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Infections virales & appareil génital masculin Groupe Virus & Reproduction, INSERM U625, Rennes Nathalie Dejucq-Rainsford.

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1 Infections virales & appareil génital masculin Groupe Virus & Reproduction, INSERM U625, Rennes Nathalie Dejucq-Rainsford

2 Virus détectés au niveau de lappareil reproducteur chez lhomme

3 Virus & tractus génital masculin VIHHBV CMV PapillomavirusHSVHTLV-I HHV-8 (KS+) VHCVHG Sperme Papillomavirus (ADN) HSV (Ag) CMV (ADN + Ag) HHV-8 (VIH+ KS+) VIHEBVProstate Testicule Oreillons VIH EBV Parvovirus B19 HSVAdenovirusAAV Rétrovirus endogènes CMV (inclusions) Vésicules séminales

4 Consequences dune infection virale du tractus génital masculin ? Dissémination de maladies par voie sexuelle: Dissémination de maladies par voie sexuelle: VHB 350 M de porteurs chroniques dans le monde- Transmission sexuelle majoritaire dans zones de faible endémicité (Amérique du Nord, Europe occidentale) VIH40 M- Transmission sexuelle majoritaire HSV-2Prévalence depuis 30 ans Co-facteur infection sexuelle VIH (ulcérations génitales) CMV50% de la population générale- 95% des homosexuels HPV ? 33% des sexuellement actives (USA)

5 Consequences dune infection virale du tractus génital masculin ? Dissémination de maladies par voie sexuelle Dissémination de maladies par voie sexuelle Contamination par insémination artificielle: Contamination par insémination artificielle: VHB(Berry, 1987) VHC(McKee, 1996; Lesourd, 2000) VIH(Stewart, 1985, Chiasson, 1990, Araneta, 1995, Wortley, 1998, Matz, 1998) Origine du virus? Nécessité déliminer la fraction contaminée si spermato eux-mêmes ne sont pas infectés

6 Consequences dune infection virale du tractus génital masculin ? Dissémination de maladies par voie sexuelle Dissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de lappareil génital: Testicule Cancers de lappareil génital: Testicule - cancer de lhomme entre 20 et 35 ans (2d + imp après leucémie) - augmentation de lincidence: cause environnementale? Recherche EBV : pas dassociation convaincante à ce jour- Idem pour Parvovirus B19

7 Consequences dune infection virale du tractus génital masculin ? Dissémination de maladies par voie sexuelle Dissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de lappareil génital: Prostate Cancers de lappareil génital: Prostate + grande incidence chez sujets avec forte activité sexuelle? + grande incidence chez sujets avec forte activité sexuelle?Papillomavirus: - pas dassociation convaincante sur la base épidémiologique Limite des études épidémiologiques basées sur détection Ac ou ADN: Nature des cellules infectées? État dactivation du virus? - lien quantité de virus présent et développement dun sous-groupe de cancer? Nombre de copies HPV 16 dans 10/47 tumeurs prostate >> tissu hyperplasique (Serth, 1999, Cancer Research) 18 à 32% des cancers + 49 % des lésions bégnines + 9% des tissus normaux +

8 Consequences dune infection virale du tractus génital masculin ? Dissémination de maladies par voie sexuelle Dissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de lappareil génital: Prostate Cancers de lappareil génital: Prostate HSV-2 & CMV: présence dans la prostate mais pas dassociation convaincante avec cancer. EBV: 7 carcinomes +/19 (Grinstein, Cancer Research, 2002) Adénocarcinome (5-30% nx +). Prolifération pré-cancéreuse

9 Consequences dune infection virale du tractus génital masculin ? Dissémination de maladies par voie sexuelle Dissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de lappareil génital Cancers de lappareil génital Stérilité: Stérilité: atteinte directe des cellules germinales ou des spermatozoïdes atteinte directe des cellules germinales ou des spermatozoïdes atteinte indirecte de la spermatogenèse via: atteinte indirecte de la spermatogenèse via: - cellules de Sertoli - cellules de Leydig: testostérone (oreillons) - inflammation: infiltration leucocytes & réponse immunitaire anti-cellules germinales

