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LYMPHOMES NON HODGKINIENS Quelques notions pour l’Interniste Christophe BONNET Hématologie Clnique CHU Liège Bruxelles, 15 décembre 2012.

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1 LYMPHOMES NON HODGKINIENS Quelques notions pour l’Interniste Christophe BONNET Hématologie Clnique CHU Liège Bruxelles, 15 décembre 2012

2 • Epidémiologie • Présentation clinique • Agents étiologiques • Classification • Diagnostic • Bilan initial • Facteurs pronostiques • Options thérapeutiques • Evaluation de la réponse • Conclusions  La TEP au 18FDG Sommaire

3 EPIDEMIOLOGIE

4 • LNH = 5 ème cancer le plus fréquent en Europe (2 000 nouveaux cas en Belgique chaque année) • LNH = 6 ème cancer le plus létal en Europe • Augmentation progressive de l’incidence des LNH durant le siècle dernier tant c/o l’homme que la femme (stabilisation après 1995). • Augmentation de l’incidence avec l’âge + prolongation de l’espérance de vie  situation médicale de plus en plus fréquemment rencontrée (1/2 des diagnostics posés c/o patients de plus de 60 ans). Fischer SG et al, Oncogene 2004; 23:

5 CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

6 1. Adénopathie périphérique • Circonstance de découverte la plus fréquente • Diagnostic différentiel – Infection bactérienne/virale – Toxoplasmose – Lymphomes – Métastases d’une néoplasie «solide» • Quand biopsier?

7 1. Adénopathie périphérique • Quand biopsier? – Localisation – Diamètre, consistance, mobilité – Nombre, symétrie – Sensibilité – Signes inflammatoires généraux – Radiographie thoracique – Splénomégalie associée – Evolution, histoire clinique – Age

8 • Gastroscopie • Endoscopie digestive basse • Examen ORL • Examen neurologique • Altération de l’état général  Symptômes généraux • Altération de l’hémogramme • … 2. Autres - Perte involontaire de plus de 10% du poids corporel en moins de 6 mois - Sudations nocturnes perdurant plus d’un mois - Fièvre > 38°C perdurant plus d’une semaine sans étiologie infectieuse

9 AGENTS ETIOLOGIQUES

10 • Immunodeficience: -congénitale, -transplantation, -agents immuno-suppresseurs, -maladies auto-immunes, -VIH, • Pesticides • Agents infectieux: -EBV, HHV8, hep C, VIH, HTLV1, (hep B?) -helicobacter pylori, borrelia, chlamydia, campylobacter, • Obésité • Teinture pour cheveux, tabac ?, benzène ? Bosly A., BHS 2010

11 CLASSIFICATIONS

12 Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues B CELL’S LYMPHOMAS: 90% T CELL’S LYMPHOMAS: 10% -OMS 2008: Classification actuelle -Plus 50 entités différentes  Pronostics différents  Traitements différents

13 DIAGNOSTIC

14 Diagnostic • Etape très importante • Biopsie chirurgicale > biopsie “aveugle” à l’aiguille • Biopsie ganglion cervical APRES examen ORL comportant endoscopie • Travail d’équipe

15 Diagnostic: quelques exemples… • Histologie: – Taille cellulaire, taille nucléaire, pattern de croissance de la population tumorale, … • Immunophénotype: • Données de cytogénétique: – t (11;14)(q13;q32):L. à cellules du manteau – t (14;18)(q32;q21): L. folliculaire – t (8;14)(q24;q32): L. de Burkitt – t (2;5)(p23;q35):L. T anaplasique à grandes cellule ALK+ • Données de biologie moléculaire: – Cycline D1:L à cellules du manteau – c-MYC:L. de Burkitt

16 BILAN INITIAL  détermine la stade de la maladie  évalue le pronostic  évalue l’état général du malade

17 Stadification d’Ann Arbor MALADIE LOCALISEE MALADIE AVANCEE

18 Considérations générales • Antécédents personnels • Symptômes généraux • Examen clinique complet • Analyses sanguines – Sang complet – Orientation générale (LDH) – Hépatites B & C, HIV, EBV – Β2 micro-globuline – Electrophorèse protéines sériques • Aspiration médullaire et biopsie osseuse • CT scan thoraco-abdo-pelvien • ECG & ETT (anthracyclines!) • PET scan  cf ci-dessous

19 Situations particulières • Ponction lombaire: – L. B diffus à grandes cellules (ORL, testiculaire, épidurite, mammaire, médullaire, > 2 atteintes extra-ganglionnaires, VIH) – L. à cellules du manteau “blastoïde” – L. de Burkitt et lymphoblastique • Patients jeunes: sauvegarde de la fertilité • L. à cellules du Manteau: – Envahissement fréquent du tube digestif  endoscopies hautement recommandées – Examen ORL • L. de la Zone Marginale: – Gastrique  Helicobacter Pylori – Cutané  Borrelia Burgdoferi – Intestinal  Campylobacter Jejuni – Oculaire  Chlamidia Psytaci

20 Cheson BD, J Clin Oncol. 2007;25: La TEP au 18 FDG Permet de découvrir des sites envahis méconnus dans 25% des cas

21 FACTEURS PRONOSTIQUES

22 Lymphomes T versus B

23 LBDGC Index Pronostique International (IPI) • IPI – Stade III ou IV – ECOG >1 – LDH > No – EN > 1 – Age > 60 ans • aaIPI – Stade III or IV – ECOG >1 – LDH > No HI En pratique clinique: IPI reste essentiel pour déterminer l’intensité du traitement à administrer à chaque patient. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project, N Engl J Med. 1993;329:

24 LYMPHOME FOLLICULAIRE Follicular Lymphoma International Prognostic Index • Low: 0-1 point • Intermediate: 2 points • High: ≥ 3 points • Age > 60 ans • Stade III or IV • Taux d’Hb < 12 gr/% • LDH > No. • Sites ggl. > 4 Solal Celigny P. et al. BLOOD 2004

25 LYMPHOME A CELLULES DU MANTEAU Mantle Cell International Prognostic Index • MIPI score = [ x age (yrs)] x age (yrs)] (if ECOG > 1) + [1.367 x log 10 (LDH/ULN)] + [ X log 10 (WBC count)] • MIPI score “simplifié” PointsAge (ans)ECOG (PS)LDH/NoGB (Cell./mm³) 0< < 0.67< – – – – ,000 – 14,999 3≥ 70---≥ 1.50≥ 15, MIPI scoreOS médian (mois) Low Risk0 -3Not reached Intermediate Risk High Risk Blood 2008; 111:

26 DLBCL FL (Dupuis et al. ASH 2011) N: 2 2 years Interm. PET (n=111) Neg (76%)86%ND Pos (24%)61%ND Final PET (n=106) Neg (78%)87%100% Pos (22%)51%88% En pratique clinique: Pas d’adaptation thérapeutique. La TEP au 18 FDG: réponse métabolique précoce

27 TRAITEMENT

28 Lymphomes indolentsLymphomes agressifs L. Folliculaire – L. de la Zone Marginale - … Diffuse Large B cell L – Burkitt L - … Incurable (sauf si maladie localisée) Curable Traitement peut, dans certains cas, être différé par rapport au diagnostic Traitement initié immédiatement après le diagnostic Objectif principal: prolonger la PFS  obtention de la RC non absolument nécessaire. Obtention de la RC indispensable Considerations générales

29 Modalités thérapeutiques W. and W. Chimiothérapie Rituximab Autogreffe Allogreffe Radio Immuno Thérapie Radiothérapie Antibody-drug conjugate ? Les nouvelles molécules

30 Radiothérapie • Lymphomes indolents localisés  curatrice • Conditionnement avant greffe de moelle (TBI) • Traitement symptomatique (douleur, TTM palliatif) Effets secondaires : - aigus : nausées, vomissements, diarrhée, dysphagie, fatigue - tardifs : tumeurs solides, incidents cardio-vasculaires

31 Surveillance attentiste • Lymphome folliculaire sans « critères thérapeutiques » • Lymphomes du manteau en phase leucémique ?? WaW / Inf / predmustine

32 (Poly)-chimiothérapie Exemple: «CHOP» (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine, Prednisone) Adriamycine Vincristine Cyclophosphamide Prednisone

33 Rituximab

34 Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années L. B diffus à grandes cellules

35 Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années CHVP CVP CHOP L. Folliculaire INDUCTIONINDUCTION INDUCTIONINDUCTION MAINTENANCE Rituximab/2 mois x 12

36 Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années Probabilité de survie Années Fortes doses d’aracytine Autogreffe en première ligne Utilisation du rituximab L. à cellules du Manteau

37 Nouveaux monoclonaux Ofatumumab (ARZERRA) Obinituzumab (GA101)

38 • Lymphome indolent en rechute • Schouten H et al., J. Clin. Oncol • Lymphome du manteau en première ligne • Dreyling M et al., Blood, • Lymphome B diffus à grandes cellules – En rechute • Philip T et al., NEJM, • Gisselbrecht C et al. J. Clin. Oncol 2010 – En première ligne (aaIPI élevé): CONTREVERSE • Greb A et al, Cancer Treatment Reviews 2007 Autogreffe Avec RITUX Sans RITUX

39 (le plus souvent après conditionnent non-myéloablateur) – LBDGC en RP ou en rechute après autogreffe – LF & L à cellules du manteau en rechute après autogreffe Allogreffe Hosing C. et al., Annals of Oncology 2003

40 Radio-Immuno-Thérapie (RIT)

41 Antibody-drug conjugate HODGKINLYMPHOME ANAPLASIQUE à GRANDES CELLULES

42 Les « nouvelles » molécules

43 EVALUATION DE LA REPONSE

44 Cheson 1999 Critères scanographiques Cheson 2007 Critères métaboliques R. complète↓ 100%TEP négative R. complète incertaine↓ >75%DESUET R. partielle↓ >50% Persistance d’une lésion (site connu) Mal. stable== Progression -Nouvelle lésion -↑ >25% taille lésion connue -Nouvelle lésion -↑ taille ancienne lésion Attention aux faux positifs  BIOPSIE !!! Evaluation de la réponse

45 CONCLUSIONS

46 • LNH: cancer hématologique le plus fréquent. • Diagnostic précis indispensable • Bilan initial: étape très importante pour définir le stade, les facteurs pronostiques et choisir le traitement le plus adéquat. • Rôle important de la TEP lors du bilan initial et de l’évaluation thérapeutique des malades porteurs d’un L. B diffus à grandes cellules (LF and L à cellules du manteau) • Rituximab: révolutionnaire pour le traitement des L. de phénotype B (avec modification des lignes de conduites thérapeutiques pour plusieurs entités histologiques. Conclusions (1)

47 • Haut pourcentage de guérison en présence d’un L. B diffus à grandes cellules, pronostic favorable en présence d’un L. folliculaire, L à cellules du manteau restent associés à un pronostic sombre • Résultats prometteurs des nouvelles molécules et de l’allogreffe de cellules souches. • Résultats thérapeutiques des L. de phénotypes T autres que les anaplasiques ALK+ restent décevant. Conclusions (2)


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