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Epidémiologie 2. Epidémie VIH dans le monde 40 millions de VIH dont 19.2 millions de femmes 5 millions de nouveaux cas dinfection en 2006 dont 2 millions.

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1 Epidémiologie 2

2 Epidémie VIH dans le monde 40 millions de VIH dont 19.2 millions de femmes 5 millions de nouveaux cas dinfection en 2006 dont 2 millions de femmes 3.1 millions de décés en 2006 dont 1.2 millions de femmes

3 Incidence de linfection à VIH en France, Nombres et taux dincidence en 2008 Groupes de transmission Nombre de nouvelles infections Taux dincidence/ années-personne Hétérosexuels Femmes françaises8104 Hommes français Femmes étrangères94054 Hommes étrangers66035 UDIV7091 Homosexuels masculins Total Le Vu S, CROI 2010, Abs. 36LB

4 Conclusion : première mesure de lincidence en France à partir du test dinfection récente Les homosexuels ont les taux dincidence les plus hauts et stables Evolution de lincidence Cas Cas Homosexuels masculins Hétérosexuels français Hétérosexuels étrangers UDIV Le Vu S, CROI 2010, Abs. 36LB TotalPar groupes 7

5 Controverses 2010 – TAP – Contre !! Dépister plus précocément ? Quid en 2009 ? Enquête PREVAGAY, n= 917

6 REASONS TO CHANGE THERAPYMODULE 01 6 MODULE 2.1 Kirk O. Dan Med Bull 2004;51:63–81 ADE=AIDS defining event The EuroSIDA study (1994– 2001) revealed that HIV outcomes substantially improved after the introduction of HAART in 1996 Changes in mortality, incidence of new AIDS-defining events and use of HAART Figure to be redrawn on confirmation of inclusion

7 REASONS TO CHANGE THERAPYMODULE 01 7 MODULE 2.1 Antiretroviral drug approvals: 1987–2008 NRTI, Nucleoside reverse transcriptase inhibitor NNRTI, Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor PI, protease inhibitor Intergrase inhibitor CCR5 antagonist / Entry inhibitor AZT ddl ddC d4T 3TC Saquinavir Ritonavir Indinavir Nevirapine Nelfinavir Delavirdine Efavirenz Abacavir Amprenavir Lopinavir/r Tenofovir Enfuvirtide Atazanavir Emtricitabine Fosamprenavir Tipranavir Etravirine Number of drugs available Years U.S Food and Drug Administration (FDA), Antiretroviral drugs used in the treatment of HIV infection. Available at: Last accessed on September 22, Maraviroc Raltegravir Darunavir

8 REASONS TO CHANGE THERAPYMODULE 01 8 MODULE 2.1 Improvement in virological response to HAART: Treatment naïve patients HIV-1 RNA <400 copies/mL by 6 months 58.6%56.8%74.7%74.3% HIV-1 RNA <400 copies/mL by 12 months 72.4%67.8%83.3%78.1% Moore R. J AIDS 2004; 39:195–198

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10 Prise en charge des patients coinfectés par le VIH et le VHC Dr Stéphanie Dominguez Hôpital Henri Mondor Université Paris XII

11 Asia 26% Europe % Spain 50% United States 30% France 28 % En 2001 Afrique 4 % ?

12 Sud : 623 = 44,9 % Nord : 346 = 24,5 % Centre : 280 = 22,9 % Est : 412 = 47,7 % Rockstroh J et al., EACS 2003; F12/4 VHC par région Parmi les VIH+ Prevalence du VHC : 33,9 % et de lAgHBs : 7 %

13 Mortalité des patients VIH en France (GERMIVIC ) Rosenthal et al. AASLD 2004; Abstract 572.

14 Causes of Liver Disease in HIV Infection

15 Contage Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose compliquée transplantation Guérison spontanée F0 F1 F2 F3 F4 Décès lié à la cirrhose Recidive post TH Cancer CHC Délai médian = 38 ans Délai médian =7 à 15 ans Co-infection VIH-VHC : Histoire naturelle +