10 Virus & Fertilité ?

11 Présence dans le sperme significativement corrélée avec infertilité dans 3 études : 24 à 40% des hommes inféconds - ADN HSV dans 3 à 60% des cellules spermatiques (Csata & Kulcsar, 1991; El Borai, 1997, 1998; Kotronias & Kapranos, 1998). Présence dans le sperme significativement corrélée avec infertilité dans 3 études : 24 à 40% des hommes inféconds - ADN HSV dans 3 à 60% des cellules spermatiques (Csata & Kulcsar, 1991; El Borai, 1997, 1998; Kotronias & Kapranos, 1998). HSV (type 1 ou 2) Faible prévalence dans le sperme dhommes fertiles à risques ou HSV+ (3-5%) (Tabrizi, 2000; Wald, 1999) Faible prévalence dans le sperme dhommes fertiles à risques ou HSV+ (3-5%) (Tabrizi, 2000; Wald, 1999) Traitement Acyclovir/Zovirax: éradication virus - induction qq grossesses Traitement Acyclovir/Zovirax: éradication virus - induction qq grossesses nombre de cellules infectées et mobilité/nbre spermato (Kotronias & Kapranos, 1998) nombre de cellules infectées et mobilité/nbre spermato (Kotronias & Kapranos, 1998)

12 Mode daction? Interaction avec spermatozoïdes?

13 Spermatozoïdes dans liquide séminal HSV-2 Spermatozoïdes seuls + HSV-2 1h - 37°C Aucun effet Attachement Mobilité Pallier et al, Human Reproduction, 2002 Attachement (& entrée?) du virus au niveau de lépididyme ou du testicule? (Effet inhibiteur du liquide séminal également rapporté par Sherman en 1989)

14 ADN HSV (1&2) détecté en hybridation in situ (Kotronias & Kapranos, 1998) Pas de particules virales détectées en microscopie électronique (Sherman, 1989) Spermatozoïdes ADN HSV-1 détecté dans testicule- Infection cellules testiculaires in vitro (Csata & Kulcsar, 1991) Isolement de particules infectieuses HSV-2 à partir de cultures dorganes prélevés sur cadavre (4/10) (DeTure, 1976) Testicule

15 AAV se réplique en présence dadénovirus, de HPV ou de HSV (mais réplication indépendante montrée dans kératinocytes en différenciation) AAV se réplique en présence dadénovirus, de HPV ou de HSV (mais réplication indépendante montrée dans kératinocytes en différenciation) Prévalence : 40% de la population >20 ans Prévalence : 40% de la population >20 ans Non pathogène Non pathogène Association avec fausses-couches précoces (Tobiasch, 1994) Association avec fausses-couches précoces (Tobiasch, 1994) Adeno-associated virus Rohde, Fertlity & Sterility, 1999 Erles, Human Reproduction, 2001 ADN AAV détecté dans 38/100 spermes dhommes oligo- ou asthénospermiques (détection virus dans 1/ 22 soit 4,6% des échantillons de sperme normaux). Pas dassociation significative avec virus helpers. ADN dans fraction spermato (PCR) ADN dans 25% biopsies : 10/38 hommes azoospermiques et 2/8 orchidectomies « normales »

16 Infection spermato au niveau testiculaire? Infection spermato au niveau testiculaire? Réplication dans cellules germinales en différenciation? Réplication dans cellules germinales en différenciation? Réactivation infection latente par facteurs cliniques ou endocrines? Réactivation infection latente par facteurs cliniques ou endocrines? Intégration de lADN viral dans la lignée germinale? Intégration de lADN viral dans la lignée germinale? Questions…

17 Consequences dune infection virale du tractus génital masculin ? Dissémination de maladies par voie sexuelle Dissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de lappareil génital Cancers de lappareil génital Stérilité Stérilité Transmission à lovocyte et à lembryon, fausses- couches, anomalies embryonnaires: Transmission à lovocyte et à lembryon, fausses- couches, anomalies embryonnaires: Intégration ADN exogène dans spermato crée altérations chromosomiques et arrêt du développement embryonnaire pré- implantatoire chez la souris (Szczygiel, Biol Reprod, 2003 )

18 Consequences dune infection virale du tractus génital masculin ? Dissémination de maladies par voie sexuelle Dissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de lappareil génital Cancers de lappareil génital Stérilité Stérilité Transmission à lovocyte et à lembryon, avortements, anomalies embryonnaires Transmission à lovocyte et à lembryon, avortements, anomalies embryonnaires Incorporation génome viral dans génome cellules germinales: cas des rétrovirus endogènes Incorporation génome viral dans génome cellules germinales: cas des rétrovirus endogènes

