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Leucémogénèse DCEM1 CHU Amiens 2013. Plan 1. Définition 2. Rappels physiopathologiques 3. Leucémogénèse: concepts généraux Leucémies La cellule souche.

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1 Leucémogénèse DCEM1 CHU Amiens 2013

2 Plan 1. Définition 2. Rappels physiopathologiques 3. Leucémogénèse: concepts généraux Leucémies La cellule souche leucémique Mécanismes: Blocage de différenciation Prolifération anormale Epigénétique Perte apoptose Relations avec le microenvironnement 4. leucémie myéloïde chronique. T(9;22)

3 Définition Leucémogénèse: ensemble des mécanismes responsables de la transformation d’une cellule normale en cellule leucémique. Importance de la cellule d’origine : cf cellule souche leucémique Importance des événements oncogéniques : n’ont pas tous la même valeur et chacun a des effets propres

4 Cellule Souche Auto-renouvellement Différenciation Facteurs cellulaires et solubles

5 Progéniteurs CFU-Mix CFU-G CFU-M CFU-GM CFU-Meg CFU-EBFU-E CFU-Baso CFU-Eo matrice sang Moelle cellule stromale Cellules matures monocytes neutrophiles cell. dendritiques plaquettes hématies basophiles éosinophiles Précurseurs monoblastes myéloblastes mégacaryocytes érythroblastes myéloblastes CSH C. Souches Progéniteur myéloïde commun Progéniteur lymphoïde commun

6 matrice sang Moelle cellule stromale Cellules matures CSH C. Souches Progéniteur myéloïde commun Progéniteur lymphoïde commun Lymph. B Cell. NK Lymph. T Pro-B Thymus Pré-B Pro- Thymocyte Plasmocyte Thymocyte Progéniteurs Précurseurs

7 Déterminisme moléculaire de la différenciation cellulaire Différenciation ex: régulation séquentielle de l’hématopoïèse par les facteurs de transcription

8 Hémopathies myéloïdes CSH Progéniteur myéloïde CFU-GEMM Progéniteur lymphoïde CFU-L Lymphocytes B et T BFU-E CFU-E GR CFU-Mega Méga- caryocyte Plaquettes CFU-Eo PNE CFU-B PNB CFU-GM PNN Monocyte Thymus Hémopathies myéloïdes Immatures LAM MDS Matures Sd myéloprolifératifs Vaquez TE SHE LMC Splénomégalie myéloïde

9 CSH Progéniteur myéloïde CFU-GEMM Progéniteur lymphoïde CFU-L Lymphocytes B et T BFU-E CFU-E GR CFU-Mega Méga- caryocyte Plaquettes CFU-Eo PNE CFU-B PNB CFU-GM PNN Monocyte Thymus Hémopathies malignes LYMPHOIDES Hémopathies lymphoïdes

10 Progéniteur lymphoïde CFU-L Lymphocytes B et T Thymus Hémopathies lymphoïdes Immatures LAL Matures LLC Lymphomes Leucémies aiguës lymphoblastiques - prolifération de cellules lymphoïdes immatures (blastes) - diagnostic: >20% de myéloblastes ds la MO Lymphomes.Leucémies matures - Anomalies du tissu lymphoïde mature - hétérogénéité clinique et biologique

11 Leucémie myéloïde chronique (LMC) Sd myéloprolifératif prolifération anormale de cellules de la lignée myéloïde maintien d’une différenciation normale diagnostic biologique: hyperleucocytose à PNN + basophiles+ éosinophiles. Myélémie sans hiatus de maturation. Thrombocytose. chromosome Philadelphie: t(9;22). Bcr-Abl p210 évolution en 3 phases: chronique  accélérée  blastique (LAM) Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM1 à 7) prolifération de cellules myéloïdes immatures (blastes), caractérisée par un blocage de la différenciation, variable en fonction du sous type de LAM diagnostic: >20% de myéloblastes ds la MO - importance analyse cytologique, phénotype, CG et moléculaire Hémopathies myéloïdes

12 Leucémogénèse: concepts généraux Leucémies: pathologies acquises, clonales oncogénèse : oncogènes/ gènes suppresseurs de tumeurs sporadiques (très peu de cas familiaux)  nécessité caractérisation CG et moléculaire des différentes leucémies >100 mutations différentes ou réarrangements de gènes ds LAM CG : - translocations - mutations ponctuelles et réarrangement de gènes infrachromosomiques

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18 A- approche générale Découverte d’ ONCOGENES impliqués ds leucémogénèse Anomalies CYTOGENETIQUES Translocations inversions  65% cas  ACQUISES  CLONALES  RECURRENTES  parfois associées à certains type d’hémopathies, de façon systématiques T(8;14) LNH Burkitt T(9;22) LMC Conséquences MOLECULAIRES Gènes de fusion Protéines de fusion Surexpression d’oncogènes c-MYC sous promoteur IgH BCR-ABL c-MYC ABL Recherche d’autres oncogènes (atteints par des anomalies non détectables en CG)

19 ORIGINE GENETIQUE ACQUISE DES LEUCEMIES : REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES (DE L'ADN) TranslocationDélétion Trisomie / Monosomie Hyper / hypodiploidie Mutation (indétectable sur le caryotype) *

20 CONSEQUENCES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES : MODIFICATION DE GENES CIBLES Gène de fusion Surexpression d'un gène * Mutation : activatrice ou inactivatrice Amplification Haplo-insuffisance ou inactivation 2ème allèle ACTIVATION D'ONCOGENES INACTIVATION DE GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR (ANTI-ONCOGENES) Normal : 2 allèles remaniements

