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WORKSHOP VHB ET FIBROSE avec le soutien du laboratoire 1 Sous la coordination du Pr Vincent Leroy et du Dr Lawrence Serfaty.

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1 WORKSHOP VHB ET FIBROSE avec le soutien du laboratoire 1 Sous la coordination du Pr Vincent Leroy et du Dr Lawrence Serfaty

2 Les experts 2  Coordinateurs de projet  V. Leroy / L. Serfaty  Rédacteurs thématiques  F. Bailly / P. Sogni  V. de Ledinghen / V. Paradis  C. Hézode / D. Thabut

3 Sommaire 3  Histoire naturelle de la fibrose au cours de l’hépatite B p.05  F. Bailly / P. Sogni  Evaluation de la fibrose dans l’hépatite B p.49  V. de Ledinghen / V. Paradis  Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues p.98  C. Hézode / D. Thabut

4 Editorial 4  Nous sommes ravis de mettre à votre disposition cette présentation issue d’un travail collectif.  Grâce au soutien institutionnel du laboratoire Gilead, ce diaporama a été challengé le 9 avril 2013 au cours d’un workshop.  Ce workshop, animé par les coordinateurs, a réuni les experts rédacteurs et des experts challengers.  Cet exposé actualisé et révisé par les coordinateurs se propose de faire le point sur VHB et fibrose.

5 HISTOIRE NATURELLE DE LA FIBROSE AU COURS DE L’HÉPATITE B F. Bailly / P. Sogni 5 avec le soutien du laboratoire

6 Sommaire 6  Epidémiologie de l’hépatite B et de ses complications  Histoire naturelle de l’hépatite B  Les différentes phases de la maladie  Hépatite B et carcinome hépatocellulaire  Conclusions

7 Prévalence mondiale de l’hépatite B 7 Prévalence AgHBs <2% : faible 2-7% : intermédiaire ≥8% : élevée Hadziyannis SJ. J Hepatol 2011; 54: Génotypes

8 Impact clinique de l’hépatite B dans le monde à décès / an par complications du VHB  50% de la population mondiale vit dans une zone de prévalence élevée 15–25 % de décès par cirrhose ou cancer Population mondiale (6 milliards) 2 milliards contaminés par le VHB 350 millions de porteurs chroniques du VHB Lavanchy D. J Viral Hepatitis 2004; 11:

9 L’hépatite B en France  Prévalence des marqueurs de l’hépatite B :  AgHBs + : 0,65% et anti-HBc + : 7,3% 1  La découverte de l’AgHBs est fortuite pour 69% des patients 2  La majorité des patients sont AgHBe - : 85% 3 et 4  Mortalité annuelle ≈ 2,2/ avec co-morbidités significatives : VIH et alcool 4  Prévalence plus élevée dans des centres de santé : 2,1 % (étude Optiscreen 2) avec facteurs de risque : sexe masculin, absence de vaccination, naissance dans une zone d’endémie, toxicomanie i.v. 6  La majorité des patients traités le sont avec des analogues anti VHB (>80%) 1 Meffre C et al. J Med Virol 2010; 82: Larsen C et al. BEHWeb 2010 (1) 3 Zarski JP et al. J Hepatol 2006; 45: Zarski JP et al. J Hepatol Marcellin P et al. J Hepatol 2008; 48: Bottero J et al. J Hepatol 2013; 58:

10 Histoire naturelle de l’hépatite B 10

11 Mécanismes physiopathologiques des lésions histologiques Réplication virale Réponse immune Réaction inflammatoire Activité histologique Développement de la fibrose - +

12 10 9 – – 10 9 UI<10 3 UI>10 3 UI AgHBe + AgHBe – / anticorps anti-HBe + AgHBs HBV DNA ALT ImmunotoléranceImmuno-activeInactiveRéactivationInfection occulte HC minimeAgHBe+ HCARémission AgHBe- HCA Cirrhose HCA Hépatite Chronique Active 12 Histoire naturelle de l'hépatite B Benhamou JP, Editions

13 Histoire naturelle de l'hépatite B 13 D’après McMahon B. Hepatology 2009 Transmission périnatale Clairance de l’AgHBs Séroconversion HBe (anti-HBe +) Séroconversion HBe (anti-HBe +) Transmission horizontale AgHBe + Phase active AgHBe + Phase active Phase de tolérance immune Anti-HBe+ Hépatite chronique active Anti-HBe+ Hépatite chronique active Portage inactif du virus B % 90% (5-10%/an) 80-90%10-20% 20-40% 0,5-1% /an ans ??

