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Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Cours de Pharmacocinétique Ce diaporama a été réalisé à partir de plusieurs sources bibliographiques.

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1 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Cours de Pharmacocinétique Ce diaporama a été réalisé à partir de plusieurs sources bibliographiques dont la principale est le livre référence : Pharmacology by H. P. RANG and M. M. DALE Second edition (1991) Churchill Livingstone

2 Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Définition de la Pharmacocinétique L’étude de l’influence de l’organisme sur le médicament Ou bien L’étude du devenir du médicament dans l’organisme La Pharmacocinétique est Pharmacocinétique I Emprunté à L. Mahraoui 1

3 Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Le but de la Pharmacocinétique Fournir les connaissances nécessaires à l’adaptation de la posologie pour obtenir les concentrations plasmatiques pour avoir l’effet optimum d’un médicament. Le but de la Pharmacocinétique est [ Faible ] Efficacité [ Forte ] InefficacitéToxicité Posologie : (gr. Poson « combien » et –logie). Quantité totale d’un médicament à administrer à un malade, en une ou plusieurs fois, estimée selon son âge et son poids. (Petit Robert) Pharmacocinétique I Emprunté à L. Mahraoui 2

4 Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Qu’est ce qu’un médicament ? C’est une substance ou une composition possédant les propriétés curatives, préventives, destinées à guérir, à soulager ou prévenir les maladies humaines ou animales. Le médicament est composé de deux sortes de substances : - Le principe actif : est constitué d’une ou plusieurs molécules qui vont avoir l’effet thérapeutique. - Les excipients : Substances auxiliaires qui permettent de présenter le PA sous une forme déterminée et de moduler sa libération en fonction du temps après l’administration Pharmacocinétique I Emprunté à L. Mahraoui 3

5 1 et 2 sont deux milieux séparés par une membrane (m). A, B, C, E, T et Z sont des particules non ioniques en solution. A1B1C1E1A1B1C1E1 A2C2T2Z2A2C2T2Z2 1 2 m Flux de diffusion J x = - P x Δx P x = αD x / h : Coefficient de perméabilité de la particule x et Δx : Différence de [x]osmolaire α : Coefficient de partage Lipides/Eau D x : Coefficient de diffusion de la particule x h : Épaisseur de la membrane Diffusion à travers les Lipides Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Pharmacocinétique II – 1° – a 4

6 Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) pH et ionisation des médicaments Les médicaments sont : Des acides faibles, Ou des bases faibles AH  A - + H + B + H +  BH + K a = ([A - ] x [H + ]) / [AH] pK a = pH + log ([AH] / [A - ]) K a = ([B] x [H + ]) / [BH + ] pK a = pH + log ([BH + ] / [B]) Sauf exception, seules les formes non ionisées passent à travers les membranes biologiques car elles sont lipophiles { { Pharmacocinétique II – 1° - a 5

7 Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Pharmacocinétique II – 1° - a  pKa < pH Le médicament se comporte comme un acide. Il libère H + et se charge négativement « Prépondérance de la forme ionisée »  pKa > pH Le médicament se comporte comme une base. Il reçoit H + et devient neutre « Prépondérance de la forme neutre » pH et ionisation des médicaments 6

8 Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Pharmacocinétique II – 1° - a pH et ionisation « Exemple » Les anesthésiques locaux : Bases dont le pK a > pH plasmatique B + H +  BH + « Prépondérance de la forme ionisée dans la phase aqueuse » Le médicament se comporte comme une base. Il reçoit H + et se charge positivement Pour agir, ces médicaments doivent franchir des structures lipidiques nerveuses Le temps nécessaire au passage « temps que met le médicament pour agir » est d’autant plus grand que le pK a est important Exemples (parmi les amides): lidocaïne : pK a = 7,89; latence courte mépivacaïne : pK a = 7,76; latence courte bupivacaïne : pK a = 8,1; latence plus longue 7

9 Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) pKa de certains médicaments Pharmacocinétique II – 1° - a acides forts (pK a < 3) bases fortes (pK a >10) Θ Θ 8

