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Traitements non insuliniques du patient diabétique de type 2 Régis Radermecker MD PhD Chef de Clinique Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques.

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1 Traitements non insuliniques du patient diabétique de type 2 Régis Radermecker MD PhD Chef de Clinique Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques Université de Liège CHU Sart Tilman Liège Centre médical du Pérou Grâce Hollogne

2 Prévalence du diabète de type 2 en Belgique: + 33% en 6 ans Germany 10.2% 6.3 million Sweden 7.3% 460,000 Italy 6.6% 2.9 million Netherlands 3.7% 432,000 Belgium % (315,000) % ( ) UK 3.9% 1.7 million France 6.2% 2.7 million Spain 9.9% 3.0 million Adapted from IDF E-Atlas. Available at Accessed 9 March : Prevalence data, : Thalès data 2009 ME 422HQ09PM065(6) - NS

3 Diabetic retinopathy Rétinopathie diabétique Principale cause de cécité chez les adultes en âge de travailler Diabetic nephropathy Néphropathie diabétique Principale cause d’insuffisance rénale en phase terminale Cardiovascular disease Stroke AVC 1.2- à 1.8 fois plus d’attaques Diabetic neuropathy Neuropathie diabétique Principale cause non- traumatique d’amputation des membres inférieurs Evènements CV 75% des patients diabétiques meurent d’accidents CV Le diabète de type 2 n’est pas une maladie anodine Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102; Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98; Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676; Gray RP & Yudkin JS. In: Textbook of Diabetes 1997; Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. ME 422HQ09PM065(6) - NS

4 Diabète de type 2 : une physiopathologie complexe. Glucose (G) Carbohydrate Glucose DIGESTIVEENZYMES Insulin (I) I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G Defective  cell secretion Excess glucose production Excessive fatty acid release Resistance: résistance à l’action de l’insuline Reduced glucose uptake Adipose Tissue Liver Pancreas Muscle Défaut partiel en insulinosécrétion

5 Triumvirat

6 Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. The Pathophysiology of Type 2 Diabetes Includes Three Main Defects Hyperglycemia Liver Insulin deficiency Excess glucose output Insulin resistance (decreased glucose uptake) Pancreas Muscle and fat Excess glucagon Islet Diminished insulin Alpha cell produces excess glucagon Beta cell produces less insulin

7 Octet

8 Relative Activity Glucose Years From Diabetes Diagnosis –10– *Conceptual representation. NGT=normal glucose tolerance; IGT=impaired glucose tolerance; IFG=impaired fasting glucose. Adapted with permission from Ferrannini E. Presentation at 65th ADA Meeting in Washington, DC, 2006.; and Ramlo-Halsted et al. Prim Care. 1999;26:771–789. NGT  Insulin  IGT / IFG  Type 2 Diabetes Resistance Postprandial glucose Fasting glucose Insulin resistance— hepatic and peripheral Insulin level β -cell function Development and Progression of Type 2 Diabetes* 6

9 Adapted from Williams G. Lancet 1994; 343: Régime et exercice Monotherapie orale Combinaison orale Oral plus insuline Insuline + Question clé: Quelle place pour une thérapie combinée plus rapide ? Principaux objectifs: 1) Protection des cellules bèta 2) Protection cardiovasculaire 3) Protection micro-angiopathique Gestion par étapes du diabète de type 2 ME 422HQ09PM065(6) - NS

10 La nature évolutive du diabète de type 2 induit une perte de contrôle glycémique avec le temps 1,2 1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352: Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355: HbA 1c médiane (%) Temps depuis la randomisation (années) Patients suivis pendant 10 ans Conventionnel Intensif Tous les patients sous traitement Conventionnel Intensif ME 422HQ09PM065(6) - NS

11 Dans les 2 ans, environ 50% des patients initialement contrôlés sous metformine n'atteignent plus les objectifs glycémiques 1 1. Cook MN, et al. Diabet Med. 2007;24: Patients avec HbA 1c <7% qui ont initialement atteint une HbA 1c <6,5 (%) an2 ans 34% 80 3 ans Années après avoir atteint l’objectif 53% 81% 0 ME 422HQ09PM065(6) - NS

