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Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Infections.

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1 Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Infections fongiques invasives en 2010 Généralités Prophylaxie Probabiliste/Empirique Prémptif/Curatif 5/11/09

2 Populations à risque Critères dhôtes EORTC/MSG 2008 Neutropénie < 500/mm 3 pendant + de 10j Allogreffes de CSH Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath) Déficit immunitaire constitutionnel De Pauw, et al., CID 2008

3 Facteurs de risque daspergillose Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie CMV Environnement Allogreffe de CSH / maladie du greffon Types de greffe : conditionnement Allogreffe conventionnelle Allogreffe à conditionnement réduit Sources cellulaires Moelle osseuse Cellules souches périphériques Sang placentaire Transplantés dorganes solides

4 Facteurs de risque de candidoses invasives KT veineux central +/- alimentation parentérale Antibiothérapie à large spectre Mucite Longue durée de la neutropénie En hématologie Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites) Patients allogreffés Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation dantiviraux à large spectre Transplantation hépatique Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré- intervention, infection à CMV Patients VIH Taux de CD4

5 Risque fongique & littérature: Estimation du risque très variable 2 à 40% Etudes souvent inhomogènes Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL, SMD, GCSH Traitements hétérogènes à comparateurs variables Abstention Placebo Topique Molécule systémique

6 (9%) 109 (6%) 21 (1%) (1%) 15 (2%) 9 (1%) Aspergilloses Candidémies Pneumocystose 37 4 (11%) 9 (25%) 2 (5%) Allo BMTAuto BMT Chimio 2592 épisodes daplasies (1766 pts) infections fongiques systémiques (17% des pts) - 33 pneumocystoses Diaposive: D Caillot Hémato - CHU Dijon

7 Candidémies au CHU de Lille : 430 candidémies (~0,04% des admissions) 0,1% des hémocultures (vs 11% pour les bactériémies) Origine: Réanimation (36%) Chirurgie (20%) Oncologie (13%) HGE (6%) Hématologie (6%) soit 26 = 2 à 3 / an Pédiatrie (5%) Espèces Sendid et al. BMC ID 2006 Ensemble CHRU Onco-hémato C. albicans: 61% 32% C. glabrata: 15% 16% C. tropicalis: 9% 24% C. krusei <4% 12%

8 IFI aux MdS Aspergilloses Candidémies

9 Evolution des IFI Chamilos et al, Haematologica 2006 N (%) Toutes IFI147 (32)85(30)82(31) Aspergilloses73(16)54(19)51(19) Zygomycetes4(1)10(4)8(3) Fusarium4 (1)2 (1)4 (1)

10 Marr CID 02;34: Zygomycètes Fusarium sp Scedosporium sp API Lille: Zygomycoses 2 en en 2009 Fusarium 1 en 2001 Moisissures (hors Aspergillus) après alloBMT

11 Gravité des IFI: Forte létalité des aspergilloses: Lin CID 2001 Revue de 50 études 941 patients Mortalité globale = 58% Mais publi entre 1995 et 1999 Séries depuis nouveaux antifongiques Etudes randomisées Vori: Herbrecht NEJM 2002 : 29% Amb-L: Cornely CID 2007 : 28% Séries de patients Caillot JCO 2001: 19%

12 Mortalité à 3 mois de laspergillose: Itraco (92) AmB-L(97) Candines Triazoles (> 2000) Ampho B (1956) P=0.01 P=0.06 P= Données D CaillotNivoix CID 2008;47:1176–1184 Toutes population ID (n=289)Hématologie (n= 172)

13 Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG) ELISA: Platelia Ag® ++/ Pastorex®Fungitell ® (Wako, CapeCOD…) Dans le sérum: 0.5 ng/ml 2-3 fois/semaine (Oncohématologie) 1 fois/semaine (greffe) Seuil sérique variable pg/ml 1 GM+ dans sérum ou LBA 1 BG + dans le sérum = Critère mycologique dAI (De Pauw 2008) AI (Aspergillus, Penicillium) MI panfongique (Candida, P. jiroveci, Fusarium SAUF Cryptococcus et zygomycètes, Odabasi 2004, Persat 2008, Wheat L 2009 ) Sensibilité de 78-93% ; Spécificité 77-92% au seuil de 80 pg/ml BG>>M et BG>GM ; Pas/Peu réactions croisées avec ATB (Pickering 2005; Persat 2008) Ag circulant Diapo L Delhaes