10 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Transport des médicaments par transporteurs II – 1° - b Rappels :  Plusieurs membranes cellulaires possèdent des mécanismes de transport spécialisés qui régulent l’entrée et la sortie de molécules d’importance physiologique tels les sucres, les acides aminés, les neurotransmetteurs et les ions métalliques.  De tels systèmes de transport font intervenir, en général, une molécule transporteuse « une protéine incorporée à la membrane » qui fixe la molécule à transporter et la transfère de l’autre côté de la membrane. 9

11 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Transport des médicaments par transporteurs II – 1° - b Rappels :  De tels systèmes peuvent opérer passivement « sans besoin de source d’énergie ». Dans ce cas, ils facilitent l’équilibre transmembranaire des espèces transportées dans le sens de leur gradient électrochimique. Le mécanisme est appelé dans ce cas « diffusion facilitée ».  Alternativement, ils peuvent être couplés à une source d’énergie ; soit directement à l’hydrolyse de l’ATP, soit indirectement au gradient électrochimique d’autres espèces tel le Na +. Dans ce cas le transport peut se faire contre le gradient électrochimique et l’on parle de « transport actif ». 10

12 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Transport des médicaments par transporteurs II – 1° - b Le transport par transporteur nécessite deux étapes :  La fixation  La translocation Conséquences : La saturation : avec la simple diffusion, le taux de transport augmente proportionnellement au gradient de concentration alors qu’avec un transporteur, les sites de transport saturent pour de grandes concentrations de médicament et la vitesse de transport atteint son maximum. L’inhibition compétitive : Elle a lieu en présence d’un second ligand pouvant se fixer au même transporteur. Le second ligand peut lui-même être transporté ou non. Dans les deux cas, l’interaction ressemble à celle observée, au niveau d’un récepteur, entre un agoniste et un antagoniste compétitif. 11

13 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Transport des médicaments par transporteurs II – 1° - b Les transporteurs de ce type sont ubiquitaires dans l’organisme et plusieurs effets pharmacologiques sont le résultat d’interactions à leur niveau. C’est ainsi que les terminaisons nerveuses présentent toujours des mécanismes de transport leur permettant l’accumulation du neurotransmetteur qu’elles libèrent. Plusieurs drogues agissent en inhibant ces mécanismes de transport. D’un point de vue pharmacocinétique, il y a très peu de sites dans l’organisme où le transport des médicaments par transporteur est important. Les plus importants sites sont :  Le tube rénal  Les conduits biliaires  La barrière hémato-encéphalique  Le tractus gastro-intestinal 12

14 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Barrière Hémato–Encéphalique (BHE) Barrière Physique –Jonctions serrées –absente au niveau hypophyse, organes circulventriculaires Site de neurosécrétion Sites de chémosensibilité Barrière Enzymatique –Ex MAO –Substance Lipophile –D glu –AA, CO2, O2 13 II – 1° - d

15 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Barrière Hémato–Encéphalique (BHE) 14 II – 1° - d

16 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Médicaments et graisses II – 2° Les graisses forment un large compartiment non polaire de l’organisme. Elles représentent :  15% du poids corporel  25% du volume aqueux corporel Mais ces valeurs varient en fonction des individus Exemple : Si une drogue non polaire a un coefficient de répartition « α = 10 », 75% de cette drogue sera dissoute, à l’équilibre, dans les graisses n’exerçant, alors, aucune action pharmacologique. Ces graisses constituent, ainsi, un grand réservoir, de cette drogue, en communication avec le compartiment plasmatique. En pratique : Ceci ne concerne que quelques médicaments car, généralement, le coefficient de répartition (graisse/eau) de la majorité des médicaments est relativement faible. Dans pas mal de cas, les médicaments sont largement ionisés à pH physiologique, ce qui réduit fortement leur liposolubilité. 15

17 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Médicaments et graisses II – 2° Exemples :  La morphine : C’est une molécule assez liposoluble pour traverser la barrière hémato-encéphalique. Toutefois, son coefficient de partage « lipide/eau » est seulement de 0,4. Sa séquestration dans les graisses corporelles est, donc, de faible importance.  Le thiopentone : Son coefficient de partage « graisse/eau » est d’environ 10. Son accumulation dans les graisses corporelles est considérable. Ceci est à l’origine d’importantes conséquences pharmacocinétiques quand cette molécule est utilisée, par voie intraveineuse, comme agent anesthésiant. 16