12 ADA (Association américaine du diabète) et EASD (Association européenne du diabète) Lifestyle + Metformine Etape 1 Lifestyle+Metformine + Insuline basale Lifestyle+Metformine + Sulfonylurée Lifestyle+Metformine + Insuline intensive Le mieux validé Etape 2 Lifestyle+Metformine + Pioglitazone Lifestyle+Metformine + Agoniste GLP1 * Lifestyle+Metformine + Pioglitazone + Sulfonylurée Lifestyle+Metformine + Insuline basale Moins validé Etape 3 * Pas remboursé en Belgique Algorithme thérapeutique du diabète de type 2 Consensus ADA & EASD 2010

13 Anti-Hyperglycemic Therapy: General Recommendations

14 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Sequential Insulin Strategies in T2DM

15 Glucose Insuline I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G Tissu adipeux Foie Pancreas Muscle Intestin I G Hydrate de Carbone Estomac  -glucosidase inhibitors Sulfonylurées et meglitinides Biguanides Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 S32–S40. Thiazolidinediones Site d’action des médicaments anti-diabétiques Biguanides CB1 receptor inhibitors Incrétines ME 422HQ09PM065(6) - NS

16 Metformine (Biguanides) Glucophage®, Metformax®, Metformine® 16 Action: -Réduit la production hépatique de glucose -Diminue IR CI: -Insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale, hypoxie sévère: Acidose Lactique! ES: -Intolérance digestive: titrer, au milieu du repas…(Stagid® 700 mg) -Pas d’hypo sauf si patient à jeun.

17 Sulfamides (Sulfonylurées) Daonil®, Euglucon®, Minidiab®, Glibenese®, Glurenorm®, Unidiamicron®, Amarylle® 17 Action: - Sécrétion d’insuline CI: - Insuffisance rénale (sauf Glurenorm®) ES: - Prise de poids - Hypo Glinides: même mécanisme (Novonorm®) mais courte durée d’action et peut être donné en cas d’IR.

18 Inhibiteurs des alpha-glucosidases Glucobay® 18 Action: -Inhibition de l’absorption digestive des glucides CI: Pas connue ES: -Flatulences

19 Glitazones (Thiazolidinediones) Actos® 19 Action: -Réduit IR CI: - Insuffisance hépatique, insuffisance rénale, décompensation cardiaque ES: -Prise de poids -Décompensation cardiaque

20 Signaux Endocriniens Signaux Neuronaux Nutriments L’axe entéro-insulaire ILOT de LANGERHANS

21 L’effet incrétine explique la réponse des cellules  lors d’une charge de glucose orale vs IV Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63: Glucose plasmatique (mmol/L) Temps (min) C-peptide (nmol/L) Temps (min) Effet Incretine Glucose oral Glucose IV * * * * * * * Mean ± SE; n=6; *p .05; = glucose infusion time ME 422HQ09PM065(6) - NS

22 Incrétines primaires : GLP-1 et GIP Deux incrétines primaires ont été identifiées: –Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Synthétisé et libéré par les cellules L de l’iléon Différents sites d’action: pancreas, cellules  et , tractus gastro-intestinal, SNC, poumons et coeur Action liée au récepteur –Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) Synthétisé et libéré par les cellules K du jéjunum Site d’action: principalement le pancréas, les cellules  ; agit aussi sur les adipocytes Action liée au récepteur Wei Y, et al. FEBS Lett 1995;358:219-24; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26: Kieffer TJ. Endocr Rev 1999;20: ME 422HQ09PM065(6) - NS

23 Provoque une satiété et diminue l’appétit Cellules β: Augmentent la secrétion gluco-dépendante d’insuline Foie : ↓ Glucagon réduit la production hépatique de glucose Cellules α: ↓ sécrétion postprandiale de glucagon Estomac: Aide à réguler la vidange gastrique Adapted from: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-20; Adapted from: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand 1997;160: ; Adapted from: Nauck MA, et al. Diabetologia 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: GLP-1 sécrétée lors de l’ingestion d’aliments Role gluco-régulatoire des incrétines GLP-1 est responsable de la majeure partie de l’effet incrétine mais est rapidement inactivé par l’enzyme DPPIV ME 422HQ09PM065(6) - NS

