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Pr Patrice Darmon Service de Nutrition, Maladies Métaboliques et Endocrinologie, CHU Sainte Marguerite, Marseille Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire.

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1 Pr Patrice Darmon Service de Nutrition, Maladies Métaboliques et Endocrinologie, CHU Sainte Marguerite, Marseille Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire : quels liens ?

2 Conflits d’intérêt potentiels J’ai reçu des soutiens financiers pour la recherche, des contreparties financières pour des conférences ou des activités de consultant, ainsi que des invitations en congrès de la part des laboratoires Novo Nordisk Sanofi Eli Lilly Novartis MSD BMS Takeda Boehringer Pierre Fabre Nutricia

3 A sea serpent from Olaus Magnus‘ book Historia de Gentibus Septentrionalibus (History of the Northern Peoples, Rome, 1555) Causalité ? Marqueur de vulnérabilité ? Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire ?

4 Hypoglycémies : classification ADA Hypoglycémie sévère – Symptômes neuroglucopéniques, assistance d’un tiers indispensable Hypoglycémie symptomatique documentée – Symptômes typiques avec une glycémie ≤ 0,70 g/L Hypoglycémie asymptomatique – Pas de symptômes avec une glycémie ≤ 0,70 g/L Hypoglycémie symptomatique probable – Symptômes sans mesure de glycémie Hypoglycémie relative – Symptômes assimilés à une hypoglycémie mais avec une glycémie > 0,70 g/L Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2005;28(5):

5 Hypoglycémies : facteurs de risque Liés au traitement : - insuline, sulfamides hypoglycémiants ou glinides Liés aux caractéristiques intrinsèques du patient : - âge, ancienneté du diabète - HbA1c < 6,5% (DT1) - antécédents d’hypoglycémie, hypoglycémies non ressenties - co-morbidités (IRC, IHC, troubles cognitifs…) Liés au comportement du patient - habitudes alimentaires irrégulières - activité physique - consommation d’alcool - période de jeûne (ex. Ramadan) …..

6 UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007 Hypoglycémies sévères : une incidence élevée hospitalisations en France en 2008 (Pornet C et al. Diabetes Metab 2011;37:152-61)

7 Trt conventionnel Hypoglycémies sévères : le prix à payer… jusqu'où ? DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329:977– Hypoglycémies sévères (pour 100 patients-année) HbA 1c (%) Trt intensif Rétinopathie Incidence de rétinopathie (pour 100 patient-années) Diabète de type 1 (DCCT) RR hypoglycémie sévère trt intensif vs conventionnel = 3,28 (p<0,001) 62 vs 19 événéments pour 100 patients-année

8 DCCT Research Group 1993, UKPDS 1998, Abraira 1995, Abraira 2003, ACCORD Study Group 2008, ADVANCE Collaborative Group 2008 Hypoglycémies sévères : le prix à payer… jusqu'où ?

9 La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur de mortalité chez les diabétiques Mc Coy et al. Diabetes Care 2012;35: CCI : index de comorbidité de Charlson Etude rétrospective patients (78,7% DT2) - Hypoglycémies sévères 7,5% Facteurs prédictifs de mortalité à 5 ans (analyse multivariée)

10 Evénements CV majeurs Zhao et al. Diabetes Care 2012;35: Etude rétrospective cas-témoins (au moins une hypo sévère vs aucune) Vétérans US - ‘Suivi’ moyen 4 ans, âge moyen 63 ans, HbA1c moyenne 10,7% Appariement incluant une index de comorbidité La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2

11 Johnston et al. Diabetes Care 2011;34: La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2 Registre Medicare DT2 - Hypoglycémies sévères 3,1% Odds ratio événements CV en cas d’hypoglycémie sévère 1,79 (IC95% 1,69-1,89) Régression logistique incluant un index de comorbidité

12 La survenue d’hypoglycémies sévères ne prédit pas le risque ultérieur de mortalité chez les patients DT1 Etude prospective EURODIAB : 2181 patients DT1 - Suivi 7 ans Gruden et al. Diabetes Care 2012;35: Aucune augmentation du risque de mortalité, de mortalité CV, de morbidité CV dans le groupe ‘traitement intensif’ du DCCT malgré une incidence très élevée des hypoglycémies sévères (62 vs 19 événements pour 100 patients-année)