18 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Médicaments et graisses II – 2° Les tissus adipeux sont faiblement irrigués. Seules 2% du débit cardiaque arrivent, en effet, à leur niveau. Les médicaments parviennent aux graisses assez lentement et se concentrent, par conséquent, à leur niveau de manière aussi lente. L’équilibre de distribution théorique entre la graisse et l’eau n’est jamais, effectivement, atteint. Pratiquement, la répartition dans les graisses est seulement importante pour quelques anesthésiques très liposolubles ou quelques polluants tels les insecticides. Pour ces derniers, quand le temps d’exposition est important, elles peuvent atteindre de fortes concentrations dans les graisses. 17

19 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Médicaments et graisses II – 2° La graisse n’est pas le seul tissu au niveau duquel les médicaments peuvent s’accumuler. Exemples :  La mépacrine : médicament utilisé contre la malaria ayant une très forte affinité pour les noyaux cellulaires.  Les tétracyclines : S’accumulent lentement dans les os et les dents du fait de leur haute affinité pour le calcium. 18

20 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Fixation aux protéines plasmatiques II – 3° Pour des concentrations thérapeutiques normales, plusieurs médicaments se trouvent en général sous forme liée aux protéines plasmatiques. La fraction libre du médicament dans la solution aqueuse plasmatique est d’environ 1%. Les albumines sont les plus impliquées dans le processus de fixation des médicaments. Elles fixent plusieurs médicaments acides et un petit nombre de médicaments alcalins. ( une molécule d’albumine présente, au moins, 2 sites de fixation pour la plupart des médicaments ) D’autres protéines plasmatiques moins prépondérantes que les albumines (β-globulines et une glycoprotéine acide) sont impliquées dans la fixation de médicaments alcalins comme la tubocurarine et la quinidine 19

21 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Fixation aux protéines plasmatiques II – 3° 20 Le taux de fixation aux protéines d’un médicament dépend de trois facteurs :  La concentration libre du médicament  Son affinité par rapport aux sites de fixation sur les protéines  La concentration protéique

22 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Fixation aux protéines plasmatiques II – 3° 21 Soit la réaction de fixation suivante : M+SMS Molécule de médicament Site de fixationComplexe La concentration normale plasmatique des albumines est d’environ 0,6 mmol/l Avec 2 sites de fixation par molécule d’albumine, le pouvoir de fixation des albumines plasmatiques devrait être d’environ 1,2 mmol/l Pour la plupart des médicaments, la concentration totale plasmatique requise pour un effet clinique est très inférieure à 1,2 mmol/l. Les sites de fixation aux albumines sont, ainsi, loin de la saturation.

23 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Fixation aux protéines plasmatiques II – 3° 22 L’interaction médicamenteuse Quand plusieurs médicaments ont une affinité pour les sites de fixation sur les albumines plasmatiques, une compétition peut avoir lieu entre ces médicaments. Soient deux médicaments A et B (avec affinité de A< B pour les albumines plasmatiques) L’administration du médicament B peut réduire la fraction fixée et augmenter la fraction libre dans le plasma du médicament A Exemple : Déplacement au niveau des protéines du Diazépam par l’Aspirine

24 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Biodisponibilité des médicaments 23 III  L’absorption des médicaments  Distribution du médicament dans l’organisme  Altérations métaboliques des médicaments  Élimination du médicament hors de l’organisme

25 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Biodisponibilité des médicaments  Administration « 1, 2, 3, 4, 5, 6 »  Absorption  Distribution  Métabolisme  Élimination « 7, 8, 9, 10 » 24 III

26 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) L’absorption des médicaments 25 III – 1° Définition : C’est le passage d’un médicament de son site d’administration vers le plasma Ce phénomène concerne toutes les voies d’administration sauf la voie intraveineuse Il y a des exemples où l’absorption, ainsi définie, n’est pas nécessaire pour que le médicament agisse « Cas de l’inhalation d’un aérosol broncho-dilatateur pour le traitement de l’asthme » Dans la majorité des cas le médicament doit regagner le plasma sanguin avant d’arriver au niveau du site d’action