14 Facteurs influençant la progression de la fibrose 14 Liaw & Sollano. Liver Int 2006 Facteurs liés au VHB Facteurs liés à l’environnement Facteurs liés à l’environnement Facteurs liés à l’hôte Alcool Tabac Aflatoxine Co-infections (VHC, VHD, VIH) Alcool Tabac Aflatoxine Co-infections (VHC, VHD, VIH) Age > 40 ans Sexe masculin Statut immunitaire Antécédents familiaux Syndrome métabolique (IMC, diabète…) Age > 40 ans Sexe masculin Statut immunitaire Antécédents familiaux Syndrome métabolique (IMC, diabète…) Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire Progression de la maladie hépatique Génotypes C et D Charge virale (> 2 x UI/ml) Mutation génome A1762T/G1764A Pré-S

15 Histoire naturelle de l’hépatite B : évolution de la fibrose en l’absence de traitement 15 Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med 2003 Marcellin P et al. N Engl J Med 2003 %  Évolution à 1 an de la fibrose selon Knodell (n=55) (n=145)

16 Mortalité liée au VHB 16 Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013  Cohorte US de patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005  Peu de patients traités et peu de comorbidités  Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l’âge Femmes Hommes Probabilité de survie (%) Temps de suivi (mois)

17 Les différentes phases de la maladie 17

18 Portage chronique de l’AgHBs Tolérance immune Hépatite activePortage inactif AgHBs+++ AgHBe++/-- ALAT< LSNLSN - 5xLSN< LSN ADN-VHB (UI/ml)> 7 log3 - 7 log < (< ) Atteinte hépatique Activité = 0 F0 Activité + F0-F4 Activité = 0 F0-F1 LSN : Limite Supérieure de la Normale 18

19 Portage chronique de l’AgHBs : physiopathologie 19 Hépatocyte infecté Lc T cytotoxique Particules virales Enveloppes virales non infectieuses Infection de nouveaux hépatocytes Tolérance immune Hépatite active Portage inactif

20  Tolérance immune Les différentes phases de la maladie 20

21 Phase de tolérance immune 21 VHB Hépatocyte infecté AgHBc/e CTL Particule virale infectieuse Lymphocyte T cytotoxique Marqueurs : AgHBe + ADN du VHB +++ ALAT = N Foie = N 21

22 22 Suivi (mois) Patients en phase de tolérance immune (%)  Après 5 ans : Rupture de tolérance chez 9 patients sur 57 (15,8%) Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi Hui et al. Hepatology 2007; 46: Patient demeurant en phase de tolérance immune après 5 ans de suivi

23 Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi 23 Nombre de patients Scores de fibrose Evolution des scores de fibrose chez les patients qui restent immunotolérants  Pas de progression de la fibrose en l’absence de rupture de tolérance Hui et al. Hepatology 2007; 46: Biopsie initiale Biopsie à 5ans

24 Le patient immunotolérant : évolution 24 Probabilité de rupture de tolérance mois  31 patients immunotolérants suivis pendant 37,7 mois (7, ,8 mois) Andreani et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:  Perte de tolérance chez 12 (38%) à un âge médian de 31 ans : 6 (50%) → portage inactif 3 (25%) → HCA 3 (25%) → élévation transitoire des ALAT

25 La tolérance immune en pratique 25  Critères diagnostiques  Contamination néo-natale  Age < 35 ans  ALAT < LSN (répétées)  AgHBe +  ADN du VHB > log UI/ml  Pas de risque de fibrose  Mais risque de carcinome hépatocellulaire  Surveillance sans traitement  Risque de rupture de tolérance

26  Portage inactif Les différentes phases de la maladie 26

27 Définition du Portage inactif 27 AgHBe négatif ALAT < LSN ADN du VHB < UI/ml Test non-invasif de fibrose ? Surveillance sans traitement Suivi minimum de 1 an AgHBe / ALAT / ADN-VHB EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

28 Porteur inactif de l’AgHBs (rémission) 28 Hépatocyte infecté AgHBs Marqueurs AgHBe - Anti-HBe+ ADN du VHB < 2000 UI/ml ALAT = N Foie = rémission VHB Lymphocyte T cytotoxique Particule virale infectieuseEnveloppes virales non infectieuses 28

29 Portage inactif et risque de passage à une hépatite chronique AgHBe - 29  Cohorte de 85 patients avec portage inactif du VHB défini par ALAT N et ADN du VHB > UI/ml pendant 12 mois de suivi  Evaluation du risque de passage au stade d’hépatite chronique B  Facteurs indépendants : niveau ALAT et ADN du VHB > UI/ml Papathéodoridis GV et al. J Viral Hepat 2008 Hépatite chronique HBe - (%) Suivi (mois) Figure 1 : Risque cumulé à 4 ans 24 % Figure 2 : Risque en fonction du taux d’ADN du VHB initial ADN du VHB < UI/ml ADN du VHB ≥ UI/ml

30 30 Quantification de l’AgHBS et portage inactif Brunetto MR et al. Gastroenterology 2010

31 Portage inactif en pratique 31  Critères diagnostiques  ALAT < LSN (répétées)  AgHBe -  ADN du VHB 1 an  Quantification de l’AgHBs  Stade de fibrose à évaluer (tests non invasifs de fibrose ?)  Risque de carcinome hépatocellulaire  Surveillance sans traitement  Sauf si facteur de risque

32  Hépatite chronique active Les différentes phases de la maladie 32

33 Phase de clairance immune lors de l’hépatite chronique 33 Hépatocyte infecté Marqueurs : AgHBe +/- ADN du VHB + ALAT +++ Foie = HCA AgHBc/e HLAI VHB Lymphocyte T cytotoxique Particule virale infectieuse 33