13 ACCORD : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123: Mortalité globale : atcdts hypo sévère vs absence d’hypo sévère6,9% vs 4,1% 451 décès recensés 1 cas : décès par hypoglycémie; 3 cas : rôle probable de l’hypoglycémie; 38 cas : rôle possible de l’hypoglycémie VADT : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité CV PredictorHRp-value Hypoglycaemia HbA 1c HDL Age2.1<0.01 Previous event3.1<0.01 Abraira C. Oral Presentation. American Diabetes Association; 6–10 June 2008

14 Severe hypo (n=231) No severe hypo (n=10,909) No. patients with events (%) Major macrovascular events 33 (15.9)1114 (10.2)3.53 (2.41–5.17) Major microvascular events 24 (11.5)1107 (10.1)2.19 (1.40–3.45) Death from any cause 986 (9.0)45 (19.5)3.27 (2.29–4.65) Cardiovascular disease 520 (4.8)22 (9.5)3.79 (2.36–6.08) Non-cardiovascular disease 466 (4.3) 23 (10.0) 2.80 (1.64–4.79) 656 (6.0)2.46 (1.43–4.23) Hazard ratio (95% CI)Events ADVANCE : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité et à une augmentation des événements CV Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May

15 Eur Heart J 2013;34: ORIGIN : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité et à une augmentation des événements CV

16 Hypothèse 1 Traitement intensif Hypoglycémie sévère Trouble du rythme IDM Mort subite ?

17 « Dead-in-bed syndrome » … jeune DT1 en parfaite santé, indemne de complications notamment de neuropathie autonome, retrouvé au matin, seul, ‘mort dans son lit’, sans signe de lutte, d’agitation ou de sudation… Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars à 45% des décès inexpliqués chez les jeunes patients DT1 4 à 6% de la mortalité des patients DT1 avant 40 ans ?

18 « Dead-in-bed syndrome » Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013 La cause la plus probable du décès semble être un trouble du rythme et/ou de la conduction par des altérations de la repolarisation

19 « Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ? Allongement de l’espace QT Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013

20 Gruden G et al. Diabetes Care 2012;35: DT1 - Analyse transversale (adjustement for diabetes complications, including autonomic neuropathy)

21 « Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ? Prédisposition génétique ? mutations / polymorphismes des gènes des canaux Na et K ? Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013

22 23 ans, DT1 sous pompe à insuline, hypoglycémies sévères répétées, mort subite Tannenberg et al. Endocr Pract 2010 « Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ?

23 Holter glycémique + Holter ECG 13 hypoglycémies nocturnes Glycémie < 2,2 mmol/l n=8 Glycémie > 2,2 mmol/l et < 3,5 mmol/l n=5 Durée de l’hypoglycémie 30 à 150 minutes Gill GV et al. Diabetologia patients DT1, âgés de 20 à 50 ans, 5 à 20 ans d’ancienneté de diabète, sans macroangiopathie ni microangiopathie évolutive Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité

24 Bradycardie sinusale : 31/mn à 6h10 AM CGM 3,1 mM et < 2,2 mM de 4h40 à 5h15 Bigéminisme ventriculaire à 1h20 AM précédé par un allongement de QT CGM 3,4 mM, a varié de 2,9 à 3,2 mM auparavant Onde P anormale à 4h30 AM CGM 2,3 mM au moment de cet épisode puis pdt 90 minutes Gill GV et al. Diabetologia 2009 Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité Durée du QT : 445 ms en hypoglycémie vs 415 ms, p= 0,037 Troubles du rythme 8/13 hypoG (62%) Ectopies ventriculaires n=3 Ectopies auriculaires n= 3 Bradycardie sinusale n=1 Anomalies ondes P n=1

25 Stahn A et al. Diabetes Care 2014;27: Hypoglycémies sévères et arythmie ventriculaire chez le patient DT2 avec antécédents CV 42 patients (30 sous INS ou SU), holter glycémique + holter ECG 12 patients avec hypos ‘sévères’ ≤ 3,1 mmol/l (1 seule intervention d’un tiers) Pas de notion de concomitance entre hypos sévères et épisodes d’arythmie