27 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Voie d’administration sublinguale 26 III – 1° - a L’absorption directe à partir de la cavité buccale est parfois nécessaire :  Quand une réponse rapide est recherchée  Quand le médicament est instable au pH gastrique  Quand le médicament est rapidement métabolisé par le foie Exemples :  Glycéryl trinitrate (relaxant du muscle lisse)  Isoprénaline (β-agoniste non sélectif) Caractéristiques :  Passage du médicament directement de la bouche dans la circulation systémique (sans passer par le système porte) échappant, ainsi, au premier passage hépatique.  Les plus grosses molécules ne sont pas bien absorbées par cette voie (insuline et peptides) Problème du goût du médicament

28 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Plasma Foie Intestins Système porte Système biliaire Métabolites Voie d’administration orale 27 III – 1° - a

29 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Voie d’administration orale 28 III – 1° - a La majorité des médicaments est administrée par voie orale Dans ce cas, l’absorption se fait au-delà du pylore Cas de l’Alcool et de l’Aspirine « rapidement absorbés au niveau de l’estomac » L’absorption au niveau de l’intestin Même mécanisme de base qu’au niveau des barrières épithéliales à savoir un transport passif à des vitesses déterminées par l’ionisation et la liposolubilité de la molécule.

30 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Voie d’administration orale 29 III – 1° - a Certains médicaments à grande importance clinique sont très peu absorbés au niveau intestinal :  Les Myorelaxants : « Tubocurarine et Suxaméthonium » sont des bases fortes administrées par voie IV.  Les Hypotenseurs : « Guanithidine » est administrée par voie orale  Les Antibiotiques aminoglycosides : Très polaires et donc très peu absorbés. Utilisés oralement pour la stérilisation de l’intestin en préparation à sa chirurgie. L’absorption intestinale met rarement en jeu le transport par transporteur. La diffusion à travers les lipides est la plus fréquente.  Levodopa : Médicament utilisé dans le traitement de la maladie de parkinson. Le médicament utilise le même transporteur que la Phénylalanine.  Fluorouracil : C’est un analogue Pyrimidique (anticancéreux). Utilise le même transporteur que celui utilisé par la Thymine et l’Uracile.  Fer : Est transporté activement à travers la membrane plasmique des cellules absorbantes de la muqueuse, où il se lie à la ferritine.

31 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Voie d’administration orale 30 III – 1° - a Les facteurs affectant l’absorption gastro-intestinale sont :  La motilité gastro-intestinale ( Antagonistes muscariniques)  La circulation splanchnique (L’hypovolémie)  Taille et nature chimique de la molécule (Gélules & comprimés)  Facteurs chimiques (Tétracycline & Ca 2+ ; Huile de paraffine & substances lipophile « vitamine K »)

32 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Voie d’administration orale 31 III – 1° - a Définition : Le terme « Biodisponibilité » est utilisé pour montrer la proportion globale du médicament qui passe dans la circulation systémique après administration orale en prenant en compte l’absorption et la dégradation métabolique locale.

33 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Voie d’administration rectale 32 III – 1° - a Utilisation :  Effet local (Médicaments anti-inflammatoires dans le cas de Colite)  Effet systémique (Passage hépatique) Avantages : Cas des médicaments provoquant une irritation gastrique (anti-inflammatoires) Cas de vomissement du patient Incapacité du patient à avaler les pilules

34 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Application aux surfaces épithéliales 33 III – 1° - a Administration cutanée La plupart des médicaments sont très peu absorbés au travers d’une peau saine du fait de leur très faible liposolubilité. Cas des insecticides organophosphatés En clinique, l’administration cutanée est largement utilisée quand un effet local au niveau de la peau est souhaité (Stéroïdes) Récemment, l’utilisation de formules transdermiques est utilisée pour différentes sortes de médicaments (diffusion stable de 1 à 3 jours, enlèvement facile en cas d’effets indésirables, valables pour les médicaments liposolubles, prix élevés)

35 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Application aux surfaces épithéliales 34 III – 1° - a Gouttes pour les yeux Beaucoup de médicaments peuvent être appliqués comme gouttes pour les yeux en comptant sur l’absorption à travers l’épithélium de la conjonctive. Une liposolubilté adéquate est nécessaire pour que l’absorption ait lieu.  Une absorption systémique a lieu quand on donne des gouttes pour les yeux. Ceci peut être à l’origine d’effets secondaires.  Certains médicaments passent à travers le conduit lacrymo-nasal dans la cavité nasale où ils peuvent être absorbés ou avalés.

