortalité à la phase aigue de L’IDM L’IDM  Diminution du risque d’aggravation de l’IC ou d’hospitalisation notamment en post-IDM notamment en post-IDM  Réduction du risque de récidive d’ IDM +++

14 Evaluation Clinique des IEC  Méta-analyse des essais sur l’IC – Diminution du risque d’ IDM sous IEC: - 20 à 25 %  Ampleur du bénéfice fonction de la durée de l’étude – Bénéfice indépendant de l’action sur la PA  Car supérieur à celui escompté à partir des études épidémiologiques  Bénéfice constaté chez l’IC – Donc en présence d’une hyperactivité du SRAA – Peut-il être observé chez le patient au terrain artériel avéré et/ou à haut risque d’ IDM ??  Vu les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la genèse de l’athérosclérose

15 Evaluation Clinique des IEC  Mise en place d’études dont le but été de mettre en évidence un bénéfice en terme de morbi-mortalité chez des patients à risque Cardio-vasculaire mais – sans INSUFFISANCE CARDIAQUE – HOPE QUIET EUROPA PIECE

16 Etude HOPE  Etude HOPE ( RAMIPRIL 2000) – 9297 Pts > 55 ans – Terrain vasculaire avéré ( coronarien, artéritique, AVC) et / ou Diabètique avec au moins 1 FDR associé – SANS INSUFFISANCE CARDIAQUE – Patients recevant 10 mg de Triatec vs Placebo suivis pendant 4.5 ans – Résultats: interruption prématurée de l’étude  Réduction du risque d’ IDM +++ : - 20%  Réduction de l’ensemble des évènements CV:- 22%  Résultats significatifs dans tous les sous groupes  Résultat supérieur à ce qui serait attendu par la seule action sur la PA – Bénéfices dus à l’effet propre des IEC ++++

17 Etude HOPE

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21 Etude HOPE-TOO

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29 Etude EUROPA EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disesease Objectif de l’étude Evaluer si un traitement au long cours par un IEC (Perindopril), en plus du traitement standard, réduit les évènements cardiovasculaires dans une population de coronariens documentés à bas risque

30 Critères de sélection Homme ou Femme > 18 ans Homme ou Femme > 18 ans Maladie coronaire documentée Maladie coronaire documentée  Ancien infarctus (datant de plus de 3 mois)  Angioplastie ou Pontage (datant de plus de 6 mois)  Preuve coronarographique (sténose  70% d’au moins une seule artère coronaire) une seule artère coronaire)  En cas de douleurs thoracique chez l’homme: preuve objective d’ischèmie: Non programmés pour revascularisation Non programmés pour revascularisation Sans signes cliniques d’insuffisance cardiaque Sans signes cliniques d’insuffisance cardiaque

31 Objectifs Mortalité CV+ infarctus non fatal + arrêt cardiaque Mortalité CV+ infarctus non fatal + arrêt cardiaque Objectif primaire Objectifs secondaires Mortalité totale + IDM non fatal+ angor instable + arrêt cardiaque Mortalité totale + IDM non fatal+ angor instable + arrêt cardiaque Insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque Revascularisation (Angioplastie/Pontage) Revascularisation (Angioplastie/Pontage) A.V.C A.V.C

32 Objectif primaire % Décès CV, IDM non fatal, arrêt cardiaque Taux d’évènement annuel sous placebo : 2.4% Perindopril Placebo p = RRR: 20% Années % 12% 14%

33 IDM fatal & non fatal Perindopril Placebo Années(%) p < RRR: 24%

34 Hospitalisations pour insuffisance cardiaque Perindopril Placebo Années p = RRR: 39% (%)

35 Analyse par sous-groupes RRR (%) Perindopril meilleur Placebo meilleur ATCD IDM Pas d’ATCD IDM Age  56 ans Age Age > 65 ans Hommes Femmes

36 Analyse par sous-groupes Hypertension RRR (%) Perindopril meilleur Placebo meilleur Pas d’ hypertension Diabétiques Non diabétiques AVC/A.I.T Pas d’AVC/AIT

37 Effets du perindopril chez les patients traités de façon optimale Hypolipémiants  -bloquants Antécédent de revascularisation En faveur du perindopril En faveur du placebo RRR %

38 PAS À L’INCLUSION RÉDUCTION DE RISQUE DU CRITÈRE PRIMAIRE Coversylplacebo RRR : 39% RRR : 17% RRR : 18% Pas d’interaction entre le traitement et la PAS : p=0,464 0% 5% 10% 15% 20%20% < 120 mmHg > < 140 mmHg > 140 mmHg PAS

39 8,0% 6,6% perindoprilPlacebo RRR : 17% P P = ,9% 4,6% Placebo IDMIDM RRR : 23% P = perindopril RÉDUCTION DES EVENEMENTS EN CAS D’ANTÉCÉDENTS DE REVASCULARISATION Taux d’événements (%) CRITÈRE PRIMAIRE / patients (54.9%) Simoons M. ACC Congress 2006.