16 Progression de la fibrose hépatique chez 177 co-infectés VIH- VHC ayant une fibrose minime lors de la première PBH Conclusions : 22 % des patients qui avaient une fibrose minime F1 présentent une évolution de leur fibrose de plus de 2 points Les recommandations chez des patients co-infectés VIH-VHC devraient suggérer une surveillance rapprochée de leur histologie hépatique Stade de fibrose à la PBH numéro 2 parmi les patients qui navaient pas ou peu de fibrose (F0 or 1) à la PBH numéro 1 Changement de stade de fibrose entre la PBH numéro 1 et 2 0% 20% 40% 60% 0123 or 45 or 6 Stade de Fibrose PBH numéro 2 0% 20% 40% 60% Pas de chgt 123 ou + Changement de stade de fibrose AASLD 2006, M. Sulkowski et al., Abstract 164

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18 Problèmes spécifiques liés à la co-infection Progression plus rapide de la fibrose Impact sur la survie Problème du choix et de la surveillance des antirétroviraux Problème de la motivation à débuter les traitements anti-VHC

19 En pratique: Nécessité dévaluation régulière de la fibrose chez le co-infecté Nouvelles méthodes non agressives très performantes Evaluation annuelle de la fibrose dans cohorte Hepamondo en hôpital de jour 14 ème Le recours à la biopsie reste parfois nécessaire mais très rare

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21 Marqueurs sériques de fibrose Julie Bottero, Karine Lacombe, Jérôme Guéchot, Lawrence Serfaty, Patrick Miailhes6, Philippe Bonnard, Dominique Wendum, Jean-Michel Molina, Caroline Lascoux-Combe, Pierre-Marie Girard Journal of Hepatology 50 (2009) 1074–1083 Cohorte française de patients VIH/VHB (7 centres) N = 308 patients PBH + marqueurs indirects de fibrose : 108 pts

22 Algorithme dutilisation des marqueurs non invasifs et invasifs de la fibrose hépatique chez les patients co-infectés Kelleher T et coll. J Hepatol 2006 ;44 :S126-S131 Patient VIH-VHC Candidat au traitement Fibroscan Biomarkers : FT, APRI, FS, SHASTA PBH Négatif F0/F1 Traitement Evaluation non invasive isolé ou en combinaison Discordant Positif F2 Suivi Négatif F0/F1 Traitement Positif F2 Suivi

23 Traitement du VHC

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26 Traitement du VHC en pratique PEG-IFN 2a (180 g/sem) or PEG-IFN 2b (1.5 g/kg/sem) + Ribavirine1000 mg-1200mg selon poids quel que soit le génotype A partir dun stade de fibrose> F2 Pendant 48 à 72 semaines selon réponse à 4 et 12 semaines Traitement antirétroviraux à ne pas associer Pas de DIDANOSINE Pas de ZIDOVUDINE Pas de STAVUDINE ABACAVIR déconseillé Inhibiteur de protéase : Oui Clumeck et al, J Hepatology 42 (2005)