14 Faux + : BG dorigine environnementale (cellulose) Hémodialyse, Chirurgie, Ig+++ (Hope 2005; Marty 2008, Persat 2008), infections bactériennes (Pickering 2005) Faux - : rapporté sous échinocandine (Persat, 2008), certaines espèces de candida (Ostrosky-Zeichner 2005) Place du test : 1 GM>0.5 ng/ml (sérum + LBA)1 BG + (sérum) = Critère mycologique dAI probable Place dans autre prélèvement (LCR) ? Incidence des faux + ? Coût++ (± 4 / test) <<<< Coût++++ (± 7 / test) Faux + : GM alimentaire, ATB fabriquées à base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL = Pénicilline semi-synthétique Znadijk 2008 ) Faux - : rapporté, spécifique de souche, sous ATF GM = famille de molécules dexpression variable +++ (Morelle 2005) Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG) Diapo L Delhaes

15 Diagnostic des candidémies Galacto-mannane Antigène: sensibilité: 53% (24/45) Anticorps: 44% 2 tests combinés: 69%. Mais si limitation à ceux prélevés avant la première hémoculture positive: 18/45 positifs, soit sensibilité = 40%. Yera et al. EJCMID 2001

16 Diagnostic des candidémies -D-Glucan Candidémies (non neutropénique): Sens: 97% - spec: 93% Toutes IFI (neutropénique) VPN: 100% Odabasi et al. CID 2004

17 Antifongiques systémiques: Polyènes Amphotéricine B déoxycholate (fungizone) Ambisome Pyrimidiques 5FC Echinocandines Caspofungine Micafungine Anidulafungine Azolés Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole

18 Spectre antifongique PolyènesFlucoItraVoricoPosacoCandines C. albicans C. krusei +-+/-+++ C. glabrata ++/- +++ Cryptocoque Aspergillus spp Zygomycetes Fusarium spp +--+/- -

19 Traitement des IFI Basé sur: - Grands essais - Recos internationales (IDSA / ECIL) - Ecologie locale

20 Principe de la prophylaxie Donner un traitement A un patient non infecté Pour quil ne développe pas une infection Nécessite de déterminer Fréquence de lévènement Gravité de lévènement Difficulté de traitement de la pathologie Efficacité de la prophylaxie Effets adverses de la prophylaxie McQuay Ann Intern Med 1997;126:

21 Objectifs de la prophylaxie Objectifs prophylaxie primaire Diminution TT probabilistes (baisse globale consommation AF) Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale Objectifs prophylaxie secondaire Poursuite calendrier chimio Réalisation greffe malgré API Diminution risque API en post greffe

22 Des périodes à risque différent Induction -> consolidations GreffeGVH chronique / CTCD+ID Conditionnement Prise de greffe 500 PNN

23 Meta analyse prophylaxie: Diminution mortalité IFI Robenshtok JCO 2007;25:

24 Mais, quelles études ? Méta-analyse 64 essais randomisés 44 avec données de mortalité 13 Fluconazole (RR: 0,49) 3 Itraconazole cp (RR: 1) 4 itra sol (RR: 0,44) 2 Fungizone iv (RR: 0,26) 3 Ambisome (RR: 0,29) 3 Ketoconazole vs pcb (RR: 6.3) 5 Kétoconazole vs topiques (RR 0.71) 6 Nouveaux AF 12 depuis 2004 (tt curatifs efficaces) dont 5 Fluco = itra ou mica 2 Itra = caspo ou vori 1 fluco = abstention ou placebo 2 vori ou LAMB > abstention ou placebo 2 Posa > Fluco/itra Robenshtok JCO 2007;25:

25 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Posaco ( 200 x3 ) 304 2% 1% 2% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P ,048 Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable Cornely NEJM 2007; 356:

26 Prophylaxie LAM et SMD: Analyse critique Pas de données sur traitement dair/environnement Pas en aveugle pour les investigateurs Sélection de patients pouvant prendre une drogue PO Létalité plus élevée quattendue 5% dans le groupe contrôle (16/25 IFI, soit 64%) < 1% et < 20% respectivement au CHRU dans cette population Pas de données sur suivi TDM/tt curatif sur breakthrough Risque/efficacité relatif induction/conso pas précisé Cornely NEJM 2007; 356:

27 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Posaco ( 200 x3 ) % 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P NS Ullmann NEJM 2007, 356 : Evaluation à J112 post tt Prophylaxie:Allogreffe et GVH 85% J30 post transplant: Principalement post aplasie Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable

28 Effets adverses des prophylaxies Effets secondaires « classiques » Acceptables Fausse efficacité Malabsorption Nécessité dosages sériques Retard au diagnostic/traitement des breakthrough Résistance Résistance de souches initialement sensibles Sélection despèces résistantes

29 Résistance aux azolés Pays Bas Itra-R apparue en 1999 de 1,7 à 6%/an Royaume uni 519 isolats 5% itra-R en 65% vori-R 74% posa-R Howard EID 2009;15: Snelders PLoS Med 2008;5:e219.

30 Triazolés et dosages sériques Voriconazole Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique Polymorphisme gene codant pour lenzyme métabolisant le vori Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg Absorption digestive variable pour le posa Explication déchecs Modification dattitude si fièvre sous prophylaxie Corrélation taux sérique et échec/toxicité Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine Pascual et al. CID 2008; 46:201–11 Andes AAC 2009;53:24-34.

31 Triazolés et dosages sériques Posaco Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite Objectif: > 07 mg/l Krishna Pharmacotherapy 2007;27: Source FDA GCSH LAM/SMD Walsh CID 207;44:2-12

32 Recos prophylaxie Lille 2010 Allogreffe de moelle Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post CTCD/GVH) : Posaco: 200 mg/8h Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2 nd posa LAM/SMD Induction au stérile: pas de prophylaxie (hors protocole) Induction hors stérile ou rechute/rattrapage: Posaco: 200 mg/8h o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV Tenir compte des prophylaxies pour les Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco ou vorico en prophylaxie Prophylaxie secondaire ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV

33 Traitement probabiliste Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Prélèvement de bonne qualité Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/dimagerie évoquant latteinte dun site Fièvre dorigine inconnue Autres fièvres i.e. Lexamen clinique noriente pas Limagerie est normale Les prélèvements ne poussent pas

34 Traitement probabiliste 3 essais de bonne qualité Ampho B (0.6 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg): 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99 Vorico (8 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg): 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02 Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mg/kg): 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04 Score composite Survie 7 jours après début AF Apyrexie obtenue Pas darrêt de TT pour toxicité ou inefficacité TT efficace dune mycose documentée à linitiation du TT Pas démergence dune mycose documentée sous TT ou dans les 7 jours suivant la fin du TT

35 Score composite peu clair ??

36 Recos probabiliste Lille 2010 Critère de mise en route Fièvre à 72h dATB large spectre & 7 jours < 500 PNN/mm3 OU Fièvre débutant après 10 jours e < 500 PNN/mm3 OU Antigénémie >0,7 Traitement Choix prioritaire : Ambisome 3mg/kg/j Autre choix : Caspo (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70mg/j si >80 kg) Si impossible: vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h PAS DE BITHERAPIE Critères darret Patient apyrétique ou autre cause dhyperthermie (bactériémie…) ET Scanner thoracique en coupes fines nétant pas en faveur dune AI ET Après concertation avec un expert o (également scanner cérébral ou sinusien normal si il y avait des signes dappel clinique)

37 Traitement préemptif et documenté Préemptif Imagerie évocatrice mais pas de documentation mycologique Aspergilloses « possibles » Documenté Imagerie évocatrice et documentation mycologique Aspergilloses « probables »: Ag Aspergilloses « prouvées »: histologie

38 Les traitements préemptifs…. Documenté: - Infection clinique et - Microbiologie + Prophylaxie: - Pas dinfection et - Pas de Microbiologie Probabiliste: - Neutropénie fébrile - +/- critère mycologique « faible » Préemptif CMV: - Pas dinfection et - AgPP65/PCR + Préemptif fongique: - Infection foyer clinique/TDM et - Mycologie -

39 Aspergillose invasive Survie à la 12e semaine Herbrecht R. N Engl J Med p=0,002

40 Taux de succès global à la 12 e semaine (MITT) IC 95 [10,4 % - 32,9 %] Voriconazole : Etude randomisée Herbrecht et al. New Eng J Med; 2002; 6:

41 Hémopathies Allogreffe Neutropénie Pneumonie Aspergilloses Réponse fin TT Survie à 12 semaines 93% 16% % 92% 96% 50% 72% Ambi 3 (n = 107) 93% 19% % 89% 97% 46% 59% Ambi 10 (n = 94) Cornely et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: Etude Ambiload Ambisome (3 vs 10) mg/kg/j 14 j puis Ambi 3

42 Caillot et al. Cancer 2007 Essai « combistrat » Prospectif randomisé ouvert 30 patients hémato + API prouvées/probables 1 ère ligne Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10 Durée TT = 18 et 17 jours Relais par Vorico le + souvent

43 Caillot et al. Cancer % 80% 67% 100% 0%20%40%60%80%100%120% Réponse S12 (p=0.028) Survie S12 (NS) L-AmB+C L-AmB

44 Essai NCT Essai randomisé contrôlé double aveugle Vorico vs vorico + anidulafungine Hémopathie maligne ou greffe de moelle 1 ère ligne Prouvées probables ou possibles Critère principal: mortalité toutes causes à S6 des API prouvées ou probables. 159 centres: 12 en France dont 4 ouverts Début mai 2008 Fin estimée: décembre 2010

45 Recos documenté Lille 2010 Première ligne Voriconazole (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h Ambisome 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous prophylaxie azolés Si impossible: caspo (Cancidas ®) voire posaconazole 200 mg/6h Associations Aspergillose pulmonaire invasive : lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de TT

46 Recos documenté Lille 2010 Autres éléments du traitement Dosages vorico et posaco SYSTEMATIQUES à J5-7 Avis chirurgical Lésions proches axe vasculaire, endocarde, hémoptysies, 1 lésion prégreffe Réduction de limmunosuppression: CTCD TDM fréquents /8j min /2-3j si lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN Autres localisations : (cérébrales, osseuses, endocarditiques) : Demander un avis spécialisé Durée régression/calcification des anomalies TDM, correction de lanomalie immuno.

47 Surveiller antigénémie aspergillaire 2 à 3 x / semaine Fièvre après 10 jours daplasie ou Ag > seuil EF persistant (3 à 5 j après) Non informatif Réponse TT > 3 mois Echec Bithérapie Scanners de contrôle +/- Chirurgie Monothérapie (Vori ou Ambi) Monothérapie (Vori ou Ambi) LBA (Direct/Culture/Ag) Ag sg 1/j BDGlucane API probable Biopsie API certaine Halo ou nodules API possible Adapté de D Caillot API: Stratégie diagnostique si aplasie profonde (PNN j) ou allogreffe CSH Ambi ou caspo + Scan tho

48 Candidémies Lille 2010 Avant identification de la souche Choix prioritaires : Caspo (Cancidas ®) : 70 mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg) Ambisome® 3 mg/kg/j Adaptation selon lidentification de la souche C.albicans Fluco (Triflucan®) 12 mg/kg/j J1 puis 6 mg/kg/j C.glabrata: Caspo ou Ambisome C.parapsilosis: Fluco ou Ambisome C. krusei: Caspo ou Ambisome ou Vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h

49 Candidoses hépato- spléniques Clinique Fièvre inexpliquée chez le neutropénique avec leucémie aiguë + bilans normaux Rémission et remontée des neutrophiles Persistance fièvre + anorexie + amaigrissement Douleur hypocondre droit Hépato ou splénomégalie (~ 50 %) Parfois prédominance de l'atteinte splénique Elévation des phosphatases alcalines

50 Candidoses hépato- spléniques Lésions apparaissant en sortie daplasie, CHS prouvée: Histologie ou culture hépatique ou splénique positive. CHS probable: Petites lésion arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate après une candidémie dans les 2 semaines précédentes ET Un critère mycologique (par exemple : B-d glucane) CHS possible : Petites lésions arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate Traitement Corticoides : 0,6 mg/kg/j – 3 mois Un (seul) antifongique Legrand et al, CID 2008;46: ApyrexieDisparition SINormalisation imagerie Legrand4,5 j14,4 j107 j Littérature4 sem4,4 mois100 j

51 Conclusions Evolution rapide des recommandations Surveiller lécologie Pathogènes émergents Doser les azolés ! Il y a plus de bactériémies à Pyo et à BLSE quà Candida


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