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Contrôle local du tonus vasculaire par l’endothélium.

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1 Contrôle local du tonus vasculaire par l’endothélium

2 L’endothélium vasculaire est un organe couche monocellulaire la plus interne au vaisseau

3 L’endothélium vasculaire est un organe Photograph Carl J. Pepine, MD Surface: 4-6 terrains de tennis Masse: kg 1 X cellules

4 Régulation du tonus vasculaire Régulation de la perméabilite vasculaire Régulation de l’interaction paroi vasculaire/leucocytes, plaquettes Remodelling vasculaire Principales fonctions de l’endothélium Endothélium sain Endothélium dysfonctionnel (adhesion de fibrine et plaquettes)

5 Constriction Promotion de la croissance Prothrombotique Proinflammatoire Pro-oxydant Dilatation Inhibition de la croissance Anti-thrombotique Anti-inflammatoire Anti-oxydant L’endothélium est le garant de la « santé » du vaisseau

6 Substances Vasoactives Vasodilatateurs Monoxyde d’azote (NO) EDHF Prostacyclines (PGI 2 ) Bradykinine Acetylcholine, sérotonine, histamine, substance P, etc Vasoconstricteurs Endothéline Angiotensine II Thromboxane A 2, acétylcholine, ac. arachidonic, prostaglandin H 2, etc Principaux facteurs libérés par l’endothélium Médiateurs et modulateurs de la croissance promoteurs: O2 -., AngII, ET inhibiteurs: CNP, NO Médiateurs et modulateurs de l’inflammation Hémostase et facteurs thrombolytiques promoteurs: O2-., TNF  inhibiteurs: NO tPA

7 Rappel: médiateurs intracellulaires de la contraction  Le tonus vasculaire résulte de la contraction des cellules musculaires lisses de la média  La contraction des cellules musculaires lisses repose sur l’interaction de l’actine avec la myosine [Ca 2+ ] i

8 Médiateurs intracellulaires de la relaxation Activation de canaux potassiques - Hyperpolarisation membranaire:  diminution de la [Ca 2+ ] cyt

9 cGMP :  Diminution de la [Ca 2+ ] cyt  Diminution de la sensibilité des protéines contractiles au Ca 2+ Médiateurs intracellulaires de la relaxation diminution de la production d’IP3 inactivation du recepteur IP3 séquestration du calcium par le RS inactivation des VOCs hyperpolarisation par activation de K + Ca cAMP :  Phosphorylation de la MLCK (inactivation)  Phosphorylation de canaux potassiques -hyperpolarisation  Augmentation de l ’extrusion du Ca 2+,  Augmentation du stockage du Ca 2+ dans le RS

10 Substances Vasoactives Vasodilatateurs Monoxyde d’azote (NO) EDHF Prostacyclines (PGI 2 ) Bradykinine Acetylcholine, sérotonine, histamine, substance P, etc Vasoconstricteurs Endothéline Angiotensine II Thromboxane A 2, acétylcholine, ac. arachidonic, prostaglandin H 2, etc Principaux facteurs libérés par l’endothélium

11 Substances Vasoactives Vasodilatateurs Monoxyde d’azote (NO) EDHF Prostacyclines (PGI 2 ) Bradykinine Acetylcholine, sérotonine, histamine, substance P, etc Vasoconstricteurs Endothéline Angiotensine II Thromboxane A 2, acétylcholine, ac. arachidonic, prostaglandin H 2, etc Principaux facteurs libérés par l’endothélium

12 Furchgott ’s sandwich Copyright © 1998: The Nobel Committee for Physiology or Medicine at the Karolinska Institute, SE Stockholm, Sweden Le monoxyde d ’azote ou NO Découverte d ’un facteur relaxant libéré par l ’endothélium: l ’EDRF

13 Furchgott ’s sandwich Ignarro’s spectral analysis Copyright © 1998: The Nobel Committee for Physiology or Medicine at the Karolinska Institute, SE Stockholm, Sweden L ’EDRF est du NO

14 Furchgott ’s sandwich Ignarro’s spectral analysis Murad ’s enzyme activation Copyright © 1998: The Nobel Committee for Physiology or Medicine at the Karolinska Institute, SE Stockholm, Sweden Le NO active la guanylate cyclase

15 NADPHCaMHeme  Domaine oxygénase L-Arginine + O 2 L-Citrulline + NO. Cellule endothéliale cGMP Relaxation Cellule musculaire Domaine réductase La NO synthase FADFMN