27 IFN Monotherapy Pilot Studies a Treated Patients (%) IFN Monotherapy Pilot Studies b IFN + RBV Pilot Studies +RCT c Pilot Studies: Comparative vs HIV-RCT More Than 50 HIV+ a Boyer N et al. J Infect Dis. 1992;165: Marriott E et al. J Med Virol. 1993;40: Soriano V et al. J Infect. 1997;35: Mauss S et al. Hepatogastroenterology. 1995;42: Soriano V et al. Clin Infect Dis. 1996;23: Soriano V et al. AIDS. 1997;11: Mauss S et al. Hepatogastro enterology. 1995;42: Ramon Cargnel A et al. Hepatology. 1999;30: Causse X et al. J Hepatol. 2000;32: b. Prestileo T et al. Int J Antimicrob Agents. 2000;16: Hayashi K et al. Haemophilia. 2000;6: Bruno R et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;25: Di Martino V et al. Gastroenterology. 2002;123: c. Landau A et al. AIDS. 2000;14: Nasti Sauleda S et al. Hepatology. 2001;34: Rockstroh Perez Olmeda M et al. AIDS. 2002;16: Puoti M et al. J Hepatol. 2004;41: Sulkowski MS et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;35: Brau et al. Hepatology. 2004;39: d. Chung Rt et al. N Engl J Med. 2004;351: Carrat F et al. JAMA. 2004;292: e. Perez-Olmeda M et al. AIDS. 2003;17: Ballesteros AL et al. AIDS. 2004;18: Moreno L et al. AIDS. 2004;18: f. Torriani FJ et al. N Engl J Med. 2004;351: g. Laguno M et al. AIDS. 2004;18:F h. Nunez M et al. J Acquir Immune Defic Syndr (in press) [Epub ahead of print]. I Crespo Journal of viral hepatitis PEG-IFN + RBV Independent Multicenter RCT d PEG-IFN + RBV Pilot Studies e PEG-IFN + RBV Registrative Multicenter RCT f PEG-IFN + RBV Single Center RCT g Evolution de la RVS chez patients coinfectés PEG-IFN + RBV Independent Multicenter Duration Finding RCT h PEG-IFN + RBV Single Center RCT i

28 Efficacité du traitement anti VHC ACTG5071 APRICOT RIBAVIC Laguno No. with Peg+RBV Type of pegIFN 2a2a2b 2b IDUs -62%80% 75% Cirrhotics 11%15%39% (F3-F4) 19% Genotypes %67%61% 63% Normal ALT levels 34% 016% 0 Mean/median CD4 count ± On HAART 85%84%82% 94% Tx discontinuation 12%25%17% 17% due to AE Tx DC any reason - 31%39% 23% EOT (ITT) 41%49%35% 52% SVR (ITT) 27%40%27% 44%

29 W4W12 VPPVPN Carrat et al. JAMA 2004 Payan et al. Gut 2007 Ribavic HC-02 PegIFN 2b + Ribavirine

30 S4S12S24S48S72 ARN-VHC neg ARN-VHC pos Baisse >2 log Baisse <2 log ARB-VHC neg ARV-VHC pos G2/3 G1/4 Stop G2/3 G1/4 Traitement 24 Semaines * Traitement 48 Semaines Traitement 72 Semaines *patients avec CV baseline Faible et fibrose hépatique légère Soriano V et al. AIDS. 2007;21: Durée optimale de traitement anti VHC chez des patients coinfectés VIH-VHC

31 Mêmes règles dutilisation des cinétiques virales précoces chez coinfectés que chez monoinfectés VHC ARN VHC – à S4: 48 semaines de traitementARN VHC – à S4: 48 semaines de traitement ARN VHC + à S4 mais réduction >2 log ou – à S12:ARN VHC + à S4 mais réduction >2 log ou – à S12: 72 semaines de traitement ARN VHC + à S4 et à S12: arrêt du traitementARN VHC + à S4 et à S12: arrêt du traitement

32 Génotypes 1 et 4Génotypes 2 et % 27.3 % 21.0 % 17.8 % w.72 w.24 w.48 w. Genotypes 1 & 4 (n = 237) Genotypes 2 & 3 (n = 152) * ** 30.1 % 53.3 % 66.7 % 82.1 % w.72 w.24 w.48 w. 59/19224/4564/9646/56 p = ** p = 0.04 versus short treatment % SVR % rechute % % Efficacité du traitement chez patients coinfectés VIH-VHC Etude PRESCO (SVR) Nuñez et al. 2008

33 RVS en fonction du dosage de Ribavirine reçu (215/578)(191/441)(204/568)(182/448)(101/278)(322/757) Mc Hutchison et al. N Engl J Med 2009; 361(6):