40 Mort.CV, IDM, AC8.3% 9.8% 0.03 Mort. totale,IDM, AC15%17.4% Mort.CV, IDM 8.2% 9.7% 0.03 Mort.CV, IDM, AVC 9.4%10.8% Mort.CV, IDM, revasc.15.2%17.5% Mort.CV, IDM, angor ins.12.8%15.2% IDM fatal & non fatal &10.1%12.4% Angor instable IDM fatal & non fatal 5.4% 6.7% Mortalité CV3.6% 3.9% 0.47 Perindopril Placebo En faveur de perindopril P value 0,60,811,21,4 Mortalité totale5.9% 6.2% 0.51 Bertrand M, Int. J. Cardiol in press En faveur du placebo En faveur du placebo RÉDUCTION DES ÉVÉNEMENTS SANS DYSFONCTION VG RÉDUCTION DES ÉVÉNEMENTS SANS DYSFONCTION VG

41 HOPE vs. EUROPA Population étudiéeHOPEEUROPA Age (années)6660 Femmes (%)2715 Mal coronaire connue (%)80100 Antécéd d’IDM (%)5365 Artérite (%)437 AVC/AIT (%)113 Diabète (%)3812 Hypertension (%)4727 Hypercholestérolémie (%)6663

42 HOPE vs. EUROPA Traitement initialHOPEEUROPA Antiagreg. plaquett*76 %92 %  -bloqueurs 39 %62 % Hypolipidémiants29 %58 % 69 % à la fin de l’étude * Essentiellement aspirine Un traitement plus intensif et plus moderne dans EUROPA que dans HOPE

43 5,3 9,0 15,4 4,4 6,1 13, Bas risque Risque moyen Haut risque RRR : 17% RRR : 32% RRR : 12% Placebo Coversyl Réduction du risque relatif (RRR) du critère primaire constante quel que soit le niveau de risque des patients La diminution de risque relatif n’est pas modifiée par le niveau de risque absolu

44 Mortalité CV - 19%4.3% 5.2% IDM5.3% 6.4% Mort et IDM - 20%8.7% 10% RR & 95% IC IECIEC IEC meilleur Placebo meilleur IEC meilleur Placebo meilleur MÉTA-ANALYSE : HOPE – EUROPA - PEACE ,50,7511,251, Mortalité totale 7.8% 8.9% Maladie coronaire stable dysfonction VG ni IC Maladie coronaire stable sans dysfonction VG ni IC Dagenais G. Lancet. 2006;368: PlaceboPlacebo

45 0,5 0, ,25 Insuffisance cardiaque 2,1% 2,7% AVC 2,2% 2,8% RRR & 95% CI IEC Placebo IEC meilleur Placebo meilleur 0,770,77 0,740,74 Revascularisation totale (angioplastie / pontage) Revascularisation totale (angioplastie / pontage) 0,880,88 5,5% 6,6% Dagenais G. Lancet. 2006;368: MÉTA-ANALYSE : HOPE – EUROPA - PEACE Maladie coronaire stable dysfonction VG ni IC Maladie coronaire stable sans dysfonction VG ni IC

46 * Critère non étudié dans QUIET ** Critère non étudié dans PEACE et CAMELOT Danchin N et al. Arch Int Med. 2006;166: RRR vs placebo (%) Mortalité totale IDM AVC* Arrêt cardiaque Revascularisation Hospitalisation pour IC** Mortalité CV -14% P< % P< % P< % P< % P< % P= % P<0.001 MÉTA-ANALYSE IEC CHEZ DES PATIENTS CORONARIENS STABLES SANS DYSFONCTION VG

47 EFFETS DES TRAITEMENTS ASSOCIES AUX IEC SUR LA MORTALITE CARDIOVASCULAIRE, LES IDM NON MORTELS OU LES AVC Nombre de patients Événement % à 4 ans dans les groupes placebo INTERACTION valeur de p Sous-groupes Antiagrégants plaquettaires + Antiagrégants plaquettaires - Agents hypolipémiants + Agents hypolipémiants - Bêta-bloquants + Bêta-bloquants - Revascularisation + Revascularisation - Revasc + AAP + hypo. +  - bloquants Revasc sans traitements associés AAP + hypolipémiants +  -bloquants Tous les traitements associés 1 seul traitement 2 traitements aucun traitement Rapport de risque : 95 % IC Dagenais GR et al. Lancet 2006;368:

48 Conclusion des auteurs Le traitement par un IEC (périndopril) ajouté à d’autres médicaments préventifs, doit être envisagé dans tous les cas de maladie coronaire The EUROPA investigators. Lancet 2003;362:782-88

49 Nouvelle indication Février 2006 En plus de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque, un IEC est indiqué également dans la : “ réduction du risque d’événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation ”

50 Evaluation Clinique des IEC  Tous les IEC ont-ils la même efficacité??? – Quiet (Acuitel)/Peace (Trandolapril)  Résultas non significatifs – Mais  Population témoin à faible risque car amélioration de la prise en charge  Cohorte insuffisante  Durée de l’étude trop courte  Avec plus de recul les résultas qui rejoints ceux observés avec les autres études