24 Analogues du GLP-1  GLP-1  Exendin peptide isolé dans le venin du lézard Gila monster. - 53% d’homologie de séquence avec le GLP-1. - actions similaires à celles du GLP-1. clivé par la DPP-IV non clivé par la DPP-IV Demi-vie jusqu’à 4 heures Demi-vie de 2 minutes

25  GLP-1 clivé par la DPP-IV Demi-vie de 2 minutes Inhibiteur DPP-IV

26 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1). Inhibition de l’enzyme DPP-4 augmente l’activité du GLP-1 GLP-1 inactif (>80% ) GLP-1 actif repas DPP-4 Libération intestinale de GLP-1 GLP-1 t ½ = 1–2 min DPP-4 inhibitor 422HQ09PM065(6) ME 422HQ09PM065(6) - NS

27 Les nouvelles approches pharmacologiques Emergence des molécules à action incrétine (GLP-1) - Les incrétinopotentiateurs : gliptines = inhibiteurs de la DPP-4 - sitagliptine (Januvia ®) - vildagliptine (Galvus ®) - saxagliptine (Onglyza ®) -linagliptine (Trajenta ®) - Les incrétinomimétiques : - exénatide (Byetta ®) - liraglutide (Victoza ®)

28 INCRETINES Inhibiteurs de DPP-IV (Gliptines) -Sitagliptin (Januvia®) 1 prise orale par jour. 1 dose unique (100 mg/j) -Vildagliptin (Galvus ®) 2 prises orales par jour(100 mg/j) -Saxagliptine (Onglyza ®) : 1 prise orale par jour. 1 dose unique (5 mg/j) -Linagliptine (Trajenta®): 1 prise orale par jour. 1 dose unique (5 mg/j). Inhibe la DPP-IV qui dégrade le GLP-1. Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante. Diminue la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante  Diminution du risque d’hypoglycémies. Tolérance ++. Effet neutre sur le poids

29 INCRETINES Analogues du GLP-1: -Exenatide (Byetta®) : 2 injections s/c /jour (5 µg puis 10 µg) -Liraglutide (Victoza ®): 1 injection s/c/jour (0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg). Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante. Diminue la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante  Diminution du risque d’hypoglycémies. EI: Nausées++ (ralentit la vidange gastrique).  Poids +++ (action centrale sur la prise alimentaire)

30 INCRETINES Analogues du GLP-1 - Monitoring Amylase, Lipase -Patients à risque de pancréatite -Titration car nausées: -Demande de remboursement (critères:ADO + Metformine)

31 Years from diagnosis  -Cell Function Declined While Insulin Sensitivity Remained Stable in Type 2 Diabetes. Data from the first six years of 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects with type 2 diabetes mellitus (N=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary failure of diet therapy during years 5 to 7. HOMA % beta HOMA % sensitivity Years from diagnosis Beta-cell function Insulin sensitivity Belfast Diet Study : Levy J et al Diabetic Medicine 1998;15:290–296. Le passage à l’insuline est programmé ! ! Evolution du diabète de type 2 Echappement au traitement oral

32 32

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35 « Chaque patient est unique. Chaque cas doit être individualisé tant pour l’objectif glycémique que pour l’approche thérapeutique. Des guidelines ne remplaceront jamais la Médecine! » 35

36 Merci pour votre participation

37 Saxaglyptine, nouvel inhibiteur DPP4 augmente les taux de GLP-1 et de GIP, diminuant ainsi les taux de glucagon et augmentant la sécrétion d'insuline 1 Taux de glucose, d'insuline et de glucagon pendant une HGPO* au départ et à la semaine 24 avec Onglyza 5 mg 2-3 Cellules β Cellules  mg/dl Temps (minutes) mg/dl Temps (minutes) GlucoseInsuline mg/dl Temps (minutes) Glucagon Valeurs initiales Semaine Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Données internes. SAXA 040. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca. 3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10): * Epreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale ME 422HQ09PM065(6) - NS

38 INCRETINO-MIMETIQUES Analogues du GLP-1:. Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante. Diminue la sécrétion d’insuline de façon glocose-dépendante  Diminution du risque d’hypoglycémies. EI: Nausées++ (ralentit la vidange gastrique).  Poids +++ (action centrale sur la prise alimentaire) Inhibiteurs de DPP-IV (Gliptines). Inhibe la DPP-IV qui dégrade le GLP-1. 1 prise orale par jour. 1 dose unique (100 mg/j). Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante. Diminue la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante  Diminution du risque d’hypoglycémies. Tolérance ++. Effet neutre sur le poids