34 Limites du traitement anti VHC Tolérance difficile du traitement : fatigue -Perte de poids -Anémie -Dépression Il existe de véritables échecs au traitement malgré bonnes doses et bonne durée de traitement

35 En pratique Accompagnement du traitement en hôpital de jour 14 ème immunologie -Médecin -Infirmière -Psychiatre et psychologue -Nutritioniste -Groupe de parole -Addictologue Discussion des dossiers une fois/mois avec équipe 14 ème virologues et hépatologue Gestion des effets secondaires -EPO -antidépresseurs -amènagement du temps de travail

36 Role of Adherence

37 37 Alcool et VIH, Co-infection Alcool et VIH –Prévalence élevée : 9 à 33% selon les études –Associé à Pratiques à risques (sexuelles, usage de drogues) ( Bouhnik, Carrieri et al. 2004; Stein, Herman et al. 2005) Adhérence altérée (Spire, Duran et al. 2002; Berg, Demas et al. 2004; Chander, Lau et al. 2006) Mortalité accrue (Lewden, Salmon et al. 2005; Rosenthal, Pialoux et al. 2007) –Notamment de cause hépatique (Di Martino, Rufat et al. 2001; Lewden, Salmon et al. 2005; Rosenthal, Pialoux et al. 2007) Toxicité accrue des ARV (Sulkowski 2007) Alcool et co-infection –Usage plus fréquent que chez les mono-infectés (Hilsabeck, 2005) –Accélération fibrose (Monto 2008) –Réduction efficacité traitement anti-VHC (Cooper 2008)

38 38 Contre Indication au Traitement ? Conférence de consensus (Dhumeaux 2003) –Abstinence ou < 10g/j Consensus européen co-infection 2005 –Aide pour limiter et même arrêter la consommation Dose tolérable ? Accélération fibrose et augmentation activité dès 30g (20g chez f) (Hezode 2003) Très significatif au-delà de 50 g, notamment quand co-infection (Benhamou 2001) Mais –Anand (2006) : SVR comparable chez ceux terminant le traitement –Bruggmann (2010) : SVR comparable jusquà 24g/j

39 IL-28 gene polymorphism and HCV control ISG GSI TYK2 JAK1 IRF7IRF3 RIG1 TLR3 ARN VHC ARN VHC Endosome IFN-α IFN-ß IFN-α Interferon-λ IL-10ßR IL-28αR Réceptor IFN Type 1 IRF9 STAT1STAT2 hepatocyte genes stimulated by interféron antiviral activity Réceptor IFN Type 3 Rauch A, CROI 2010, Abs. 162 IL-28 code for interféron- Activated by HCV and stimulate stimuler genes involved in antiviral activity. 201

40 Facteurs prédictifs de RVS chez patients coinfectés VIH- VHC, analyse multivariée Rallon N, CROI 2010, Abs. 165LB Taux de RVS selon le nombre de facteurs prédictifs Nombre de facteurs prédictifs 01234p Population totale (n = 164)12 %23 %75 %88 %100 %< 0,0001 Patients avec génotype 1 et 4 (n = 113)12 %22 %68 %100 %NA< 0,0001 Patients avec génotype 3 (n = 51)50 %84 %82 %100 %NA0,372 NA : non applicable 11,9 8,0 3,7 3,5 p < 0,001 p = 0,002 p = 0, CV VHC < UI/ml VHC de génotype 3 Génotype CC rs Fibrose F0-F2 OR ajusté (IC 95 %)

41 Immuno- modulateurs Oligonucléotides Inhibiteurs de la Cyclophiline B Antipolymérases nucléosidiques Interférons Analogues de la ribavirine Antipolymérases non-nucléosidiques Antiprotéases Inhibiteurs glucosidase α RNA interference Nouvelles drogues en développement Vaccins thérapeutiques

42 AASLD 2008 – Kwo P et al., LB16 Lead-in No Lead-in Low dose of RBV Control PEG-INF -2b + RBV mg/j x 4 sem. PEG-INF -2b + RBV mg/j x 4 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 24 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 44 sem. Suivi 44 sem. Suivi 24 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 48 sem. Suivi 44 sem. Suivi 24 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 48 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j durant 48 sem. Suivi 24 sem. SVR 12 w W28W48 W72 SPRINT-1 : boceprevir in genotype 1 naive patients * Suivi 24 sem.