21 Protéines impliquées par translocations ds leucémies: Protéines jouant un rôle ds hématopoïèse (différenciation): RAR , tjs impliqué ds LAM3 (promyélocyte) AML1 impliqué ds LAL-B de l’enfant t(12;21): TEL-AML1 LAM de l’adulte T(8;21): ETO-AML1 Protéines de fusion impliquant une protéine à activité TK : En général  activité TK constitutive Soit R à acté TK: PDGF-R, ALK, FGFR1 Soit prot à acté TK intra cellulaire: ABL, ARG, JAK2 Nature de séquence en amont peut modifier fonction de protéine de fusion (cf BCR-ABL p190 et p210) Translocations réciproques et leucémogénèse

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23 Altérations génétiques sans anomalies CG mutations ponctuelles microdélétions  activation d’oncogènes Essentiellement, Mutations de gènes impliqués ds transduction du signal (N-RAS, K-RAS) Mutations de R à activité TK : FLT3, c-KIT Mutations de FT impliqués ds l’hématopoïèse : c/EBP , mutations AML1

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28 Généralités: Anomalies récurrentes, associées à un type de leucémie. Mécanisme causal? I nsuffisantes à elles seules pour donner leucémie, en tous cas, LA sauf LMC: BCR-ABL suffisant Arguments: Jumeaux syngéniques: TEL-AML1 in utéro. Latence et variabilité de survenue d’une LAL-B Analyse sang de cordons: ETO-AML1 100x + fréquent que incidence de LAM Existence de prédispositions génétiques à LAM: FPD mutations de AML1, latence avant LAM Modèles animaux Leucémogénèse: processus multi étapes(1)

29 2- modèle en 2 étapes (Gilliland) CBF RAR α Réarr MLL Co activateurs C/EBP  blocage de différenciation (aN FT° impliqués ds hématopoïèse) bcr-abl TEL-PDGFR β RAS FLT3 autres TK activées avantage prolifératif (aN transduction signal et TK) LEUCEMIE AIGUE Leucémogénèse: processus multi étapes(2)

30 Leucémogénèse: processus multi étapes(3) 3- réalité complexe CBF RAR α Réarr MLL Co activateurs C/EBP  blocage de différenciation bcr-abl TEL-PDGFR β RAS FLT3 autres TK activées avantage prolifératif LEUCEMIE AIGUE WNT Notch Bmi-1 Hox auto-renouvellement Apoptose? Epigénétique MiRNA … ? autres…

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35 Modèle de la leucémie myéloïde chronique Sd myéloprolifératif Stimulation lignées myéloïdes, essentiellement granuleux chromosome Philadelphie: T(9;22)  BCR-ABL Modèle de leucémogénèse++ Évolution en 3 étapes: chronique/ accélérée/ blastique (= LAM) Chaque étape: agressivité supplémentaire, acquisition aN CG et perte de différenciation

36 B- anomalie cytogénétique récurrente: t(9;22)

37 Protéine Abl normale -TK non R - fonction complexe: Intègre signaux extra et intra C et influence réponse cellulaire: cycle cellulaire, apoptose.. Protéine bcr normale - sérine-thréonine K - fonction mal connue C- conséquences moléculaires de t(9;22) 1- structure et fonction des protéines partenaires

38 2- transcrits de fusion BCR-ABL p210 p230 p190 Fraction ABL  constante – fraction BCR variable

39 Dérégulation de l’ activité TK de Abl: activation constitutive Altération de la fonction auto-inhibitrice de SH3 par fusion avec BCR, … Conséquences fonctionnelles: 1- activation constitutive de signaux mitogènes  activation voie RAS-MAP kinases  activation voie JAK-STAT  activation PI3Kinase  activation voie Myc 2- altération de l’adhésion aux C stromales et MEC Stroma régule négativement prolifération cellulaire. IFN  réverse aN d’adhésion. Rôle intégrines 3- réduction de l’apoptose - via Bcl2 - phosphorylation de Bad (proapoptotique) D- mécanismes de transformation t(9;22) Effets PROLIFERATIFS et ANTI-APOPTOTIQUES

40 Évolution inéluctable de toute LMC (délai médian 5 ans) Augmentation prolifération et survie des cellules + arrêt de différenciation anomalies cytogénétiques supplémentaires fréquentes coopération entre Bcr-Abl et anomalies génétiques surajoutées Bcr-Abl favorise instabilité génomique dc anomalies 2daires anomalies de p53 ou Rb anomalies de gènes de différenciation : C/EBP E- biologie de la crise blastique de LMC

41 autrefois: AraC-IFN allogreffe de CSH: seul Ttt curateur développement d’un inhibiteur de TK: STI 571 (Glivec®) - compétition ave ATP pour fixation poche à ATP  pas de Pylation rémissions CG et moléculaires complètes sous Glivec® seul: apoptose cellules LMC Bcr-Abl efficacité surtout en phase chronique, moins ds phases avancées rechute à l’arrêt du traitement pas d’effet sur cellules souches leucémiques apparition de résistances par mutations ds domaine kinase F- LMC: aspects thérapeutiques

42 VIII: leucémogénèse: vers des thérapeutiques ciblées ? CBF RAR α Réarr MLL Co activateurs C/EBP  blocage de différenciation (aN FT° impliqués ds hématopoïèse) bcr-abl TEL-PDGFR β RAS FLT3 autres TK activées avantage prolifératif (aN transduction signal et TK) LEUCEMIE AIGUE inhibiteurs de TK: GLIVEC inhibiteurs FLT3 FTI Agents différenciants : ATRA, AsO3 inhibiteurs HDAC


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