LYMPHOMES NON HODGKINIENS Quelques notions pour l’Interniste

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1 LYMPHOMES NON HODGKINIENS Quelques notions pour l’Interniste
Christophe BONNET Hématologie Clnique CHU Liège Bruxelles, 15 décembre 2012

2 Sommaire  La TEP au 18FDG Epidémiologie Présentation clinique
Agents étiologiques Classification Diagnostic Bilan initial Facteurs pronostiques Options thérapeutiques Evaluation de la réponse Conclusions  La TEP au 18FDG

3 EPIDEMIOLOGIE

4 LNH = 6ème cancer le plus létal en Europe
LNH = 5ème cancer le plus fréquent en Europe (2 000 nouveaux cas en Belgique chaque année) LNH = 6ème cancer le plus létal en Europe Augmentation progressive de l’incidence des LNH durant le siècle dernier tant c/o l’homme que la femme (stabilisation après 1995). Augmentation de l’incidence avec l’âge + prolongation de l’espérance de vie  situation médicale de plus en plus fréquemment rencontrée (1/2 des diagnostics posés c/o patients de plus de 60 ans). Fischer SG et al, Oncogene 2004; 23:

5 CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

6 1. Adénopathie périphérique
Circonstance de découverte la plus fréquente Diagnostic différentiel Infection bactérienne/virale Toxoplasmose Lymphomes Métastases d’une néoplasie «solide» Quand biopsier?

7 1. Adénopathie périphérique
Quand biopsier? Localisation Diamètre, consistance, mobilité Nombre, symétrie Sensibilité Signes inflammatoires généraux Radiographie thoracique Splénomégalie associée Evolution, histoire clinique Age

8 2. Autres Gastroscopie Endoscopie digestive basse Examen ORL
Examen neurologique Altération de l’état général  Symptômes généraux Altération de l’hémogramme … - Perte involontaire de plus de 10% du poids corporel en moins de 6 mois - Sudations nocturnes perdurant plus d’un mois - Fièvre > 38°C perdurant plus d’une semaine sans étiologie infectieuse

9 AGENTS ETIOLOGIQUES

10 • Immunodeficience: -congénitale, -transplantation,
-agents immuno-suppresseurs, -maladies auto-immunes, -VIH, • Pesticides • Agents infectieux: -EBV, HHV8, hep C, VIH, HTLV1, (hep B?) -helicobacter pylori, borrelia, chlamydia, campylobacter, • Obésité • Teinture pour cheveux, tabac ?, benzène ? Bosly A., BHS 2010

11 CLASSIFICATIONS

12 Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues
-OMS 2008: Classification actuelle -Plus 50 entités différentes  Pronostics différents  Traitements différents B CELL’S LYMPHOMAS: 90% T CELL’S LYMPHOMAS: 10%

13 DIAGNOSTIC

14 Diagnostic Etape très importante
Biopsie chirurgicale > biopsie “aveugle” à l’aiguille Biopsie ganglion cervical APRES examen ORL comportant endoscopie Travail d’équipe

15 Diagnostic: quelques exemples…
Histologie: Taille cellulaire, taille nucléaire, pattern de croissance de la population tumorale, … Immunophénotype: Données de cytogénétique: t (11;14)(q13;q32): L. à cellules du manteau t (14;18)(q32;q21): L. folliculaire t (8;14)(q24;q32): L. de Burkitt t (2;5)(p23;q35): L. T anaplasique à grandes cellule ALK+ Données de biologie moléculaire: Cycline D1: L à cellules du manteau c-MYC: L. de Burkitt

16 BILAN INITIAL  détermine la stade de la maladie  évalue le pronostic  évalue l’état général du malade

17 Stadification d’Ann Arbor
MALADIE LOCALISEE MALADIE AVANCEE

18 Considérations générales
Antécédents personnels Symptômes généraux Examen clinique complet Analyses sanguines Sang complet Orientation générale (LDH) Hépatites B & C, HIV, EBV Β2 micro-globuline Electrophorèse protéines sériques Aspiration médullaire et biopsie osseuse CT scan thoraco-abdo-pelvien ECG & ETT (anthracyclines!) PET scan  cf ci-dessous

19 Situations particulières
Ponction lombaire: L. B diffus à grandes cellules (ORL, testiculaire, épidurite, mammaire, médullaire, > 2 atteintes extra-ganglionnaires, VIH) L. à cellules du manteau “blastoïde” L. de Burkitt et lymphoblastique Patients jeunes: sauvegarde de la fertilité L. à cellules du Manteau: Envahissement fréquent du tube digestif  endoscopies hautement recommandées Examen ORL L. de la Zone Marginale: Gastrique  Helicobacter Pylori Cutané  Borrelia Burgdoferi Intestinal  Campylobacter Jejuni Oculaire  Chlamidia Psytaci

20 La TEP au 18 FDG Permet de découvrir des sites envahis méconnus dans 25% des cas Cheson BD, J Clin Oncol. 2007;25:579-86

21 FACTEURS PRONOSTIQUES

22 Lymphomes T versus B

23 LBDGC Index Pronostique International (IPI)
Stade III ou IV ECOG >1 LDH > No EN > 1 Age > 60 ans aaIPI Stade III or IV ECOG >1 LDH > No 100 75 50 25 2 4 6 8 10 0-1 3 4-5 HI 100 75 50 25 2 4 6 8 10 1 2 3 En pratique clinique: IPI reste essentiel pour déterminer l’intensité du traitement à administrer à chaque patient. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project, N Engl J Med. 1993;329:

24 LYMPHOME FOLLICULAIRE Follicular Lymphoma International Prognostic Index
Age > 60 ans Stade III or IV Taux d’Hb < 12 gr/% LDH > No. Sites ggl. > 4 Low: point Intermediate: 2 points High: ≥ 3 points Solal Celigny P. et al. BLOOD 2004