34 Homme Femme ALAT ≥ 45 UI/l ALAT : UI/l ALAT< 15 UI/l Chen CJ et al. Journal of Gastroenterology and hepatology L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose Risque cumulé de cirrhose sexe masculin cytolyse  Impact du sexe et de la cytolyse

35 35 Fattovich et al. J Hepatol 2008  Impact du statut HBe L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose Incidence cumulée de cirrhose 38% 17% années Taiwan et Corée ___ AgHBe négatif AgHBe positif Europe ___ AgHBe négatif AgHBe positif à 5 ans

36 L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose 36 Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006 Cumulative incidence of liver cirrhosis Years of follow-up 5.9% ADN du VHB de base (copies/ml) ≥ –< –< –<10 4 <300 Test du Log rank p<0,001 N = % 23.5% 9.8% 4.5% Suivi (ans) Incidence cumulée de cirrhose  Impact d’une virémie élevée (REVEAL)

37 Impact de l’hépatite Delta sur l’histoire naturelle de l’hépatite B 37  Incidence des décompensations chez des patients cirrhotiques child A en fonction du statut VHD Probabilité de survenue d’une décompensation (%) Fattovich G et al. Gut 2000; 46 : VHD + HBe - VHD - HBe + VHD - HBe - VHD - AgHBe + VHD - AgHBe - VHD + AgHBe - Temps (mois)

38 Hépatite chronique active en pratique 38  Critères diagnostiques  AgHBe +/–  ADN du VHB > UI/ml  ALAT élevées ou fluctuantes  Ni tolérance immune  Ni portage inactif  Degré d’activité et stade de fibrose à évaluer (PBH / tests non invasifs de fibrose)  Risque de carcinome hépatocellulaire  Traitement en fonction du degré d’activité et du stade de fibrose + surveillance

39 Hépatite B et carcinome hépatocellulaire 39

40 Hépatocarcinogenèse virale B 40 VHB Hépatite Chronique Cirrhose Facteurs de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Action directeCHC 1. Mutagenèse par insertion VHB ADN cellulaire 2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration 3. TransactivationPré-S2/S délétés Protéine X ADN du VHB Protéine X ADN cellulaire D’après S. Pol + autres facteurs: Alcool, …

41 10% 1,0% 0,1% Incidence cumulés de CHC années L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (1) 41 Fattovich et al. J Hepatol 2008  Incidence du CHC en fonction du stade de la maladie à 5 ans

42 L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (2) 42 Facteurs de risque indépendants  Cirrhose (RR 7,31)  Sexe masculin (RR 2,98)  ADN du VHB (RR 1,28)  Age (RR 1,07)  ± Mutation pré-core (RR 3,66) Tous patients AgHBs + (sans co-infection) vus entre 1995 et 2005 au Queen’s Mary Hospital – Hong-Kong  820 patients AgHBs +  Prévalence du CHC : 4,4 % à 5 ans et 6,3 % à 10 ans Yuen MF et al. J Hepatol 2009 Risque cumulé de CHC (%) Patients avec cirrhose Patients sans cirrhose Suivi (mois)

43 43 Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295: Incidence cumulée de CHC (%) Suivi (ans) ADN du VHB de base (copies/ml) ≥1.0x –9.9x –9.9x –9.9x10 3 < % 12.17% 3.57% 1.37% 1.30% Test of trend p<0.01 N=3, L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (3)  Impact d’une virémie élevée sur le risque de CHC (REVEAL)

44  Qui dépister ?  Patients cirrhotiques Child-Pugh A ou B  Patients cirrhotiques Child-Pugh C en attente de transplantation  Patients avec une hépatite B chronique active sans cirrhose ou avec une histoire familiale de carcinome hépatocellulaire  Comment dépister ?  Échographie tous les 6 mois  Réalisée par un médecin expérimenté Porteur chronique de l’AgHBs Dépistage du carcinome hépatocellulaire 44 EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

45 Conclusion (1)  La fibrose est le facteur majeur associé à la morbi-mortalité des patients porteurs chroniques de l’AgHBs  3 stades de la maladie sont décrits :  Tolérance immune  Portage inactif  Hépatite chronique active AgHBe + ou -  Ces 3 stades sont caractérisés par des profils clinico-virologiques et évolutifs particuliers 45

46 Conclusion (2)  Le stade d’hépatite chronique active est associé à un risque d’aggravation de la fibrose et d’évolution vers la cirrhose  La majorité des décès chez les patients porteurs chroniques de l’AgHBs sont imputables au carcinome hépatocellulaire  Chez ces patients, la cirrhose est le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire et des autres complications hépatiques 46

47 Objectifs pédagogiques 47  Connaître l’impact de l’hépatite B en termes de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire en France et dans le Monde  Comprendre et connaître les différentes phases de la maladie  Savoir classer les patients en fonction des différents marqueurs biologiques  Identifier les patients à risque de progression de la fibrose et de cirrhose  Connaître les mécanismes de carcinogenèse hépatique liée au VHB  Evaluer le risque de carcinome hépatocellulaire  Identifier les populations cibles pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire

48 Mots clés 48  Portage inactif, tolérance immune  Hépatite chronique active  HBe + / HBe -  ALAT  Charge virale  Progression de la fibrose  Cirrhose  Carcinome hépatocellulaire  Mortalité  Facteurs de risque

49 EVALUATION DE LA FIBROSE DANS L’HÉPATITE B V. de Ledinghen / V. Paradis 49 avec le soutien du laboratoire

50 Sommaire 50  VHB et fibrose : évaluation histologique  Lésions hépatiques liées au VHB  Pathophysiologie  Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB  Hépatite B : marqueurs non-invasifs  Conclusion

51 VHB et Fibrose Evaluation histologique 51

52 Cirrhose et maladies du foie 51 Foie normal Hépatite chronique Lésions nécrotico-inflammatoires Régénération Foie normal Cirrhose Hépatite sévère Insuffisance hépatique Hépatite aigue 2002 EASL international conference on hepatitis B VHB

53 Lésions hépatiques liées au VHB 53

54 Lésions nécrotico-inflammatoires Inflammation portale Nécrose parcellaire Nécrose lobulaire (corps apoptotique) Espace porte

55 ① Hépatocytes en verre dépoli ② HBs : marquage cytoplasmique hépatocytaire ③ HBc : marquage nucléaire hépatocytaire Caractéristiques de l’infection VHB

56 Foie normalFibrose portale Septa fibreux Cirrhose * Espace porte * * * * * * * * * * * * * Fibrose : aspect histologique 56

57  Evaluation de la sévérité des lésions hépatiques  Lésions nécrotico-inflammatoires : Grade (Activité)  Lésions de fibrose et remaniements architecturaux : Stade (Fibrose)  Différents scores disponibles  Scores ½ quantitatifs, discontinus, catégories  Knodell, Métavir, Ishak,… 57 Scores histologiques Hépatites chroniques virales

58 Score Métavir Grade (Activité)  De A0 à A3 en fonction de l’intensité des lésions nécrotiques lobulaires et périportales (l’inflammation portale n’est pas prise en compte) Stade (Fibrose)  De F0 à F4 en fonction de l’extension de la fibrose Nécrose lobulaireAbsente (0) Modérée (1) Sévère (2) Nécrose parcellaire Absente (0) Minime (1) Modérée (2) Sévère (3) A0 A1 A2 A3 A1 A2 A3 A2 A3 58

59 59 Standish, R A et al. Gut 2006; 55: Concordances des stades Ishak / Métavir Absente Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux ASPECTDESCRIPTIONSCORE D’ISHAK METAVIR 0F0 Expansion de quelques espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 1F1 Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 2 F2 Expansion de la plupart des espaces portes avec quelques ponts porto-portes 3 Expansion portale avec de nombreux ponts porto- portes et porto-sus-hépatiques 4 F3 Nombreux ponts porto-portes et portos-sus-hépatiques avec quelques noduleS 5 Cirrhose probable ou constituée 6F4

60 Mesure de l’aire de fibrose Collagen Proportionate Area (CPA)  % aire [fibrose/tissu]  Mesure réalisée par analyse d’image sur une coupe colorée par le Picro-sirius  Analyse quantitative, + sensible, reproductible  Validée dans les infections VHC et VHB (Sturm N et al)  Hétérogénéité VHB / VHC  % moyen aire fibrose < dans les stades ≤F2 au cours de l’infection par le VHB (vs VHC) (Sturm N et al) 60 A B Sturm N Liver Int 2013;33: Leroy V. Liver Int 2012; 32:

61 Correspondance Stade Ishak Aire de fibrose dans le VHC 61 Standish, R A et al. Gut 2006; 55: ASPECTDESCRIPTIONSCORE D’ISHAK MESURE DE LA FIBROSE 01,9% Expansion de quelques espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 13,0% Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 23,6% Expansion de la plupart des espaces portes avec quelques ponts porto-portes 36,5% Expansion portale avec de nombreux ponts porto- portes et porto-sus-hépatiques 413,7% Nombreux ponts porto-portes et portos-sus- hépatiques avec quelques noduleS 524,3% Cirrhose probable ou constituée 627,8%

62 Relation entre le stade Métavir/Ishak et la quantité de fibrose (VHC) Aire fibrose (%) Standish R A et al. Gut F1F2F3F        Score d’Ishak Aire fibrose (%) Bedossa P et al. Hepatology 2003 Score METAVIR Stades < F2 : stade de la fibrose non corrélé à la quantité de fibrose 62 Leroy V. Liver Int 2012; 32:

63 Relation entre le stade Métavir et la fibrose (VHB) 63 Sturm N Liver Int 2013; 33: Stade Métavir de la fibrose Total de fibrose en %

