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Co-infections B et C Isabelle Barazer CH Béziers RHEVIR 2007.

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1 Co-infections B et C Isabelle Barazer CH Béziers RHEVIR 2007

2 Introduction 360 M porteurs chroniques du VHB 0,5% en France 170 à 200 M porteurs chroniques du VHC 0,9% en France Modes de transmission communs Co-infections fréquentes Dans les régions à forte prévalence HVB et Si risque contamination parentérale élevé

3 Points communs Risque dévolution vers la cirrhose (B=2%,C=20%), le CHC (B=2%,C=4%) Présence du virus dans le sang (et le foie) des malades et des porteurs chroniques Transmission en milieu de soins (sang, produits biologiques, dispositifs médicaux réutilisables souillés) Transmission par Consommation de drogues (IV ou per-nasales) Certains actes corporels (tatouage, piercing) Transmission mère/enfant

4 Particularités du VHB Transmission par voie sexuelle et par la salive Vaccin efficace qui limite lincidence de la maladie

5 Diagnostic de linfection Diagnostic dun contact avec le virus : Mise en évidence danticorps par la sérologie Toujours précédés dune fenêtre sérologique Dépend de la capacité de réponse de lhôte Mise en évidence dune réplication virale : Détection du virus ou de ses composants Ag, ADN HBV, ARN HCV

6 Bilan de gravité de la maladie hépatique Aucun test virologique ne permet dapprécier létat hépatique Biopsie hépatique avec score des lésions (Métavir) Score activité Score fibrose Tests biologiques (Fibrotest) Tests physiques (Fibroscan) CHC : AFP, échographie

7 Evaluation pré-thérapeutique Evaluation clinique : recherche de F associés (alcool, âge à la contamination, sexe..) et d une CI au traitement Typage du virus (génotypage) pour le VHC, pour le VHB? Quantification du virus circulant PCR en temps réel, en UI/ml

8 Cinétique des marqueurs virologiques dans le sérum au décours dune hépatite B aiguë Cinétique des marqueurs virologiques dans le sérum au décours dune hépatite B aiguë IgM anti-HBc

9 Profils sérologiques Ag HBs+/AC HBC+ Marqueurs virologiques Ag HBs Ac anti- HBs Ac anti- HBc Ag Hbe Ac anti- Hbe ADN IgGIgM Hépatite chronique Mutants pré- core Porteur inactif Mutants S

10 Schéma diagnostic Hépatite C Ac antiHCV Positifs Ac antiHCV ARN Négatif Hépatite aiguë :fenêtre sérologique longue : 66j (38 à 94) Immuno-dépression (HIV) Si trt Génotype Charge virale

11 Co-infections B et C - Epidémiologie 10 à 30% patients Ag HBs + ont des Ac anti-HCV 2 à 10% des patients Ac anti-HCV + ont des marqueurs sérologiques B Prévalence sous évaluée Co-infections plus fréquentes si Toxicomanie Hémodialysés Greffés HIV Thalassémie Age >42ans ( 52,1+/-13,2) Sexe masculin (102/31)

12 Co-infections B et C - Formes cliniques Différents scénarios dinfections Chronologie souvent difficile à connaître Zones de forte endémie B transmission B « verticale » Surinfection C

13 Co-infections B et C - Formes cliniques Hépatite aiguë B et C : Peu détudes, peu de cas, des discordances… Sévérité moindre, disparition rapide AgHBs / Pic ALT très élevées Fréquence de passage à la chronicité serait + élevé que dans Hep C ou Hep B isolées « Dominance » de HCV

14 Hépatites chroniques B et C : Présentations cliniques sévères Pathologies décompensées si charge virale HCV élevée Lésions histologiques sévères Profils virologiques variés le plus souvent, réplication virus B Peu de mutants pré-core Co-infections B et C - Formes cliniques

15 Surinfection HCV sur hépatite B chronique : Bien décrit en Asie (transmission B verticale) hépatites fulminantes ou sévères si Ag HBs + Fréquence supérieure de cirrhose Surinfection HCV désordres hépatiques > à mono- infection B Taux de mortalité voisin de 10% Contraste avec réplication de HBV : séroconversion HBs et Hbe parfois observée

16 Surinfection HBV sur hépatite C chronique : Moins fréquent (« contagiosité » supérieure du VHB) Dg biologique facile (IgM anti-HBc) Fréquence élevée de formes fulminantes Risque accru de complications graves (encéphalopathies, ascite..) Fréquence élevée de lésions histologiques sévères Diminution charge virale C, disparition Ac anti-HCV parfois décrite : « dominance » du VHB ? Co-infections B et C - Formes cliniques