16 Les NO synthases Myr, Palm L-arginine Neuronale (I) (chromosome 12) Macrophagique (II) (chromosome 17) Endothéliale (III) (chromosome 7) FMN FAD Cofacteurs THB Heme NOS Endothéliale NOS Neuronale NOS Macrophagique: Inductible, directement active Constitutives, activées par Ca2+ Calmoduline NADPH }

17 Propriétés du NO Le NO : est un radical gazeux simple (demi-vie très courte) est soluble dans l’eau et dans les lipides (traverse les membranes, diffuse librement depuis son site de synthèse) peut se lier de façon covalente à différentes cibles moléculaires

18 Adapted from Fleming and Busse, J. Mol. Cell Cardiol. 1999, 31, 5-14 sGC + Cibles du NO

19 Principales fonctions du NO Neurones Macrophages Traitement de l’hypertension pulmonaire Fonctions cardiovasculaires: vasodilatation prévention de l’athérogenese prévention de la thrombogenèse effet inotrope -

20 Substances Vasoactives Vasodilatateurs Monoxyde d’azote (NO) EDHF Prostacyclines (PGI 2 ) Bradykinine Acetylcholine, sérotonine, histamine, substance P, etc Vasoconstricteurs Endothéline Angiotensine II Thromboxane A 2, acétylcholine, ac. arachidonic, prostaglandin H 2, etc Principaux facteurs libérés par l’endothélium

21 Le Facteur Endothélial Hyperpolarisant: EDHF cm mm mm mm aorta arteries arterioles Vena cava Veins Veinules Capillaries Q: flow R: resistance  : viscosity L: length r: radius P= Q. R R= . L. 8 . r 4

22 NO pathway EDHF pathway Diameter Aorta microarteries Le Facteur Endothélial Hyperpolarisant: EDHF

23 Définition de la relaxation EDHF-dépendante: Associée à une hyperpolarisation membranaire Résistante aux inhibiteurs de NOS et de cyclooxygénase Pas associée à une augmentation des nucléotides cycliques (cGMP; cAMP) Hypothèses : métabolites du Cytochrome P450 : EET 11,12 ? K + ROS : H202 agoniste des réc. cannabinoïdes : anandamide ….. « Facts » : plus d ’un EDHF différent d ’un lit vasculaire à un autre, différent d ’une espèce à une autre (au sein d’un même lit vasculaire) Le Facteur Endothélial Hyperpolarisant: EDHF

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25 Substances Vasoactives Vasodilatateurs Monoxyde d’azote (NO) EDHF Prostacyclines (PGI 2 ) Bradykinine Acetylcholine, sérotonine, histamine, substance P, etc Vasoconstricteurs Endothéline Angiotensine II Thromboxane A 2, acétylcholine, ac. arachidonic, prostaglandin H 2, etc Principaux facteurs libérés par l’endothélium

26 Les eicosanoïdes

27 Prostacyclines :PGI2 Vasorelaxant myocytes, cellules endothéliales, cellules musculaires lisses PGHS EC = 20X PGHS CML relaxation cAMP-dépendante phénomène majoritaire dans la vasculature saine Thromboxanes : TXA2 Vasoconstricteur plaquettes et cellules endothéliales phénomène majoritaire en situation pathologique Les eicosanoïdes

28 Les eicosanoïdes et les situations pathologiques O2-. + NO ONOO- PGHS activityPGH 2 TxA 2 isoprostanes Lipid peroxydation PGI 2 synthase PGH2/TxA2 Recepteur Vasoconstriction Vasorelaxation NO

29 Substances Vasoactives Vasodilatateurs Monoxyde d’azote (NO) EDHF Prostacyclines (PGI 2 ) Bradykinine Acetylcholine, sérotonine, histamine, substance P, etc Vasoconstricteurs Endothéline Angiotensine II Thromboxane A 2, acétylcholine, ac. arachidonic, prostaglandin H 2, etc Principaux facteurs libérés par l’endothélium

30 L’endothéline: ET Peptide de 21 acides aminés 3 isoformes ET-1, ET-2 et ET-3 (ET-1 est l’endothéline majoritaire dans l’endothélium) 75 % de l ’endothéline sécrétée l’est dans l’espace abluminal vasoconstricteur endogène le plus puissant > 100X plus puissant que l’adrénaline et 10 x plus puissant que l ’AngII réponse persistante rôle essentiellement lié aux situations pathologiques > quand le feed-back négatif exercé par le NO est absent