64 Pathophysiologie 64

65 La fibrose hépatique : genèse et régression  Fibrose : résultat d’une dysrégulation  Synthèse / dégradation matrice extracellulaire (MEC)  Fibrose / régénération épithéliale  Fibrogenèse : processus dynamique  Cellules fibrocompétentes et cytokines variées  L’élimination de l’agent causal est un prérequis à la régression de la fibrose  Ex : éradication virale par traitement anti-viral… 65

66 66 Les cellules étoilées du foie  5 à 8% des cellules du foie  Espace périsinusoïdal  Stocke la vitamine A  Phénotype de myofibroblaste  Marqueurs musculaires  (Desmine, α -SMA) Cellules étoilées du foie Etat quiescent Cellules étoilées du foie Etat activé

67 Les cellules fibroblastiques Mise en évidence des cellules fibrocompétentes (Anticorps anti muscle lisse +) (* Espace porte, ** Cellules étoilées du foie) * ** *

68 Activation de la cellule étoilée du foie 68 From Frieman SL J Hepatol 2003; 38: S38-S53

69 69 Décrit quelque soit le facteur de risque de l’hépatopathie Principaux mécanismes impliqués dans la régression   production de la matrice extracellulaire   dégradation de la matrice extracellulaire  Apoptose des cellules myofibroblastiques  Régénération hépatocytaire Cirrhose micronodulaire Cirrhose macronodulaire Cirrhose incomplète Régression de la cirrhose Wanless IR et al. Arch Pathol Lab Med 2000; 124:

70 Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB 70

71 Réalisation de la biopsie - par voie intercostale - par voie transjugulaire - par voie laparoscopique Taille > 15 mm adéquate Dans l’idéal : 20 mm avec >10 espaces porte (hors cirrhose)  La biopsie hépatique permet de faire le bilan des lésions tissulaires hépatiques et d’en apprécier la sévérité 71 Biopsie hépatique (PBH)

72 Critères indispensables du CR histologique d’une PBH effectuée chez un patient VHB  Qualité et représentativité du prélèvement  Nb fragments, taille, nb espaces porte  Architecture hépatique  Respectée ou non  Activité  Lésions nécrotico-inflammatoires  Fibrose  Lésions prénéoplasiques  Dysplasie hépatocellulaire à grandes et petites cellules  Lésions associées à des facteurs de comorbidité  Stéatose, stéato-hépatite, surcharge pigmentaire,…  Conclusion  Hépatite chronique d’origine virale B  (Score METAVIR : Activité Ax, Stade Fy) 72

73 Intérêts  Description précise de l’ensemble des lésions morphologiques  Liées au VHB  Liées à des cofacteurs de morbidité potentiels  Etablissement d’un score histologique (stade, grade)  Mesures quantitatives de fibrose par morphométrie Inconvénients  Examen invasif  Morbidité <1%/ mortalité 0% (Cadranel et al)  Variabilité échantillonnage  Reproductibilité inter-observateur A retenir PBH – Hépatite virale B 73 Cadranel J et al Hepatology 2000; 32:

74 En synthèse : la fibrose  Reflète la sévérité de l’hépatopathie  Vitesse d’évolution variable, non linéaire  Intérêts de l’évaluation de la fibrose  Clinique : le score histologique de fibrose prédit la progression vers la cirrhose  Pronostique : le score histologique de fibrose prédit la survie  Thérapeutique : le score de fibrose ne prédit pas la réponse au traitement dans l’hépatite virale B 74 De Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37:

75 Hépatite B Marqueurs non-invasifs 75

76 Introduction 76  L’évaluation invasive et non-invasive de la fibrose hépatique a un intérêt diagnostique, pronostique et thérapeutique  Même si pour l’instant l’évaluation non-invasive de la fibrose hépatique doit être prudente au cours de l’hépatite B, les méthodes non-invasives font partie des outils utiles à la prise en charge des patients  Meilleure caractérisation des porteurs inactifs  Diagnostic de cirrhose  Intérêt pronostique

77 Muers RP et al. J Hepatol 2003; 39: Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825 Wu D et al. World J Gastroenterol 2010; 16: Les performances des tests sanguins 77

78 Friedrich-Rust M et al. J Viral Hepat 2013; 20: Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825 Les performances de l’élasticité hépatique 78

79 79 Quelle valeur seuil utiliser ? Chon YE et al. Plosone 2012; 7e44930  Méta-analyse de 18 études (2 772 patients VHB)

80 ALAT normales ALAT 1-5 X ULN 5,0 9,0 12,0 kPa F0 F3 F4 7,5 12,0 13,4 kPa F0 F3 F4 Patients VHB N=161 Chan et al. J Viral 2009; 16: Interpréter la mesure de l’élasticité hépatique en fonction du taux des transaminases 80

81 Combinaison de deux tests 81 Tous suggérent F3Tous excluent F3 Zone grise ou incertaine Elasticité hépatique Score de Forns Biopsie hépatique conseillée VPN 92%VPP 100% N=238 Wong GL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: à 57% des cas

82 Castera L, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: Elasticité hépatique chez les porteurs inactifs 24 months

83 Varices oesophagiennes stade 2/3 Child-Pugh B ou C Rupture de varices Ascite Carcinome hépatocellulaire kPa Elasticité hépatique Foucher J et al. Gut 2006; 55: Sévérité de la cirrhose (toutes étiologies) 83