43 Virologic response 12 or 24 weeks after treatment discontinuation (ITT) Patients avec ARN VHC négatif (%) 38% 55% 56% 66% 74% P/R/B 28 w. (n = 107) P/R 48 w. (n = 104) P/R/4w P/R/B 24 w. (n = 103) P/R/B 48 w. (n = 103) P/R 4 w P/R/B 44 w. (n = 103) AASLD 2008 – Kwo P et al., LB16 SPRINT-1 : boceprevir in genotype 1 naive patients

44 Telaprevir : PROVE2 Étude de phase IIb, randomisée, contrôlée, multicentrique chez 323 patients européens naïfs, génotype 1, sans cirrhose Télaprévir (TVR) 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, RBV mg/j Hezode C et al. NEJM 2009 PR48 (n = 82) T12/PR24 (n = 81) T12/PR12 (n = 82) T12/P12 (n = 78) PEG-IFNα-2a + RBV TVR + PEG-IFNα-2a + RBV TVR + PEG-IFNα-2a Placebo + PEG-IFNα-2a + ribavirine (RBV) TVR + PEG-IFNα-2a + RBV

45 SVR PR48T12/PR24T12/PR12 T12/P12 (pas de RBV) 46% % 69% 60% 36% 38/8256/8149/8228/78 NS* p = 0,004* p = 0,12* * versus PR48 % Relapse PR48T12/PR24T12/PR12 T12/P12 (pas de RBV) 22 % /458/5719/6322/46 40 Hezode C et al. NEJM Telaprevir : PROVE2

46 Traitement du VIH

47 A) Overall-Mortality Observation time[days] Cumulative survival 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 P< Patients with HAART Patients with ART untreated Patients 6000 Patients under observation: HAART-group: ART-group: Untreated-group: ,1 0,9 0,7 0,5,3 A) Liver-related-Mortality P<0.018 Patients with HAART Patients with ART untreated Patients Kaplan Meier Analysis of Overall and Liver-related Mortality Qurishi N et al., Lancet 2003:362: Cumulative survival Observation time[days] Patients under observation: HAART-group: ART-group: Untreated-group:

48 1- Benhamou Y et al. Systemic Overview of HAART-associated Liver Enzyme Elevations in Patients Infected with HIV and Co-infected with HCV. CROI Abstract adapté de Soriano V et al, Antiretroviral drugs and liver injury, AIDS, 2008; 22: Élévation des enzymes hépatiques dépendante de la classe des ARV 1 dépendante de la classe et du type dARV Incidence des anomalies sévères du bilan hépatique (grade 3-4) : 2 à 18 %

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50 Traitement anti VIH chez coinfectés en pratique Nécessité dun traitement efficace Eviter molécules toxiques pour le foie Surveillance rapprochée lors de introduction ou modification du traitement Bonne tolérance des antiprotéases et nouvelles molécules

51 Conclusion Coinfection présente chez un tiers des patients Gestion complexe des deux virus Un des deux virus est curable et maladie du foie réversible Nécessité dun suivi multidisciplinaire et dun accompagnement régulier

52 Ultime recours: La transplantation hépatique chez patients co-infectés VIH+/VHC+ Survie des patients Miro J, CROI 2009, Abs. 833 VIH+/VHC+ (n = 84) Années 88 % 62 % 49 % VIH-/VHC+ (n = 252) 89 % 78 % 77 % p < 0,01 NS % 206


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