26 Relation ‘intuitive’ Données de la littérature peu nombreuses 5 cas d’IDM rapportés comme directement liés à une hypoglycémie – 4 cas chez non diabétiques 2 intoxications à l’insuline Meier et al. Z Kardiol sous propanolol Wray et al. Br Med J prise fortuite de sulfamide hypoglycémiant Corley et al. Diabet Med 2011 – 1 cas chez un diabétique de type 2 âgé sous sulfamide hypoglycémiant Chang et al. Int J Cardiol 2007 Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique

27 De Souza et al. Diabetes Care 2003 Chez le patient DT2 coronarien (Holter ECG + holter glycémique)

28 Tsujimoto T et al, Diabetes Care 2014;37: Vital signs, QT prolongation and newly diagnosed CV disease during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients DT1 (n= 88)DT2 (n= 326)p Age44,6 ±14,371,4 ±12,8<0,001 Atcdts CV (%)6,822,10,001 HbA1c (%)8,3 (7,3-9,0)6,6 (6,0-7,2)<0,001 Glycémie (mg/dl)32 (24-42)31 (24-39)ns HTA ≥ 180/120 mmHg19,8 %38,8 %0,001 QTc ≥ 0,44 s50 %59,9 %ns QTc ≥ 0,50 s0 %14,4 %0,02 SCA / AVC0 %1,5 % (1 IDM, 4 AVC) ns FA0 %4,3 %0,04 Décès0 %1,8 % (sepsis, cancer) ns Etude rétrospective japonaise ( )

29 Hypothèse 2 Traitement intensif Hypoglycémies répétées Mécanismes intermédiaires Evénement cardiovasculaire ? Décès d’origine cardiovasculaire

30 Wright RJ, Frier BM. Hypoglycémies sévères et risque cardiovasculaire ?

31 D’après De Souza et al Diabetes Care 2010  endotheline  Fact VIII  vwF  viscosité plasmatique

32 Hypoglycémies et complications vasculaires : mécanismes potentiels

33 Délai entre hypoglycémie sévère et survenue d’un événement dans l’étude ADVANCE Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 Mortalité toute cause1,05 an (0,34-2,41) Mortalité CV1,31 an (0,80-2,41) Mortalité non CV0,74 an (0,13-2,60) Complication macrovasculaire 1,56 an (0,84-2,41) Complication microvasculaire 0,99 an (0,40-2,17)

34 Hypothèse 3 Hypoglycémies répétées Pathologie sous-jacente, ‘fragilité’ Evénement CV ? Décès

35 Kosiborod et al, JAMA 2009 La survenue d’hypoglycémies en soins intensifs est généralement associée à un risque accru de mortalité, MAIS… NICE-SUGAR : la survenue d’une hypoglycémie modérée ou sévère prédit le risque de mortalité, mais le délai médian avant le décès est de 7 à 8 jours NICE SUGAR Investigators NEJM 2009; NEJM 2012

36 ACCORD : le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est plus fort dans le groupe contrôle Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:

37 Digestive system events 867 (7.9)20 (9.6)2.20 (1.31–3.72) Diseases of the skin 146 (1.3)6 (2.7)4.73 (1.96–11.40) Cancer 149 (1.4)5 (2.2)2.11 (0.65–6.82) Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012 ADVANCE : le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est plus fort dans le groupe contrôle

38 ORIGIN : le lien entre hypos sévères et mortalité / événements CV est plus fort dans le groupe contrôle Eur Heart J 2013;34:

39 ADVANCE : hypoglycémies sévères et morbi-mortalité Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8, for the ADVANCE Collaborative Group Severe hypoglycaemia (n=231) No severe hypoglycaemia (n=10,909) No. patients with events (%) Major macrovascular events 33 (15.9)1114 (10.2)3.53 (2.41–5.17) Major microvascular events 24 (11.5)1107 (10.1)2.19 (1.40–3.45) Death from any cause 986 (9.0)45 (19.5)3.27 (2.29–4.65) Cardiovascular disease 520 (4.8)22 (9.5)3.79 (2.36–6.08) Non-cardiovascular disease 466 (4.3)23 (10.0)2.80 (1.64–4.79) Respiratory system events 656 (6.0)18 (8.5)2.46 (1.43–4.23) Digestive system events 867 (7.9)20 (9.6)2.20 (1.31–3.72) Diseases of the skin 146 (1.3)6 (2.7)4.73 (1.96–11.40) Cancer 149 (1.4)5 (2.2)2.11 (0.65–6.82) Hazard ratio (95% CI)Events