84 Elasticité hépatique et contexte clinique chez 128 patients VHB Kim SU et al. Plosone 2012; 7:e N=128 Suivi 28 mois Mois après inclusion Incidence cumulée en %  Fibrose avancée (biopsie hépatique)  128 patients VHB  Suivi 28 mois  Incidence des évènements cliniques  Age  Elasticité hépatique

85 Elasticité hépatique et pronostic de CHC (VHB tout venant)  Incidence cumulée de CHC  patients VHB  Suivi 31 mois Jung KS et al. Hepatology 2011; 53: N=1130

86 FibroTest et survie Ngo Y et al. PLosOne 2008; 3: e2573  patients VHB  Suivi 48 mois 86

87 FibroScan / FibroTest et survie P<0,001 ≤ 20 kPa > 20 kPa de Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013 (in press) ≤ 0,85 > 0,85 P<0,001 Elasticité FibroTest  600 patients VHB  Suivi 50 mois 87

88  Cinétique du FibroTest par rapport à la baseline chez 283 patients traités pendant 2 ans par la Lamivudine  Sur 44 malades avec cirrhose, 42 (95%) ont amélioré la valeur de leur FibrosTest à 24 mois F0/F1 NS F2/F3/F4 p=0,01 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Baseline 6 mois12 mois24 mois 0,73 0,52 F3 F2 F1 F0 FibroTest au cours du traitement F4 88 Poynard T et al. Am J Gastroenterol 2005 N=283

89 Amélioration du FibroTest sous Adéfovir p<0,0001 BiopsieFibroTest Adéfovir (n=304) ou placebo (n=158) p<0, Poynard T et al. J Viral Hépatitis 2009; 16: score de fibrose

90 Règles d’utilisation des tests sanguins 90  Evalués par la HAS mais non recommandés  Utiliser uniquement les tests réellement validés au cours de l’hépatite B (FibroTest, Fibromètre)  Ces tests utilisent des variables non-spécifiques (Alpha-2 macroglobuline, Haptoglobine, Gamma-glutamyl transpeptidase, Bilirubine, etc…)  Ne pas utiliser ces tests si l’un des paramètres peut être perturbé par une anomalie sans lien avec la fibrose hépatique (maladie de Gilbert, hémolyse, syndrome inflammatoire…)  Ne pas interpréter les résultats en “F” mais plutôt en variable quantitative continue  Le résultat de ces tests est une probabilité (de 0 à 1) d’avoir une fibrose significative (F2/F3/F4)

91 Règles d’utilisation de l’élasticité hépatique 91  Respecter les critères d’interprétabilité du FibroScan  10 mesures, ratio IQR/médiane, à jeun  Ne pas utiliser en cas de modification de l’élasticité hépatique non liée à la fibrose hépatique (insuffisance cardiaque…)  Ne pas interpréter les résultats en “F” mais plutôt en variable quantitative continue

92 Recommandations EASL 2012  La biopsie hépatique n’est habituellement pas nécessaire chez les malades qui ont une cirrhose cliniquement évidente ou chez ceux dont l’indication du traitement ne dépend pas de la sévérité de l’activité ou de la fibrose hépatique.  Il y a un intérêt croissant pour l’utilisation de méthodes non invasives comme les marqueurs sériques ou l’élastométrie hépatique pour évaluer la fibrose hépatique en complément ou pour éviter la biopsie du foie.  La mesure de l’élasticité hépatique a une bonne performance pour le diagnostic de cirrhose mais la valeur seuil optimale varie selon les études. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology

93 Algorithme d’utilisation des marqueurs non-invasifs de fibrose – Malades AgHBe - 93 Marqueurs non-invasifs Porteurs inactifs ADN du VHB < UI/ml PBH Hépatite AgHBe - ADN du VHB > UI/ml ALAT : 1 à 2N Marqueurs non-invasifs et traitement Hépatite AgHBe - ADN du VHB > UI/ml ALAT > 2N

94 Conclusion (1) 94  Interprétation prudente des résultats des tests  Méthodes non-invasives utiles pour  Le diagnostic de cirrhose  La caractérisation du statut de porteur inactif  Le pronostic des malades

95 Conclusion (2) 95  En 2013, les marqueurs non-invasifs ne doivent pas être utilisés  Dans le suivi sous traitement  Chez les malades avec cytolyse importante (> 5 N)  Lors d’une co-infection (notamment delta)

96 Objectifs pédagogiques 96  Connaitre les principaux mécanismes de fibrogenèse et de fibrolyse hépatique au cours de l’hépatite B  Savoir le principe de classification histologique des stades de fibrose  Connaitre les avantages et les critères d’interprétation de la biopsie  Identifier les situations cliniques ou la biopsie hépatique reste indispensable  Identifier les situations cliniques ou les tests non invasifs sont suffisants  Connaitre les indications, les critères d’interprétation et les limites des tests non invasifs dans l’hépatite B

97 Mots clés 97  Fibrose, fibrogenèse  Score METAVIR, score d’Ishak  FibroTest, Fibromètre  FibroScan, élastométrie hépatique