39 Banting Lecture

40 Octet

41 Metabolic DefectMedications To Treat Insulin resistance in muscleMetformin,TZD’s (Actos) Insulin resistance in liverMetformin,TZD’s (Actos) Beta-cell decline (reduced insulin secretion by the pancreas) Sulfonylureas,Insulin,TZD’s(Actos) GLP-1 (Byetta, Victoza) DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza) Increased free-fatty acid levels in the blood from fat cell breakdown (more insulin resistance, toxic to beta-cells) TZD’s (?), Insulin, GLP-1 analogs (?) (Byetta, Victoza) Loss of incretin function from the gutGLP-1 (Byetta, Victoza) DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza) Increased activity of alpha-cells in the pancreas (higher blood levels of glucagon increase blood glucose levels) GLP-1 (Byetta, Victoza) DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza)

42 Onglyza améliore l'équilibre entre les entrées et les sorties de glucose par une voie physiologique pour contrôler l'HbA 1c, la glycémie postprandiale et la glycémie à jeun 1 L'homéostasie physiologique du glucose pour réduire le risque de complications diabétiques nécessite que les entrées et les sorties de glucose soient équilibrées en permanence Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3: DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88: Ceriello A and Colagiuri S. Diabet Med. 2008;25: Vaisseau sanguin Foie Régime ENTREE DE GLUCOSE SORTIE DE GLUCOSE Tissus périphériques Libération d’insuline induite par le glucose Une augmentation de la production d’insuline induit une augmentation de la sortie de glucose Cellules des îlots pancréatiques ME 422HQ09PM065(6) - NS

43 Consensus ADA-EASD 2009 (Diabetes Care 2009, 32: 1-11) Sulfamides = glimepiride (Amarel®) ou glicazide (Diamicron®) Modifications si HbA1c ≥ 7% Objectif < 7%

44 Pour obtenir un contrôle optimal de l'HbA 1c, il faut un contrôle journalier de la GPP et de la GPJ – la triade du glucose IDF. International Diabetes Foundation. Guidelines for Postmeal Glucose. Disponible sur: Consulté le 26 janvier Monnier L, et al. Diabetes Metab. 2006;32:2S Woo V, et al. Int J Clin Pract. 2008;62: HbA 1c Influencée par: Production hépatique de glucose Sensibilité hépatique à l’insuline Exercice la veille Repas depuis la nuit précédente Alcool Glycémie nocturne Influencée par: Glucose préprandial Charge en glucose du repas Taux d’incrétines Sécrétion d’insuline Sensibilité à l’insuline des tissus périphériques Diminution de la suppression du glucagon GPP =+ GPJ ME 422HQ09PM065(6) - NS

45 Onglyza induit un contrôle physiologique gluco-dépendant, de la triade glucose 1,2 Onglyza agit par la voie des incrétines pour contrôler la triade glucose 2,3 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Ahrèn B. Expert Opin Emerging Drugs. 2008;13(4): Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3: Réduit la glycémie avant et après les repas Réduction de la production de glucagon Sécrétion accrue d’insuline Réduction de la production de glucose Capture augmentée du glucose Action prolongée des incrétines ME 422HQ09PM065(6) - NS

46 L'efficacité d'Onglyza pour contrôler la triade du glucose est étayée par un vaste programme de développement clinique 1 Programme de développement clinique pour Onglyza 1 (n=5346) 1. FDA Briefing Document. April Disponible sur: Consulté le 7 mai DT2: diabète de type 2; MET: metformine; SU: sulphonylurée; TZD: thiazolidinedione. Tous les sujets n=5346 n= OL CV Phase 3 n=4250 Pharmacologie clinique n=673 Monothérapie n=832 Mécanisme d’action n=36 CV Combinaison add-on n=2076 Combinaison initiale avec MET n=1306 CV Sujets sains n= études Sujets avec DT2 n=40 CV Sujets avec insuffisance hépatique n=18 CV Sujets avec insuffisance rénale n=32 CV n=365 CV Add-on à la MET n=743 CV Add-on à une SU n=768 CV Add-on à une TZD n=565 CV Phase 2b n=423 CV ME 422HQ09PM065(6) - NS