25 LYMPHOME A CELLULES DU MANTEAU Mantle Cell International Prognostic Index
MIPI score = [ x age (yrs)] x age (yrs)] (if ECOG > 1) + [1.367 x log10(LDH/ULN)] + [ X log10(WBC count)] MIPI score “simplifié” Points Age (ans) ECOG (PS) LDH/No GB (Cell./mm³) < 50 0 - 1 < 0.67 < 6700 1 50 – 59 --- 0.67 – 0.99 2 60 -69 2 – 4 1.00 – 1.49 10,000 – 14,999 3 ≥ 70 ≥ 1.50 ≥ 15,000 MIPI score OS médian (mois) Low Risk 0 -3 Not reached Intermediate Risk 4 - 5 51 High Risk 6 - 11 29 0-3 4-5 6-11 Blood 2008; 111:

26 La TEP au 18 FDG: réponse métabolique précoce
DLBCL FL (Dupuis et al. ASH 2011) N: 118 2 years 2 years Interm. PET (n=111) Neg (76%) 86% ND Pos (24%) 61% Final PET (n=106) Neg (78%) 87% 100% Pos (22%) 51% 88% En pratique clinique: Pas d’adaptation thérapeutique.

27 TRAITEMENT

28 Considerations générales
Lymphomes indolents Lymphomes agressifs L. Folliculaire – L. de la Zone Marginale - … Diffuse Large B cell L – Burkitt L - … Incurable (sauf si maladie localisée) Curable Traitement peut, dans certains cas, être différé par rapport au diagnostic Traitement initié immédiatement après le diagnostic Objectif principal: prolonger la PFS  obtention de la RC non absolument nécessaire. Obtention de la RC indispensable

29 Modalités thérapeutiques
W. and W. Chimiothérapie ? Radiothérapie Rituximab Allogreffe Autogreffe Radio Immuno Thérapie Antibody-drug conjugate Les nouvelles molécules

30 Radiothérapie Lymphomes indolents localisés  curatrice
Conditionnement avant greffe de moelle (TBI) Traitement symptomatique (douleur, TTM palliatif) Effets secondaires: -aigus: nausées, vomissements, diarrhée, dysphagie, fatigue -tardifs: tumeurs solides, incidents cardio-vasculaires

31 Surveillance attentiste
Lymphome folliculaire sans « critères thérapeutiques » Lymphomes du manteau en phase leucémique ?? WaW / Inf / predmustine

32 (Poly)-chimiothérapie
Exemple: «CHOP» (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine, Prednisone) Adriamycine Vincristine Cyclophosphamide Prednisone

33 Rituximab

34 L. B diffus à grandes cellules
Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années L. B diffus à grandes cellules

35 Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années
L. Folliculaire CVP INDUCTION MAINTENANCE Rituximab/2 mois x 12 CHOP CHVP

36 Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années
L. à cellules du Manteau Fortes doses d’aracytine Autogreffe en première ligne Utilisation du rituximab Probabilité de survie A modifier simplifier Années

37 Nouveaux monoclonaux GAUSS GAUDY O-bendamustine Ofatumumab (ARZERRA)
Obinituzumab (GA101) GAUSS O-bendamustine GAUDY Revoir post Ash

38 Autogreffe Lymphome indolent en rechute
Schouten H et al., J. Clin. Oncol 2003. Lymphome du manteau en première ligne Dreyling M et al., Blood, Lymphome B diffus à grandes cellules En rechute Philip T et al., NEJM, 1995. Gisselbrecht C et al. J. Clin. Oncol 2010 En première ligne (aaIPI élevé): CONTREVERSE Greb A et al, Cancer Treatment Reviews 2007 Sans RITUX Avec RITUX

39 Allogreffe (le plus souvent après conditionnent non-myéloablateur)
Hosing C. et al., Annals of Oncology 2003 (le plus souvent après conditionnent non-myéloablateur) LBDGC en RP ou en rechute après autogreffe LF & L à cellules du manteau en rechute après autogreffe

40 Radio-Immuno-Thérapie (RIT)

41 Antibody-drug conjugate
HODGKIN LYMPHOME ANAPLASIQUE à GRANDES CELLULES

42 Les « nouvelles » molécules

43 EVALUATION DE LA REPONSE

44 Evaluation de la réponse
Cheson 1999 Critères scanographiques Cheson 2007 Critères métaboliques R. complète ↓ 100% TEP négative R. complète incertaine ↓ >75% DESUET R. partielle ↓ >50% Persistance d’une lésion (site connu) Mal. stable = Progression -Nouvelle lésion -↑ >25% taille lésion connue -↑ taille ancienne lésion Attention aux faux positifs  BIOPSIE !!!

45 CONCLUSIONS

46 Conclusions (1) LNH: cancer hématologique le plus fréquent.
Diagnostic précis indispensable Bilan initial: étape très importante pour définir le stade, les facteurs pronostiques et choisir le traitement le plus adéquat. Rôle important de la TEP lors du bilan initial et de l’évaluation thérapeutique des malades porteurs d’un L. B diffus à grandes cellules (LF and L à cellules du manteau) Rituximab: révolutionnaire pour le traitement des L. de phénotype B (avec modification des lignes de conduites thérapeutiques pour plusieurs entités histologiques.

47 Conclusions (2) Haut pourcentage de guérison en présence d’un L. B diffus à grandes cellules, pronostic favorable en présence d’un L. folliculaire, L à cellules du manteau restent associés à un pronostic sombre Résultats prometteurs des nouvelles molécules et de l’allogreffe de cellules souches. Résultats thérapeutiques des L. de phénotypes T autres que les anaplasiques ALK+ restent décevant.