98 C. Hézode / D. Thabut BÉNÉFICES HISTOLOGIQUES ET CLINIQUES DU TRAITEMENT PAR LES ANALOGUES 98 avec le soutien du laboratoire

99 Sommaire  Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues  Bénéfices histologiques d'un traitement par analogues sur la progression de la fibrose et la survenue d'une cirrhose  Résultats à court et long terme  Bénéfices cliniques du traitement par les analogues au cours de la cirrhose  Cirrhose décompensée  Cirrhose compensée  Bénéfices cliniques du traitement par les analogues sur le CHC  Bénéfices d'un traitement par analogues sur la survenue et la récidive d'un carcinome hépatocellulaire 99

100  Bénéfices histologiques d'un traitement par analogues sur la progression de la fibrose et la survenue d'une cirrhose  Résultats à court et long terme Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues 100

101  Méta-analyse de 26 études cliniques prospectives (3428 patients) –1 –2 Diminution ADN du VHB par rapport à J0 - Médiane log 10 Amélioration de l’index d’activité histologique par rapport à J0 - Médiane p<0, r =0, malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003; 37: Diminution de l’ADN du VHB : impact sur l’activité histologique 101

102 Score Ishak de fibrose n=57 virosupprimés Malades (n) InitialS 48Long terme* * Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3–7 ans) Entécavir et régression de la fibrose 102 Chang TT et al, Hepatology 2010; 52:

103 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 Ténofovir et amélioration de l’activité inflammatoire 103 Score de Knodell InitialAnnée 1 Année 5 n=348 virosupprimés

104 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 Ténofovir et régression de la fibrose (Ishak≥ 5) P<0,001 P<0.001, Score Ishak de fibrose Initial Année 1 Année 5 Malades (%) 28 % 7 % 104 n=348 virosupprimés 28% avec cirrhose à la phase initiale (96/348) 7% après 5 ans de traitement (25/348)

105 Δ score Ishak de fibrose à 5 ans Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75  74% des malades avec score d’Ishak ≥ 5 avaient une régression de la cirrhose 105

106 Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 106

107 A retenir La virosuppression prolongée par les analogues de deuxième génération s’accompagne à long terme pour la majorité des malades  D’une amélioration de l’activité histologique  D’une régression de la fibrose  D’une régression de la cirrhose principalement chez les malades ayant un IMC <25 kg/m 2 n’ayant pas d’autre cause d’hépatopathie 107

108  Cirrhose décompensée  Cirrhose compensée Bénéfices cliniques du traitement par les analogues au cours de la cirrhose 108

109 109 Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe p<0,001 Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): Yao F et al., Hepatology 2001; 34: Résultats  Survie sans transplantation p=0,009  Proportion de malades transplantés : significativement plus importante dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0,04) Résultats  Score de Child (baisse ≥ 3 points) Mois Lamivudine Pourcentage cumulé Contrôle

110 Lamivudine et fonction hépatique Ne pas traiter trop tard Fontana R et al., Gastroenterology 2002; Sep;123(3): Fontana et al., Liver Transplantation 2002; 8 (5):  Survie des malades en fonction de la durée de traitement 110 Traitement de moins de 6 mois Traitement de plus de 6 mois % survie Mois Totalité des malades

111 L’Entécavir améliore la fonction hépatique Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176–182  A 12 mois  Diminution significative du score de Child-Pugh  Diminution significative du score de MELD 111 Initial A 12 mois Variation du score CPT Variation du score MELD Score de Child-Pugh Score MELD

112  Série de 16 patients cirrhotiques sous ETV (0,5 -1 mg/j)  Cirrhose sévère : Score de MELD de 22 à 38  Survenue de 5 cas d’acidose lactique  Délai : 4 j - 8 mois d’ETV  3 cas d’acidose décompensée  Evolution :  Résolutive dans 4/5 cas, délai: 3-5 j après arrêt ETV  Un décès d’insuffisance hépatique (ADN du VHB > 7 log UI/ml)  MELD fortement corrélé à la survenue d’une acidose lactique (p=0,002) Lange CM et al; Hepatology 2009; 50: Entécavir et risque d’acidose lactique 112

113 Le Ténofovir améliore la fonction hépatique Liaw et al., Hepatology 2011;53:  Amélioration significative des paramètres de la fonction hépatique dans chaque bras 113

114 Manolakopoulos S et al. J Hepatol. 2009; 51:  Diminution du GPH chez TOUS les patients sauf un qui a développé une résistance à la Lamivudine Impact du traitement antiviral sur le gradient de pression hépatique 114 Initial A 12 mois  Lamivudine

115 Réduction des évènements hépatiques sous Lamivudine p=0,001 Liaw YF et al. N Engl J Med 2004; 351: Mois Décompensation hépatique (% de patients) Nombre de décompensations hépatiques p=0,001 Mois Décompensation hépatique (% de patients) Nombre de décompensations hépatiques