47 En tant que traitement additionnel à la metformine seule, Onglyza 5 mg réduit significativement l'HbA 1c, la GPP et la GPJ par rapport au placebo 1,2 1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9): Données internes. SAXA 004. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca. Variation moyenne ajustée à 24 semaines de l’HBA1c par rapport à la valeur initiale (%) HbA 1c -0,7 -0,5 -0,3 -0,1 -0,8 -0,2 -0,4 -0,6 0, Variation moyenne à 24 semaines par rapport à la valeur initiale (mg/dl) GPPGPJ 0,1 0 -0,7% Metformine + Placebo (n=175) +0,1% Metformine + Onglyza 5 mg (n=186) P <0,0001 ∆= -0,8% IC à 95% =-1,0, -0,6 Metformine + Placebo Metformine + Onglyza 5 mg Metformine + Placebo (n=176) +1 mg/dl -22 mg/dl (n=187)(n=155)(n=135) -18 mg/dl -58 mg/dl P <0,0001 ∆= -40 IC à 95%=-56,4, -24,1 P <0,0001 ∆= -23 IC à 95%=-30,3, -16,3 ME 422HQ09PM065(6) - NS

48 Ajouté à la metformine seule, Onglyza aide davantage de patients à atteindre l'HbA 1c cible (<7%) que le placebo associé à la metformine 1 1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9): Patients atteignant une HbA 1c <7% à la semaine 24 (%) Metformine + Placebo Metformine + Onglyza 5 mg 40 17% 44% P <0, ME 422HQ09PM065(6) - NS

49 Onglyza induit des réductions plus importantes de l'HbA 1c chez les patients présentant une HbA 1c initiale plus élevée lorsqu'il est ajouté à une monothérapie par metformine 1 1. Données internes. SAXA 034. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca. Variation moyenne ajustée à 24 semaines par rapport à la valeur initiale (%) -0,8 -0,4 HbA 1c initiale ≥9% -0,2 -0,6 -1,0 0,2 -1,0% 0 -0,2% Metformine + PlaceboMetformine + Onglyza 5 mg (n=31)(n=30) ∆= -0,8% IC à 95%=-1,33, -0,65 ME 422HQ09PM065(6) - NS

50 † P < ; ‡ P = Réduction du risque relatif correspondant à 1% de diminution du taux de HbA 1c (%) –50 –45 –40 –35 –30 –25 –20 –15 –10 –5 0 21% Toutes complications diabétiques 21% Décès liés au diabète 14% Mortalité toutes causes 14% Infarctus du Myocarde 43% Complications artérielles périphériques 37% Complications micro- vasculaires Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412. UKPDS: Données observationnelles pour 1% de diminution des taux d’HbA 1c –55 † † † † † † ME 422HQ09PM065(6) - NS

51 Ajouté à la metformine en monothérapie, Onglyza procure un contrôle glycémique soutenu jusqu'à 102 semaines par rapport au placebo 1 DeFronzo RA, et al. Diabetes. 2009; 58 (Suppl 1):A147, Abstract 547-P (Poster présenté à l’ADA, 5-9 juin 2009, New Orleans, LA). Données internes. SAXA 054. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca. HbA 1c moyenne (LOCF %) 7,2 7,4 7,8 4 8,2 Semaines 8,4 7, Onglyza 5 mg + Metformine (n=191) Placebo + Metformine (n=179) ∆= -0,7 ∆= - 0,8 8,0 ME 422HQ09PM065(6) - NS

52 Les actions de la metformine et d'Onglyza sont complémentaires pour restaurer l'équilibre entre les entrées et les sorties de glucose DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9): Ahrén B. Expert Opin Emerg Drugs. 2008;13(4): Krentz AJ and Bailey CJ. Drugs. 2005;65(3): Fonseca V. Curr Med Res Opin. 2003;19(7): Onglyza 5 mg (Inhibiteur de la DPP-4) Metformine (Biguanides) ↑Sécrétion d’insuline ↓Sécrétion de glucagon ↓GPP ↓GPJ ↓Production hépatique de glucose ↑Sensibilité à l’insuline ↓Absorption intestinale du glucose ME 422HQ09PM065(6) - NS