36 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Administration par inhalation 35 III – 1° - a  C’est la voie utilisée pour les anesthésiques volatils et gazeux  Les poumons servent de voies d’administration et d’élimination  Échanges rapides du fait de la grande surface d’échange  Grand flux sanguin Exemples : Les médicaments pour les poumons sont donnés généralement sous forme d’aérosols. Les broncho-dilatateurs tels l’Isoprénaline ou le salbutamol sont donnés sous cette forme pour atteindre des concentrations importantes au niveau des poumons plus qu’ailleurs dans l’organisme minimisant, ainsi, les effets secondaires (Effet systémique : Tachycardie). Les anesthésiques locaux sont pulvérisés dans les bronches en préparation à une bronchoscopie (Effets systémiques : Hypotension et convulsions)

37 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Administration par injection 36 III – 1° - a Intraveineuse : La plus rapide et la plus sûre voie d’administration des médicaments La réelle concentration du médicament au niveau tissulaire dépend de la vitesse d’injection qui doit être très lente. Avantages :  Commode chez des patients en hospitalisation  Prévient les incertitudes d’absorptions à partir d’autres sites  N’entraîne aucune perturbation chez les patients Exemples de substances administrées par voie intraveineuse : Héparine (Poids moléculaires de 3000 à ) dans les mastocytes Lidocaine « quand elle est utilisée comme un anti-arythmique » Certains agents anesthésiants Diazépam

38 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Administration par injection 37 III – 1° - a Sous-cutanée ou intramusculaire : Effets plus rapides que ceux obtenus par voie orale mais la vitesse d’absorption dépend largement du site d’injection et de facteurs physiologiques spécialement le flux sanguin local. Les facteurs limites de l’absorption à partir du site d’injection sont :  Diffusion à travers le tissu (Effet de l’hyaluronidase)  Élimination par le flux sanguin local (Effet d’un massage local) l’absorption sous-cutanée intramusculaire >

39 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Administration par injection 38 III – 1° - a Méthodes pour retarder l’absorption :  Réduction de l’effet systémique d’un médicament (effet local souhaité)  Augmentation de la durée de l’effet en diminuant la vitesse d’absorption Exemples :  L’addition de l’adrénaline ou la noradrénaline à une solution d’un anesthésique local  L’application d’une pression au niveau artériel d’un membre pour arrêter la circulation suivie d’une injection intraveineuse d’anesthésique côté distal. L’anesthésique diffuse graduellement dans les tissus et produit son effet tant que le garrot est appliqué. Si le garrot est enlevé très tôt, une dose, potentiellement létale, peut s’échapper dans la circulation systémique.  L’administration du médicament sous une forme relativement insoluble donc lentement libérable. Ceci est réalisé en le convertissant en sel, ester ou complexe très peu solubles que l’on injecte sous forme d’une suspension aqueuse ou d’une solution huileuse (Procaïne pénicilline, oestradiol et testostérone)

40 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Administration par injection 39 III – 1° - a Intrarachidienne : Se réalise par injection du médicament dans l’espace sous arachnoïdien au niveau lombaire.

41 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Administration par injection 40 III – 1° - a La ponction lombaire permet de prélever un peu de liquide céphalorachidien pour analyse (déterminer s'il y a présence de bactéries ou de virus, par exemple). La moelle épinière se termine au niveau de la vertèbre L1 (1 ère vertèbre lombaire). La ponction se fait sous la L1 afin d'éviter de léser la moelle. Injection intrarachidienne

42 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Administration par injection 41 III – 1° - a Les méninges La dure mère est formée de deux feuillets qui se séparent par endroit pour former des cavités qui s'emplissent de sang les sinus veineux. L'arachnoïde se replie par endroit pour former des villosités qui pénètrent dans le sinus veineux. Notez l'espace entre l'arachnoïde et la pie-mère. C'est l'espace sous-arachnoïdien.