40 Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36: nouveaux DT (Taiwan) 500 patients hospitalisés pour une hypoglycémie sévère vs 2000 patients sans antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT patients ayant présenté une hypoglycémie modérée appariés vs 5376 patients sans antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2

41 Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36:

42 Goto A et al. BMJ 2013;347:f4533 doi: /bmj.f4533 (Published 30 July 2013) 6 études, patients DT2 ‘The bias analysis indicated that comorbid severe illness alone may not explain the association between hypoglycaemia and cardiovascular disease’

43 Hypoglycémies et mortalité CV : pour conclure… Les hypoglycémies (sévères) sont la rançon d’un équilibre glycémique optimal Les hypoglycémies induisent des troubles du rythme cardiaque et pourraient être impliquées dans la physiopathologie du ‘dead-in-bed’ syndrome Les hypoglycémies pourraient précipiter la survenue d’un IDM ou d’un AVC La survenue d’une hypoglycémie sévère chez un patient DT2 prédit un excès de risque de mortalité Pour autant, il n’existe pas de preuve formelle d’un lien de causalité entre hypoglycémies sévères et surmortalité (notamment CV) chez le diabétique Le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité dans les études d’observation et d’intervention pourrait être le fait d’une plus grande ‘vulnérabilité’

44 ‘Intensive diabetes management is a remedy primarily for the wise and not for the foolish, whether they be patients or doctors’ Elliott P. Joslin, 1928 La stratégie thérapeutique du contrôle glycémique doit être individualisée avec un objectif considérant à la fois le risque d’hypoglycémies et de leurs conséquences et le bénéfice de l’équilibre glycémique renforcé

45 Peut-on mourir d’un coma hypoglycémique ? Les hormones de contre-régulation agissent avant 0,2 g/L et font «remonter» la glycémie Si hypoglycémie < 0,2 g/L prolongée plusieurs heures Complications du coma : tbs de la déglutition + inhalation OUI NON Il faut 5 à 6 h d’hypoglycémie < 0,2 g/L pour induire des lésions cérébrales chez le singe Les hypoglycémies sévères prolongées responsables de lésions cérébrales irréversibles (atrophie du cortex ou de l’hippocampe, dilatation des ventricules) ou de décès sont souvent en rapport avec des cas de suicide et/ou à associées à une ‘alcoolisation’ majeure Elles surviennent volontiers chez des sujets de plus de 50 ans, présentant des co-morbidités importantes

46 Hypoglycémies : de quoi parle-t-on ? Seuils biologiques de définition des hypoglycémies selon les différents consensus d’experts ADA (American Diabetes Association) < 0,70 g/L (3,9 mmol/L) EMEA (European Medicines Agency) < 0,54 g/L (3,0 mmol/L) CDA (Canadian Diabetes Association) < 0,72 g/L (4,0 mmol/L) Amiel SA et al, Hypoglycaemia in Type 2 diabetes, Diabet Med 2008, 25 : A l’heure actuelle, il n’existe pas de seuil biologique consensuel de définition de l’hypoglycémie La multiplicité de ces définitions impose la prudence lors de l’interprétation de tout chiffre d’événements hypoglycémiques rapportés par les études d’intervention ou d’observation

47 Hypoglycémies : conséquences Souvent bien plus redoutées que la survenue de complications à long terme Sentiment d’une détérioration de l’état de santé, crainte de nouveaux épisodes Stratégies d’évitement (diminution de l’observance, grignotages préventifs, inactivité) Moindre satisfaction vis-à-vis du traitement Altération de la qualité de vie Prise de poids - Sous-estimées et sous-évaluées - Hypoglycémies répétées et détérioration des fonctions cognitives ? Lien de causalité souvent évoqué chez le sujet âgé (Whitmer RA et al, JAMA 2009) Non formellement démontré (Bruce DG et al, Diabetologia 2009) Retentissement potentiellement grave (coma, accidents de voiture, chutes, fractures…) Association avec la survenue d’IDM, d’AVC et de décès  Causalité ? Marqueur de vulnérabilité ? - Hypoglycémies sévères (assistance d’un tiers, symptômes neuroglucopéniques)


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