53 Sécurité/Tolérance Onglyza a un profil de sécurité et de tolérance favorable chez un large éventail de patients atteints de diabète de type 2 ME 422HQ09PM065(6) - NS

54 Le profil d'efficacité, de tolérance et de sécurité d'Onglyza a été étudié dans un grand nombre de groupes de patients 1,2 Les patients traités avec Onglyza comportent: 1-3 Des patients âgés 1* Des patients de diverses ethnies 2 Un large évental d’HbA 1c initiale 2 Des patients avec insuffisance rénale 1 Des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée et sévère 1 Des patients avec maladie CV préexistante 1,3 ✝ Des patients avec complications microvasculaires liées au diabète 3 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Données internes. SAXA 047. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca. 3. FDA Briefing Document. Avril Disponible sur: Consulté le 7 mai ME 422HQ09PM065(6) - NS

55 Patients at risk Control All saxagliptin All saxagliptin Contrôle Time to onset of first primary Major Adverse Cardiovascular Event (MACE) Weeks First adverse event (%) Accessed on 7th July 09. Cardiovascular events: Saxagliptin controlled Phase 2b/3 pooled population ME 422HQ09PM065(6) - NS

56 Aspect pratique ME 422HQ09PM065(6) - NS

57 Onglyza 5 mg une fois par jour est une addition pratique et flexible à un traitement par metformine pour un large éventail de patients adultes 1 Dose initiale et d’entretien de 5 mg 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. A n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas 1 5 mg une fois par jour en association avec la metformine 5 mg ME 422HQ09PM065(6) - NS

58 Conclusions Saxagliptin –Action efficace sur les 3 paramètres glycémiques (triade) et meilleur contrôle de l’HbA1c 3-4 –Maintien du contrôle de l’HbA1c dans le temps 2 –A un profil de sécurité et de tolérabilité favorable (faible risque d'hypoglycémie; pas d’incidence apparente sur le poids) 1 –Simplicité au quotidien: 1 prise par jour, n’importe quand, pendant ou en dehors des repas 1 –Dans une méta-analyse d’études cliniques en phase 2/3 (n=3356), Onglyza n’était pas associé à un risque augmenté d’évènements cardiovasculaires. Le rapport bénéfice/risque CV à long terme avec Onglyza est encore en évaluation 1 1.Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2.DeFronzo RA, et al. Diabetes. 2009; 58 (Suppl 1):A147, Abstract 547-P (Poster présenté à l’ADA, 5-9 juin 2009, New Orleans, LA) 3.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9): Données internes. SAXA 004. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca ME 422HQ09PM065(6) - NS

59 Onglyza convient comme traitement additionnel pour les patients chez lesquels une monothérapie par metformine, sulphonylurées ou glitazones se solde par un échec 1-4 Approche par paliers des thérapies hypoglycémiantes en cas de diabète de type 2 – options thérapeutiques NICE, Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes. Disponible sur: Consulté le 12 juin NICE, Type 2 diabetes, Quick Reference Guide. Disponible sur: Consulté le 3 juillet UK NICE Guidelines Disponible sur Consulté en juin German Diabetes Association (DDG). Consulté le 24 avril MetformineSulphonylurée Thiazolidinedione Ajouter à la metformine Ajouter à une sulphony- urée Gliptine Ajouter à la metformine Ajouter à une sulphony- urée Approche habituelle Alternatives Envisager en première ligne: Envisager en seconde ligne: Directives NICE pour les gliptines ME 422HQ09PM065(6) - NS

60 Cas Clinique 1 Femme de 58 ans, laveuse de vitre Prise de poids de 4 kgs en 6 mois DT2 depuis 11 ans, coronaropathie stable stentée IMC 31 kg/m2 Traitement: –Glucophage X –Zocor 20 mg –Tritace 5 mg –Plavix 1 X

61 Cas clinique 1 TA 145/90 FC 80 régulière Reste sp Biologie: –CT 264 mg/dl –LDLc 134 –TG 298 –HbA1c 9,3% –Microalbuminurie 275 mg/24h ATTITUDE THERAPEUTIQUE?

