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Exemple de la lignée T: Réarrangements des gènes et du TCR et production dun récepteur à lantigène fonctionnel I-2-a LT immature CD4+-CD8+ Précurseur T.

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1 Exemple de la lignée T: Réarrangements des gènes et du TCR et production dun récepteur à lantigène fonctionnel I-2-a LT immature CD4+-CD8+ Précurseur T CD4- / CD8- Précurseur T CD4- / CD8-

2 Les mécanismes de diversification des récepteurs à lantigène: Petit bilan quantitatif Diversité combinatoire: –Nombre de segments géniques par locus-urne –Caractère aléatoire du choix des segments à recombiner –Les récepteurs à lAg sont hétéro-dimériques (H2-L2 ou ) Diversité jonctionnelle: La recombinaison est imprécise: Addition ou délétion de nucléotides au niveau de la jonction des segments Hypermutation somatique: Au cours de la réponse B secondaire Bilan: > récepteurs possibles !! : Prix à payer: Réarrangements improductifs (cf div jonc) I-2-a

3 Un lymphocyte exprime un seul type de récepteur à lantigène. Réarrangements séquentiels et exclusion allélique

4 I-2-b- Sélection des répertoires i. Sélection positive des lymphocytes T et restriction au CMH du soi Petite piqûre de rappel: La restriction au CMH du soi Pbe: Quelle est la structure moléculaire reconnue par le TCR sur sa cellule cible?

5 Le TCR reconnaît un complexe (CMH du soi – peptide dérivé du non soi) Strain A immunized strain A non infected - Strain A immunized LCMV - No fibroblast Restriction au CMH du soi

6 Seconde piqûre de rappel: Le CMH en deux mots Les molécules du CMH sont responsables du rejet de greffe Les molécules du CMH sont des présentoirs à peptide 2 classes: –Classe I : expression ubiquitaire –Classe II: exprimées uniquement sur les CPA (cellules dendritiques, macrophages, LB,…)

7 Seconde piqûre de rappel: Le CMH en deux mots Tous les gènes codant pour les protéines du CMH sont regroupées sur un locus, le locus HLA Une CPA exprime 6 molécules différentes du CMH à sa surface (Am, Ap, Bm, Bp, Cm, Cp, DPm, DPp, DQm, DQp, DRm, DRm) Les gènes du CMH sont hautement polymorphes

8 Pbe: Comment expliquer que les TCR soient restreints au seul CMH du soi alors quils sont générés de manière aléatoire ? Hyp: Il existe une sélection thymique positive des LT porteurs dune telle spécificité. Tous les autres meurent. I-2-b- Sélection des répertoires i. Sélection positive des lymphocytes T et restriction au CMH du soi -> Démonstration expérimentale

9 Problème méthodologique: Comment suivre le devenir dUN lymphocyte avec un TCR donné ? Construire une souris transgénique pour un gène déjà réarrangé du TCR. Par exclusion allélique, lallèle transgénique empêchera tout réarrangement dans les précurseurs T. Tous les lymphocytes T porteront donc le même TCR transgénique => Souris monoclonale !

10 LT CD8 reconnaissant un complexe (CMH Classe I allèle k – peptide dérivé du virus de la grippe) 1- Les LT sont tous restreints au CMH de type k. Ils narrivent à maturité (stade SP) que lorsque les cellules épithéliales du thymus expriment ce CMH. => Il existe une sélection positive des seuls LT restreints au CMH du soi. Les autres meurent. 2- La sélection seffectue lors de la maturation des LT du stade immature DP au stade mature SP

11 Bilan de la sélection positive Les LT CD4 reconnaîtront un complexe (CMH du soi classe II – peptide) Les LT CD8 reconnaîtront un complexe (CMH du soi classe I – peptide)

12 I-2-b- La sélection des répertoires ii. Sélection négative des lymphocytes autoréactifs Pbe: Etant donné linfinie diversité de BCR et TCR, certains seront dirigés contre le soi => Risque de réaction auto-immune. Hypothèse : Les lymphocytes autoréactifs sont éliminés -> Démonstration expérimentale

13 LT immatures LT matures Précurseurs T LT CD8 reconnaissant un complexe (CMH Classe I allèle b – peptide HY) Les LT autoréactifs sont délétés dans le thymus au stade DP

14 Bilan : La sélection des lymphocytes T dans le thymus au cours de leur différenciation

15 Conclusion sur les sélections >90% des LT immatures ne passent pas la barrière sélective Tout échec à une sélection (>0 ou <0) induit une apoptose du lymphocyte rejeté 2 conséquences des sélections: –Restriction au CMH du soi pour les LT –Tolérance au soi

16 I-2-c- Bilan sur la lymphopoïèse Précurseur T DN Réarrangements CSH Précurseur lymphoïde Thymus LT mature SP TCR+ Sélections LT immature DP TCR+ Précurseur B LB mature Ig+ LB immature Ig+ Migration Organes lymphoïdes secondaires Moelle osseuse

17 I-2-c- Bilan sur la lymphopoïèse (suite) Les immunorécepteurs à lantigène sont composés de lassociation de: - Une molécule de reconnaissance - Une molécule de transduction du signal de reconnaissance contenant des motifs ITAM BCR = Complexe IgM – Ig / Ig Motif ITAM* avec Tyr ITAM: Immunorecepteur Tyrosine-based activation motif Complexe TCR – CD3

18 I-2-c- La molécule anticorps Tétramère transmembranaire H 2 – L 2 Chaque chaîne = 1 région variable + 1 région constante Dualité fonctionnelle V /C Chaque chaîne est organisée en domaines de type Ig => Superfamille des Ig. Domaines V: 3 boucles hypervariables (CDR): zones de contact avec lAg Lien avec les réarrangements: CDR3 est codée par la zone de jonction entre les segments V (D) et J. CLVL CDR1 CDR2 CDR3

19 I-2-c- Le TCR (T cell receptor) Dimère transmembranaire / Chaque chaîne = 1 domaine C + 1 domaine V (tous deux de type Ig) V et V contiennent 3 CDR: zones de contact avec le complexe CMH-peptide Différences fondamentales avec les Ig: –Type de structure reconnue –Mono/divalence –Corécepteur CD4 ou CD8 qui augmente laffinité pour le CMH et interviendra dans la transduction CD3


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