31 L’endothéline: ET Promotor ET-1 gene Prepro ET-1 mRNA Prepro ET-1 (212aa) Pro ET-1 (38aa) ET-1 (21aa) Endothelial cell ET-1 Adapted from Vanhoutte, J. Aut. Nerv. Syst, 2000, 81, Physiochemical stimuli: Hypoxia Shear Stress Osmolarity Peptides: Cytokines IL-1 TGF  Endotoxin Hormones: Epinephrine ATII Vasopressin Insulin Cortisol Xenobiotics: A23187 Cyclosporin Blood Components: Thrombin Glucose LDL cholesterol Inhibition: PGI2 PGE2 NO ANFa Heparin (-) (+) Endothelin converting enzyme (+)

32 Dans la cellule musculaire lisse ET A Gq Gs ET B Gi Gq contraction

33 Dans les vaisseaux ET A ET B contraction relaxation

34 Substances Vasoactives Vasodilatateurs Monoxyde d’azote (NO) EDHF Prostacyclines (PGI 2 ) Bradykinine Acetylcholine, sérotonine, histamine, substance P, etc Vasoconstricteurs Endothéline Angiotensine II Thromboxane A 2, acétylcholine, ac. arachidonic, prostaglandin H 2, etc Principaux facteurs libérés par l’endothélium

35 La sérotonine - 5HT 5-Hytroxytryptamine Amine vasoactive 90 %: entérochrom. (TGI) - 1-2%: CNC, neuro-transmetteur (appétit, soif, humeur, troubles t.q. dépression, schizophrénie…) - plaquettes -endothélium 7 récepteurs différents identifiés : la plupart sont couplés au protéines G sauf 1 (canal Na/K) favorise l’aggrégation plaquettaire (5HT2)

36 La sérotonine dans le système cardiovasculaire Dans la cellule musculaire lisse: récepteurs 5HT2 vasoconstriction Dans la cellule endothéliale: récepteurs 5HT1D lib é ration de NO, EDHF, (PGI2) vasodilatation Effet vasoconstricteur : artères coronaires, rénales et pulmonaires Effet vénoconstricteur … engorgement des capillaires : flush

37 L’histamine Amine vasoactive mastocytes, leucocytes basophiles, SNC, SGI (cell. Enterochrom.), peau,... Différents types de récepteurs (H1, H2, H3)  Dans la cellule musculaire lisse: récepteurs H1 (PLC, IP3/DAG) contraction  Dans la cellule endothéliale: récepteurs H1 (PLC, IP3/DAG) NO/EDHF dilation Médiateur important de la réaction inflammatoire: Triple réponse > dilation de la microcirculation (rougeur) > augmentation de la perméabilité capillaire (oedème) > (stimulation de terminaisons nerveuses : douleur)

38 Le flux sanguin « s ’autorégule »….  Les cellules endothéliales sont soumises à différents stress mécaniques: gravité distension shear stress (forces de cisaillement exercées par le flux sanguin à la surface cellulaire), … R endothélium  Les cellules endothéliales sont soumises à un shear stress basal (5-20 dyn/cm 2 )  adaptation  réponse si augmentation, diminution ou cessation du flux

39 Shear Stress Réponses Cellulaires Cascades intracellulaires Transcription specifique de differents facteurs Expression de genes et de protéines Phosphorylations: MAPK/JNK/Rho GTPase,... Récepteurs VEGF intégrines Protéines G Canaux ioniques (K +, Cl -,..) Jonctions intercellulaires Lipides membranaires Mécano-senseurs Réponses Cellulaires Métabolique Humorale Structurelle }

40 Autorégulation du flux sanguin Shear stress Sérotonine Histamine Angiotensine II Acétylcholine Vasopressine ATP Bradykinine …. NO EDHF PGI 2 …... R Dilatation Relaxation endothélium Cellule musculaire M

41 Conclusion La régulation locale du tonus vasculaire est un phénomène complexe qui résulte de l’interaction de nombreux facteurs synergiques ou antagonistes

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43         R Consequences…..

44 Dans la cellule endotheliale ET B Smooth muscle contraction Smooth muscle proliferation Platelet aggregation Endothelin production Monocyte and platelet adhesion Expression adhesion-molecules Oxidation of LDL


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