51 • Mortalité à 1 an variable selon IEC (p<0,001) • La meilleure survie est observée avec le perindopril et le ramipril ETUDE PILOTE RÉSULTATSRÉSULTATS Pilote et al. Ann Intern Med. 2004;141:

52 Insuffisance cardiaque Ang Inst / IDM ss Q AIT Ang Inst / IDM ss Q AIT AVC AVC IDM IDM Angor stable Artérite Angor stable ArtériteDiabète Facteurs de risque (Hypertension, hyperchol.) Risque d’évènement Le ‘continuum’ du risque athéroscléreux Progression ATHÉROSCLÉROSE: PROCESSUS PHYSIOPATHOLOGIQUE CONTINU LE D’ACCIDENTS EVOLUTIFS ATHÉROSCLÉROSE: PROCESSUS PHYSIOPATHOLOGIQUE CONTINU LE D’ACCIDENTS EVOLUTIFS Théroux P et al Circulation 1998; 97:1195–1206 Mort subite

53 I mmédiat SecondaireSecondaire Long terme ↓ Pression artérielle  Production NO : Vasodilatation  Fonction endothélliale ↓ Pression artérielle  Production NO : Vasodilatation  Fonction endothélliale Fibrinolyse ↓ PAI-1,  tPa réduction du risque de thrombose Fibrinolyse ↓ Prolifération et migration cellulaire ↓ Prolifération et migration cellulaire Stabilisation de la plaque ATS ↓ Prolifération et migration cellulaire ↓ Prolifération et migration cellulaire Stabilisation de la plaque ATS IEC UN CONTINUUM DE BÉNÉFICES IEC

54 Dysfonction endothéliale Dysfonction endothéliale Plaque d’athérome Plaque d’athérome Synd cor. Aigus Infarctus AVC Synd cor. Aigus Infarctus AVC Dysfonction VG Remodelage Dysfonction VG Remodelage Insuff. cardiaque Insuff. cardiaque Rupture de plaque: Signes cliniques++ Rupture de plaque: Signes cliniques++ Histoire naturelle de l’athérosclérose coronaire

55 Dysfonction endothéliale Dysfonction endothéliale Plaque d’athérome Plaque d’athérome Synd cor. Aigus Infarctus AVC Synd cor. Aigus Infarctus AVC Dysfonction VG Remodelage Dysfonction VG Remodelage Insuff. cardiaque Insuff. cardiaque Rupture de plaque SOLVD treatment V- HeFT I & II CONSENSUS ISIS-IV SAVE AIREGISSI-3 SMILETRACE SOLVD prevention PREAMI* PROGRESS * HOPE QUIET EUROPA* PEACE ASCOT * Démonstration des bénéfices des IEC aux différents stades de la maladie coronaire *Étude menée avec le perindopril, seul ou associé

56 EUROPA HOPE SOLVD (prev) SOLVD SAVE AIRE TRACE Tous les coronariens Bénéfice d’un traitement par IEC

57 ConclusionsConclusions  Les IEC ont démontré leurs bénéfices à tous les stades de la maladie coronaire, du post - infarctus à la prévention secondaire.  Les IEC sont la pierre angulaire du traitement de la maladie coronaire stable dans les nouvelles guidelines de l’ESC 2006 avec l’aspirine, et les statines  Seul traitement qui contrôle le processus athéro-thrombotique, en dehors du control de FDR  Efficacité indépendante de la baisse tensionnelle  Les IEC ayant fait leurs preuves doivent être privilégiés:  Perindopril (EUROPA) et Ramipril (HOPE)  Leur utilisation est à généraliser chez tous les patients coronariens  Les IEC ont démontré leurs bénéfices à tous les stades de la maladie coronaire, du post - infarctus à la prévention secondaire.  Les IEC sont la pierre angulaire du traitement de la maladie coronaire stable dans les nouvelles guidelines de l’ESC 2006 avec l’aspirine, et les statines  Seul traitement qui contrôle le processus athéro-thrombotique, en dehors du control de FDR  Efficacité indépendante de la baisse tensionnelle  Les IEC ayant fait leurs preuves doivent être privilégiés:  Perindopril (EUROPA) et Ramipril (HOPE)  Leur utilisation est à généraliser chez tous les patients coronariens

58 Evaluation clinique  Peut-on améliorer l’efficacité des IEC – Place des anti aldostérone: EPHESIUS (EPLERENONE)  Bénéfice supplémentaire (sur la mortalité a la phase aigue de l’idm(-15%) – Place des ARA2: VALLIANT(valsartan)  En post idm avec dysfonction vg symptomatique ou non  Aussi efficace que iec pour réduire la mortalité totale  donc bonne alternative aux iec avec moins d’efftes secondaires  Pas de benefice supplementaire de l’association iec/valsartan Contrairement à l’IC – Hypothese: • phase aigue iec suffisant pour s’opposer au remodelage vg • Phase chronique: echappement au iec car secretion at2 persistante

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