17 Infection occulte B et HCV chronique : Infection occulte B : ADN VHB +, Ag HBs – si Ac anti-HBc + : infection occulte séropositive si Ac anti-HBc - : infection occulte séronégative Prévalence infection occulte B en Europe de sud : 8-14% des hépatites chroniques « cryptogénétiques » 40% hépatites fulminantes 60% CHC 20 à 30% des hépatites chroniques C Co-infections B et C - Formes cliniques

18 Infection occulte B et HCV chronique Fréquence variable Supérieure en Asie Technique dépendant Etiologies : Taux faible AgHBs ou fixation à un Ac (CI) Infection B « résolue » Mutations du gène S codant pour les protéines HBs (G145R) ou mutation du gène de polymérase (15 à 39% selon études) Freinage ou masquage de la réplication du VHB par le VHC

19 Infection occulte B et HCV chronique Evolution Signes cliniques observés identiques si co-infection B « occulte » ou non. 33% dévolution vers la cirrhose contre 19% si HCV chronique seul Taux d ALT, atteinte hépatique (histologie) > à HCV chronique isolée Rôle dans la carcinogénèse : ADN du virus B retrouvé dans le foie de 62% à 73% des patients atteints de CHC infectés par le VHC et Ag HBs - (mutations A1762T et G1764A du promoteur du core) CHC étiquetés à tort détiologie VHC

20 Co-infections occulte B et C : Description plus récente 76 patients avec lésions hépatiques AgHBs,anti-HCV, ADN-HBV,ARN-HCV négatifs Recherche ADN-VHB et ARN-VHC intra-hépatiques Co-infections B et C - Formes cliniques

21 Co-infections occulte B et C : 17/76 ADN-VHB positif (occulte B) 35/76 ARN-VHC positif (occulte C) 24/76 ADN-VHB et ARN VHC positifs ( co-infections occultes B et C) Pas de différence statistiquement significative (clinique,épidémiologie) Quantité d ADN et d ARN intra-hépatiques similaires si infection occulte isolée ou co-infection occulte % hépatocytes infectés similaire Pas de différence entre infection occulte isolée ou mixte

22 Co-infections B et C - Evolution Hépatite fulminante : Risque supérieur si co-infections ou sur-infections / infection B ou C seule Hépatites chroniques : Nombreux profils virologiques selon le virus « dominant » Risque élevé de progression vers la cirrhose et le CHC Importance du traitement (ne pas méconnaître le virus « inhibé »)

23 Co-infections B et C -Evolution CHC : Suivi de 400 cirrhoses, incidence : 13,3% si co-infections, 7% si HCV seul 6% si HBV seul 2% si AgHBs et Ac anti-HCV négatifs Age CHC lié à co-infection âge CHC lié à mono- infection B âge CHC lié à mono-infection C

24 CHC : Génotypes : VHB : B et C sont associés au CHC au Japon, non retrouvé dans bassin méditerranéen (fr du D) VHC : pas de lien prouvé entre génotype et CHC pour le VHC (1b plus fréquent mais biais lié à la durée dévolution) HBV et HCV jouent un rôle synergique dans les processus de carcinogénèse (inflammation chronique, protéines virales, intégration génome pour le VHB)

25 Linhibition de la réplication du virus B par le virus C est un phénomène bien documenté Etudes in vivo : titre Ag HBs chez le chimpanzé sur-infecté par le VHC Charge virale B plus faible chez les Ag HBs+/anti-HCV+ que chez les Ag HBs+/anti-HCV- Disparition Ag HBs, ADN-VHB sérique et intra- hépatique chez des patients co-infectés malgré une augmentation persistante des ALT Co-infections B et C – Mécanismes dinteraction virale

26 Etudes in vitro : Identification de la protéine core du VHC (capside) comme répresseur de la réplication du VHB ( ARNm du VHB, encapsidation et sécrétion particules virales) sérines en position 99 et 116 Récemment, on a montré que NS5a active la voie de la protéine kinase B qui elle-même inhibe la réplication du VHB.

27 Identification des cibles de la protéine core du VHC Protéine HBx du virus B : expression de lADN-VHB Polymérase du VHB (pol) : réplication du VHB et sécrétion des virions Protéine core et HBx sont impliquées dans la carcinogénèse (souris transgèniques)


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