62 Cas Clinique 2 Homme de 67 ans, retraité, bricoleur Perte de poids de 8 kgs en 6 mois, syndr PUPD DT2 depuis 17 ans, coronaropathie stable IMC 24 kg/m2 RD + (prépoliférante) Traitement: –Glucophage X –Crestor mg –Lipanthyl Nano –Vasexten 20 mg –Cardioaspirine 1 X

63 Cas clinique 2 TA 130/80 FC 64 régulière Reste sp Biologie: –CT 156 mg/dl –LDLc 97 –TG 154 –HbA1c 10% –Microalbuminurie 113 mg/24h ATTITUDE THERAPEUTIQUE?

64 Résumé Caractéristique du Produit 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Onglyza 5 mg, comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate). Excipient : chaque comprimé contient 99 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimé pelliculé rose, biconvexe, rond, portant l’impression à l’encre bleue «5» d’un côté et «4215» de l’autre côté. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques En association. Onglyza est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie : en association avec la metformine, lorsque la metformine seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie en association avec un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le sulfamide hypoglycémiant seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation de metformine est considérée comme inappropriée en association avec une thiazolidinedione, lorsque la thiazolidinedione seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est considérée comme appropriée. 4.2 Posologie et mode d’administration. Posologie En association La dose recommandée d’Onglyza est de 5 mg une fois par jour en association avec la metformine, une thiazolidinedione ou un sulfamide hypoglycémiant. L’efficacité et la tolérance de saxagliptine en trithérapie orale en association avec la metformine et une thiazolidinedione ou en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant n’ont pas été établies. Populations particulières Patients insuffisants rénaux. Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. L’expérience des essais cliniques avec Onglyza chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent, l’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Patients insuffisants hépatiques. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Sujets âgés (≥ 65 ans) Aucune adaptation de la dose n’est recommandée en fonction de l’âge uniquement. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l’on traite cette population (voir également rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Population pédiatrique. Compte-tenu de l’absence de données d’efficacité et de tolérance, Onglyza n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. Mode d’administration Onglyza peut être pris au cours ou en dehors des repas à n’importe quel moment de la journée. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. Il ne doit pas prendre une double dose le même jour. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Général. Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique. La saxagliptine n’a pas été étudiée en association avec l’insuline. Insuffisance rénale L’expérience des essais cliniques avec la saxagliptine chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent l’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique. La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Utilisation avec les sulfamides hypoglycémiants. Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour entraîner des hypoglycémies. C’est pourquoi une dose plus faible de sulfamides hypoglycémiants peut être nécessaire afin de réduire le risque d’hypoglycémie, lors d’une utilisation en association avec Onglyza. Réactions d’hypersensibilité. Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). Sujets âgés. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l’on traite cette population (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). ME 422HQ09PM065(6) - NS