43 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Administration par injection 42 III – 1° - a Les méninges Dure-mère Sinus veineux

44 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Administration par injection 43 III – 1° - a Le liquide céphalo-rachidien Le liquide céphalo- rachidien se forme à partir du sang au niveau des plexus choroïdes. Les plexus choroïdes sont formés d'un dense réseau de fins vaisseaux sanguins. On en retrouve dans les ventricules latéraux et dans le quatrième ventricule.

45 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Administration par injection 44 III – 1° - a Le liquide céphalo-rachidien Le liquide emplissant les ventricules est renouvelé environ 3 à 4 fois par jour Il est réabsorbé par le sang au niveau des villosités arachnoïdiennes Le liquide céphalo-rachidien est produit par les plexus choroïdes Il remplit les ventricules Il s’écoule dans l’espace sous-arachnoïdien par des ouvertures au niveau du 4e ventricule Il remplit l’espace sous-arachnoïdien où il forme un coussin liquide

46 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Distribution des médicaments dans l’organisme 45 III – 2° - a Les compartiments liquidiens de l’organisme Fixée Libre F F LL Plasma ~ 5% Milieu interstitiel ~ 16% Milieu intracellulaire ~ 35% Milieu trans-cellulaire ~ 2% Graisse ~ 20% Les valeurs sont exprimées en % du poids du corps  LCR  Intra-occulaire  Péritonéal  Pleural  Synovial  « Fœtus »

47 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Distribution des médicaments dans l’organisme 46 III – 2° - b Volume de distribution V d = Q/C p Le volume de distribution apparent, V d, est défini comme étant le volume de fluide requis pour contenir la quantité totale, Q, du médicament dans le corps à la même concentration que celle du plasma, C p

48 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Distribution des médicaments dans l’organisme 47 III – 2° - c Médicaments confinés dans le compartiment plasmatique Le volume plasmatique représente environ 0,05 l/Kg du poids corporel Très peu de médicaments, tel l’héparine, se confinent dans le compartiment plasmatique puisque la molécule est trop grosse pour traverser les parois endothéliales facilement Le plus souvent, la rétention d’un médicament dans le plasma traduit sa forte fixation aux protéines plasmatiques Exemples :  Phénylbutazone (AINS) : seul 2% de ce médicament est libre  Le bleu Evans : Se fixe fortement aux albumines plasmatiques

49 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Distribution des médicaments dans l’organisme 48 III – 2° - d Médicaments distribués dans le compartiment extracellulaire Le volume extracellulaire total est d’environ 0,2 l/Kg et c’est à peu près le volume de distribution de plusieurs composés polaires « Tubocurarine, Gentamycine et Carbénicilline » Ces médicaments ne peuvent pas facilement entrer dans les cellules du fait de leur faible liposolubilité et ne passent ni la BHE ni la barrière placentaire. Les volumes de distribution « en excès » par rapport à la valeur théorique de 0,2 l/Kg est le résultat d’un degré limité de la pénétration dans les cellules ou de la fixation du médicament dans le compartiment extra-vasculaire.

50 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Distribution des médicaments dans l’organisme 49 III – 2° - e Distribution à travers l’eau corporelle L’eau totale de l’organisme représente environ 0,55 l/Kg Ce volume de distribution est atteint par des médicament relativement liposolubles qui traversent les membranes cellulaires immédiatement (Pentobarbitone, Éthanol et Diazépam) La fixation du médicament quelque part à l’extérieur du compartiment plasmatique, comme la répartition dans la graisse corporelle, peut augmenter V d au-delà de la valeur théorique du volume total de l’eau corporelle. Les médicaments à fort volume de distribution atteignent normalement le cerveau, le fœtus ainsi que les autres compartiments trans-cellulaires.