116 A retenir Le traitement par analogues  Prévient la décompensation hépatique chez les malades ayant une cirrhose compensée  Améliore la fonction hépatique chez les malades ayant une cirrhose décompensée  Est bien toléré chez le malade ayant une cirrhose 116

117  Bénéfices d'un traitement par analogues sur la survenue et la récidive d'un carcinome hépatocellulaire Bénéfices cliniques du traitement par les analogues sur le CHC 117

118 Sung JJY, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: Le traitement antiviral B réduit le risque de CHC Méta-analyse de 12 études « IFN » et 4 études « analogues » 118

119 Risque de CHC en fonction de la virosuppression Papatheodoridis G, et al. J Hepatol 2010; 53: Incidence cumulée de CHC (%) TraitésNon- traités p=0,003 Traitement de 1 ère ligne LAM-R p=NS Total p<0,001 Oui Non Oui Non Virosuppression ,8% 6,4% 2,3% 7,5% 5,9% 8,8%

120 Impact du score de fibrose sur la survenue d’un CHC chez les malades traités par analogues Suivi moyen = 40 mois AgHBe+ : 50% Incidence cumulée de CHC (%) ,5% 10,8% < F4 F4 n= Papatheodoridis G, et al. J Hepatol 2010; 53: p<0,001 n=114 n= ADN du VHB Négatif ADN du VHB Positif 8,3% 37,8% 3/36 17/45 Incidence cumulée de CHC (%)

121  Survie à 5 ans chez les malades cirrhotiques Incidence du CHC au cours du traitement par Entécavir Mois Décompensation CHC n=17 Taux/an : 2,8% 100 % 86 % Survie sans complications (%) Patients à risque 60 Lampertico P, et al. J Hepatology Supp 1;58(755);S306 - Poster#

122 Hosaka T, et al. Hepatology 2012 December 5. [Epub ahead of print]. Réduction de l’incidence du CHC sous analogue RR 0,37 (0,15-0,91), p=0, incidence cumulée de CHC (%) Test de Log-rank test : p<0,001 Durée du traitement (ans) ,2% 13,7% 3,7% 1,2% Entécavir Contrôle ETV Contrôle Patients à risque

123 Incidence du CHC chez les malades traités par Ténofovir  Incidence du CHC % CHC Semaines Non cirrhotiques Cirrhotiques Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL Patients à risque Non cirrhotique * Cirrhotique *

124 Nombre de CHC observés par rapport au nombre attendu calculé par le modèle REACH-B Nombre cumulatif de CHC Semaines 5 Prévus REACH-B Observés SIR = 0,50* (IC 95 % : 0,294-0,837) 1 ère différence significative *Significatif pour un taux α de 0,05 SIR : Standardized Incidence Ratio  Le Ténofovir permet de réduire l’incidence du CHC, mais seulement après plusieurs années de traitement Réduction de l’incidence du CHC sous Ténofovir Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL

125 A retenir 125  Le risque de développer un CHC chez un malade traité par analogue est globalement faible et diminué par rapport à un malade non traité  Le traitement par analogue, associé à la virosuppression, diminue le risque de survenue d’un CHC principalement chez les malades cirrhotiques  En cas de cirrhose, le risque de survenue d’un CHC persiste malgré la virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage

126 Récidive du CHC 126

127 Récidive du CHC après résection selon la charge virale An et al, J Gastroenterol Hepatol 2010  115 malades réséqués pour CHC 127 Récidive du CHC (%) ADN > 5 log ADN < 4 log ADN fluctuant mois

128 Prévention de la récidive du CHC après hépatectomie Wu CY et al. JAMA. 2012; 308 :  Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de propension) Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à patients AgHBs + avec résection curative d’un CHC 128 CHCDécès Non traité Suivi Non traité Traité Non traité Traité Suivi Incidence cumulée en % Non traité Traité Incidence cumulée en % Taux de log modifié p < 0,001 Taux de log p = 0,002

129 A retenir  Un traitement antiviral B par analogues doit être débuté avant hépatectomie chez les malades AgHBs + ayant un CHC  Chez les malades Ac antiHBc avec ADN du VHB indétectable, une surveillance tous les 1 à 3 mois de l’ADN du VHB et des ALAT est possible, avec traitement dès que l’ADN du VHB devient détectable, ou un traitement préemptif (recommandations EASL 2012) 129

130 Objectifs pédagogiques 130  Connaitre l’impact bénéfique à long terme du traitement par analogue de deuxième génération sur la fibrose hépatique et la cirrhose  Savoir estimer les conséquences positives du traitement par analogue sur l’hypertension portale et le risque de décompensation  Connaitre l’impact à court terme du traitement par analogue sur la fonction hépatique chez les cirrhotiques décompensés  Connaitre l’impact du traitement sur le risque de CHC chez les malades cirrhotiques et non cirrhotiques  Savoir identifier les malades devant bénéficier d’un dépistage du CHC

131 Mots clés 131  Tenofovir, Entécavir, Lamivudine  Régression de la cirrhose et de la cirrhose décompensée  Amélioration de la fonction hépatique  Transplantation hépatique  Carcinome hépatocellulaire  Prévention primaire  Prévention secondaire


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