65 Troubles cutanés. Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des extrémités dans les études de toxicologie non clinique (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Bien qu’une augmentation de l’incidence des lésions cutanées n’ait pas été observée lors des essais cliniques, l’expérience est limitée chez les patients présentant des complications cutanées liées au diabète. Des cas d’éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP4 depuis leur commercialisation. Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un évènement indésirable d’Onglyza (section Effets indésirables). Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés, tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée. Insuffisance cardiaque. L’expérience chez les patients insuffisants cardiaques de classe NYHA I-II est limitée, et il n’y a pas d’expérience dans les études cliniques avec la saxagliptine chez les patients de classe NYHA III-IV. Patients immunodéprimés. Les patients immunodéprimés, tels que les patients qui ont subi une transplantation d’organe ou les patients atteints d’un syndrome de l’immunodéficience humaine, n’ont pas été étudiés dans le programme clinique d’Onglyza. Par conséquent, l’efficacité et le profil de tolérance de la saxagliptine n’ont pas été établis chez ces patients. Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP 3A4. L’utilisation d’inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peuvent réduire l’effet hypoglycémiant d’Onglyza (voir section Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Lactose. Le comprimé contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pasprendre ce médicament. 4.5 Effets indésirables Un total de patients atteints de diabète de type 2 incluant patients traités par Onglyza ont été randomisés dans 6 études cliniques d’efficacité et de tolérance, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets d’Onglyza sur le contrôle de la glycémie. Dans une analyse poolée, l’incidence globale d’événements indésirables chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg a été similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Les arrêts de traitement en raison d’événements indésirables ont été plus fréquents chez les patients recevant la saxagliptine 5 mg que chez les patients sous placebo (3,3 % comparé à 1,8 %). Les effets indésirables rapportés (indépendamment de l’évaluation de causalité par l’investigateur) chez au moins ≥ 5% des patients traités avec la saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez ≥ 2% de patients traités avec la saxagliptine 5 mg et chez ≥ 1% plus fréquemment comparé au placebo sont présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou Très rare (<1/ ), non connue (ne pouvant être estimée selon les données disponibles). Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables par classe de système d’organes En plus des effets indésirables décrits ci dessus, des évènements indésirables secondaires ont été rapportés indépendamment d’une relation de causalité avec le traitement et survenant plus fréquemment chez les patients traités avec Onglyza incluent une hypersensibilité (0,6% versus 0 %) et une éruption cutanée (1,4% versus 1%) par comparaison avec le placebo. Les évènements indésirables, considérés par l’investigateur comme au moins possiblement liés au traitement et rapportés chez au moins deux patients de plus traités avec la saxagliptine 5 mg par rapport au contrôle, sont décrits ci dessous. En monothérapie: étourdissements (fréquent) et fatigue (fréquent). En association à la metformine : dyspepsie (fréquent) et myalgie (fréquent). En association à un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide): fatigue (peu fréquent), dyslipidémie (peu fréquent) et hypertriglycéridémie (peu fréquent). En association initiale avec la metformine: gastrite (fréquent), arthralgie (peu fréquent), myalgie (peu fréquent) et dysfonction érectile (peu fréquent). Tests biologiques Dans l’ensemble des études cliniques, l’incidence des évènements indésirables biologiques a été similaire chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo. Une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée. Pour un nombre absolu moyen de lymphocytes avant traitement d’environ cellules/μL, une diminution moyenne d’environ 100 cellules/μL a été observée comparativement au placebo dans une analyse poolée contrôlée versus placebo. Le nombre moyen de lymphocytes est resté stable lors d’une administration quotidienne allant jusqu’à 102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n’ont pas été associées à des effets indésirables cliniquement significatifs. La significativité clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes comparativement au placebo n’est pas connue. 5. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG - Bristol-Myers Squibb House - Uxbridge Business Park - Sanderson Road - Uxbridge - Middlesex - UB8 1DH - Royaume-Uni 6. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/09/545/001, EU/1/09/545/002, EU/1/09/545/003, EU/1/09/545/004, EU/1/09/545/005, EU/1/09/545/006, EU/1/09/545/007, EU/1/09/545/008, EU/1/09/545/009, EU/1/09/545/ STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 8. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Octobre Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de L’Agence européenne du médicament (EMEA) : ME 422HQ09PM065(6) - NS

66 Onglyza est bien toléré lorsqu'il est utilisé seul ou ajouté à des monothérapies par metformine, sulphonylurée ou glitazone 1-5 L'incidence des événements indésirables fréquemment rapportés avec Onglyza est similaire à celle observée chez les patients recevant un placebo 1,6 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10): DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9): Hollander P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12): Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(9): Données internes. SAXA 038. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca. Pourcentage de patients (%) Onglyza 5 mg (n=882) Placebo (n=799) Infection respiratoire supérieure7,7%7,6% Infection urinaire6,8%6,1% Céphalée6,5%5,9% Sinusite2,6%1,6% Vomissements2,3%1,3% Gastro-entérite2,3%0,9% ME 422HQ09PM065(6) - NS

67 Onglyza est associé à une fréquence d’hypoglycémie similaire au placébo et n’a pas d’influence apparente sur le poids corporel 1 Un traitement additionnel par Onglyza n'induit pas de modifications, sinon des modifications minimes, du poids et le risque d'événements hypoglycémiques est similaire au placebo Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Hermansen K, Mortensen LS. Drug Safety. 2007;30: Levetan C. Curr Med Res Opin. 2007;23(4): FDA Briefing Document. April Disponible sur: 4422b1-02-Bristol.pdf. Consulté le 7 mai Risque Metformine (biguanides) SulphonyluréesMetglitinide Inhibiteurs de l’alpha- glucosidase GlitazonesInsuline Analo-gues de la GLP-1 Inhibi-teurs de la DPP-4 Hypoglycémie  Augmentation du poids corporel  ME 422HQ09PM065(6) - NS


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