19 Consequences dune infection virale du tractus génital masculin ? Dissémination de maladies par voie sexuelle Dissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de lappareil génital Cancers de lappareil génital Stérilité Stérilité Transmission à lovocyte et à lembryon, avortements, anomalies embryonnaires Transmission à lovocyte et à lembryon, avortements, anomalies embryonnaires Incorporation génome viral dans génome cellules germinales Incorporation génome viral dans génome cellules germinales Réservoir viral non accessible aux anti-viraux : barrière hémato-testiculaire Réservoir viral non accessible aux anti-viraux : barrière hémato-testiculaire

20 Tractus génital masculin = réservoir pour le VIH ?

21 VIH & tractus génital masculin : un compartiment séparé La compartimentation entre le sang et le sperme est bien établie: Charge virale séminale charge virale sanguine Charge virale séminale charge virale sanguine Séquences & phénotypes des souches sang souches sperme Séquences & phénotypes des souches sang souches sperme Production locale de virus ?

22 Réponse aux polychimiothérapies (comparaison sang/sperme): profil dapparition des souches résistantes aux drogues profil dapparition des souches résistantes aux drogues Virus quelquefois détecté dans le sperme de patients sous tri- thérapies en limite de détection dans le sang (Zhang, New England J Medicine, 1998; Lafeuillade, HIV clinical trials, 2002) Virus quelquefois détecté dans le sperme de patients sous tri- thérapies en limite de détection dans le sang (Zhang, New England J Medicine, 1998; Lafeuillade, HIV clinical trials, 2002) Faible pénétration de certains inhibiteurs de protéases Faible pénétration de certains inhibiteurs de protéases Transmission sexuelle de variants avec des marqueurs génotypiques de résistance VIH & tractus génital masculin : un compartiment séparé

23 VIH & sperme Virus détecté au niveau de: - - fraction séminale mononucléaire (lymphocytes, macrophages) - - liquide séminal - - spermatozoïdes?? Pas dinfection productive mais capacité à fixer le virus?

24 Fixation VIH sur spermatozoïdes? CD4 non détecté à la surface mais… expression galactosylcéramide CD4 non détecté à la surface mais… expression galactosylcéramide CXCR4 et CCR5 indétectables en cyto de flux (Kim et al., 1999) mais…ARNm CCR5, CCR4 & CCR1 détectés dans spermato & chimioattraction avec RANTES (Tetsuya, 2002). CX3CR1 exprimé dans queue spermato (Zhang, 2004) CXCR4 et CCR5 indétectables en cyto de flux (Kim et al., 1999) mais…ARNm CCR5, CCR4 & CCR1 détectés dans spermato & chimioattraction avec RANTES (Tetsuya, 2002). CX3CR1 exprimé dans queue spermato (Zhang, 2004) Identification dans spermatozoïdes dune protéine de 160kDa qui fixe gp120 en Western-blot (Bandivdekar, 2003) Identification dans spermatozoïdes dune protéine de 160kDa qui fixe gp120 en Western-blot (Bandivdekar, 2003)

25 VIH & sperme Faible nombre de cellules infectées dans le sperme : pas toujours en adéquation avec forte concentration de particules virales pouvant être détectée Sous-population de virus dans le liquide séminal distincte de celle présente dans les cellules spermatiques (Paranjpe, 2002; controversé par Curran & Ball, 2002).

26 ? Prostate Cooper gland Seminal Vesicles Testis + epididymis Origines du VIH dans le sperme

27 TESTICULE = RESERVOIR VIRAL? Orchite / hypogonadisme TESTIS & VIH-1 Sertoli cell only /dégéneration cellules germinales (SIDA) ADN HIV-1 dans cellules germinales? (asymptomatiques/SIDA) Protéines virales (SIDA): macrophages & lymphocytes? Sertoli? cellules germinales? Diminution testosteronémie (SIDA) Augmentation testostérone (début infection)

28 Human Leydig cells are productively infected by some HIV-2 and SIV strains but not by HIV-1 S. Willey, V. Roulet, J.D. Reeves, M-L. Kergadallan, E. Thomas, A. Mc Knight, B. Jégou, N. Dejucq-Rainsford AIDS, 2003, 17: En cours: - infection in vitro dexplants de testicule, prostate et épididyme humains - analyse des organes génitaux de macaques infectés SIV/SHIV +/- polychimiothérapie

29 Peu détudes = peu de certitudes… Infections virales & conséquences sur lappareil reproducteur masculin…

30 Origine des virus dans le sperme? Nature exacte des cellules infectées? Risques liés à la PMA chez couples séro-discordant? Conséquences dune infection virale sur la fertilité? Tractus génital masculin = réservoir viral? Questions clés

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