51 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Métabolisme des médicaments 50 III – 3° Règle : Mises à part quelques exceptions, les modifications enzymatiques des médicaments entraînent souvent l’abolition de leurs activités pharmacologiques. L’altération métabolique des médicaments implique deux types de réactions biochimiques qui se déroulent de manière séquentielle :  Réactions de phase I : Ce sont souvent des oxydations, des réductions ou des hydrolyses et leurs produits sont fréquemment plus réactifs et parfois plus toxiques que les médicaments d’origine.  Réactions de phase II : Ce sont des réactions de conjugaison qui, normalement, donnent des composés inactifs.

52 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Métabolisme des médicaments 51 III – 3° PhénacétineParacétamol Paracétamol glucuronide MédicamentDérivéConjugué Phase IPhase II Oxydation Hydroxylation Désalkylation Déamination Conjugaison Acide glucuronique

53 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Métabolisme des médicaments 52 III – 3° Les réactions de type I servent, le plus fréquemment, à introduire un groupe relativement réactif dans la molécule (Fonctionnalisation). Ce groupe fonctionnel sert, par la suite, de point d’attaque au système de conjugaison qui lui attache un grand substituant (glucuronyl, sulfate ou groupe acétyle). Les réactions de types I et II diminuent, normalement, la liposolubilité de la substance médicamenteuse ce qui augmente le taux de son élimination rénale. Le métabolisme des médicaments peut être considéré comme un système non sélectif de détoxification étant donné qu’il débarrasse l’organisme d’un grand nombre de substances étrangères.

54 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Métabolisme des médicaments 53 III – 3° Les réactions I et II ont lieu principalement au niveau du foie. Elles font intervenir des enzymes intracellulaires dont beaucoup sont attachées au réticulum endoplasmique lisse* (Enzymes microsomales). Cependant, il y a de très importantes exceptions :  Médicaments métabolisés dans le plasma (Suxaméthonium et Procaïne)  Médicaments métabolisés dans les poumons (Prostanoide)  Médicaments métabolisés au niveau du mur intestinal (Tyramine) * Importance de la polarité des médicaments et du mécanisme de transport auquel ils sont soumis

55 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Métabolisme des médicaments 54 III – 3°  famille de complexes de protéines membranaires, généralement associées au réticulum endoplasmique, qui contiennent un groupe prosthétique hème.  Il y a 12 grandes familles de cytochrome P450 : CYP1...CYP12  Les familles CYP1, CYP2 et CYP3 sont les principales concernées par le métabolisme des médicaments (les autres sont impliquées dans la synthèse ou le métabolisme des stéroïdes ou des acides gras et dérivés). Les cytochromes P450 ou monooxygénases microsomiales

56 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Métabolisme des médicaments 55 III – 3° Exemples de substrats des CYP-450

57 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Élimination des médicaments 56 III – 4° Les principales voies d’élimination des médicaments sont :  Les reins  Les poumons  Le système biliaire

58 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Élimination des médicaments 57 III – 4° Voie rénale : Filtration glomérulaire (< ) Élimination d’environ 20% du médicament à partir du sang arrivant au niveau rénal Sécrétion et réabsorption tubulaires 80% du médicament arrivant aux reins sont pris en charge par deux systèmes de transport non sélectifs. La sécrétion tubulaire est potentiellement le mécanisme rénal le plus effectif d’élimination des médicaments. Compétition entre médicaments (cas du Probénécide) Diffusion à travers le tube rénal Liposolubilité et facilité de réabsorption

59 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Élimination des médicaments  Seules les substances hydrophiles sont excrétées  Nécessité de biotransformation des médicaments lipophiles 58 III – 4° - a

60 Pharmacocinétique Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006) Élimination des médicaments 59 III – 4° - a Schéma rein Filtration glomérulaire mesurée par la clairance à la créatinine Pour une substance seulement filtrée (ni sécrétée, ni réabsorbée) : clairance = environ 100 ml/min (adulte de 70 kg) Ce qui correspond, pour un volume de distribution de 20 l par exemple, à une demi-vie de K e = Cl / Vd K e = 0.1 / 20 = min -1 t 1/2 = ln(2) / ke t 1/2 = 0.7 / = 140 min


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