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Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques.

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1 Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques

2 L’antibiothérapie curative Technique  Quelle posologie prescrire ?  Quelle voie d’administration choisir ?  Quel rythme d’administration choisir ?  Quelle durée de traitement ? Stratégie  Faut - il prescrire une antibiothérapie ?  Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ?  Quel antibiotique choisir ?  Faut - il utiliser une monoantibiothérapie ou une association?  Le recours à la chirurgie est - il nécessaire ?

3 Quel antibiotique choisir ? Choix dépendant de 3 critères  Foyer infectieux: diagnostic précis pharmacocinétique ATB utilisé  Germe Epidémiologie Spectre ATB  Terrain N-né, vieillard, femme enceinte, immunodépression Tares viscérales Allergies Interférences médicamenteuses Traitement probabiliste: c’est le pari bactériologique Traitement documenté  Le prélèvement est il correct ?  Le germe isolé est il responsable de la symptomatologie ?

4 Monothérapie ou association? Elargir le spectre:  Infections à étiologies multiples Neutropénie fébrile Pneumonie nosocomiale Obtenir une synergie  Neutropénie fébrile  index thérapeutique faible  défenses locales ou générales inopérantes Endocardite à streptocoque Diminuer l’émergence de résistances  Ostéite  Tuberculose Bactéries  Bacilles à Gram négatif P. aeruginosa; Acinetobacter sp, Enterobacter sp Enterobactéries secrétrices de beta lactamases à spectre étendu (BLSE)  Cocci à Gram positif infection grave à streptocoques ou enterocoques  betalactamine + gentamicine (sauf si haut niveau de R aux aminosides) infection à S. aureus  phase initiale du traitement Antibiotiques  Acide fusidique, fosfomycine, rifampicine  Fluoroquinolones phase initiale du traitement ATTENTION A LA PHARMACOCINETIQUE

5 Quelle posologie prescrire ?  Pas de sous-dosage pour petite infection !!!  mg/kg de poids  Il faut parfois des posologies plus élevées que celles du Vidal Résultante de plusieurs facteurs  sensibilité du germe : pneumocoque, méningocoque, pyocyanique  pharmacocinétique de l ’ATB : à adapter à réduction néphronique  nature du site infectieux : doses plus élevées dans EI

6 Deux grandes familles d’antibiotiques  Concentration- dépendants Pic élevé >>> CMI  Aminosides  Kétek  Fluoroquinolones  Imidazolés  Temps-dépendants Concentration le plus possible > CMI /24h Soit: 3-4 administrations / j  Bêtalactamines sauf rocéphine, pyostacine, vanco Soit: demi vie longue: 1 à 2 / j  Macrolides,rocéphine, teicoplanine Cmax/CMI ASC 24h/CMI Cmax T (% 24h) > CMI

7 Aminosides pratique Gentamicine  5 mg/kg, 1x/j en 30min  Taux attendu: > 20 Amiklin  15 (20) mg/kg, 1x/j en 30min  Taux attendu: > 40  Dosage sérique: 30 min après fin de perfusion  Dosages en creux: uniquement si IR

8 Les antistaphylocoque Staph Méti-S Staph Méti-R  Glycopeptides Vancomycine Teicoplanine Dalbavancine (à venir)  Zyvoxid  Autres molécules

9 Staph méti-S Produit de référence: oxacilline (bristopen) Sont aussi efficaces  Augmentin  Tazo  C3G IV  Tiénam

10 Staph méti-R Beta-lactamines  Toutes sont inefficaces Glycopeptides  Régulièrement efficaces mais….  Staph de sensibilité diminuée au GP (GISA) qq %  USA et Japon: Staph vanco-R Zyvoxid  Résistances décrites aux USA Autres molécules  Rifampicine, fucidine, fosfomycine, synercid Environ 30% de résistance à chacune: pas en probabiliste  Gentamicine, bactrim Sensibilité croissante mais non prévisible: pas en probabiliste

11 Glycopeptides : paramètres PK/PD d’efficacité CMI temps concentrations temps de contact à C > CMI (quelle valeur du rapport ?) T= t 1 + t 2 + t 3 (%24h) > CMI (quel % ?) t 1 >CMI t 2 >CMI t 3 >CMI 24 h

12 Vancomycine Doses  Charge : 15 mg/kg en 1h suivie de  Entretien: 30 mg/kg/j en SAP sur 24 h Dosages  A 24 h si dose de charge  Taux attendu: ≥ 20 µg/ml (40 pour méninges) Antistaphylocoque MEDIOCRE  10 fois moins active que l’oxacilline sur un staphylocoque méti-S  Diffuse lentement (24 h)  Lentement bactéricide (24 h) Si association à autre chose que la genta  Attendre 24h de vanco avant de débuter l’autre Rifampicine, fosfomycine, fucidine, quinolones

13 Targocid Doses  Charge: 6 mg/kg/12h (5 injections minimum puis dosage)  Entretien: 6 mg/kg/j Dosage  Après 5 injections

14 Glycopeptides posologies adaptées au PK/PD CMI Vanco et Teico à 0.5 et 1 mg/l  objectifs: 2,5-5 mg/L pour V, et 5-10 mg/L pour T  posologie «standard» pour V et T CMI Vanco et Teico à 2 et 4 mg/l  objectifs: mg/L pour V, et mg/L pour T  posologie «standard» pour V, posologie élevée pour T CMI Vanco et Teico à 8 et 16 mg/l  objectifs: 40 mg/L pour V, et 80 mg/L pour T  posologie très élevée pour V (sans garantie pour les conc. tissulaires), posologie impossible pour T Objectif: concentrations «résiduelles» 5-10 x CMI

15 Zyvoxid Biodisponibilité orale = 100% Posologie:  Adulte: 600 mg 2 /12h  Enfant: 10 mg/kg/12h Bacteriostatique  Liaison protéines plasmatiques : 30%  Diffusion pulmonaire : Concentration ELF / plasma = 4,5 Excrétion urinaire: 30% forme non métabolisée Antibiotique temps dépendant  Objectif: 40% temps > CMI  Cmax (equilibre): 600 mg PO; 21.2 µg/mL  T1/2 = h

16 Associations? Vanco + Genta  synergique si genta S Vanco + rifam et vanco + fosfo  indifférent ou synergique si S Vanco + Linezolide  Indifférent ou antagoniste Vanco + bactrim  indifférent ou synergique Vanco + synercid  indifférent ou synergique

17 Les KT et les verrous Temps comparé de positivation des HC  Automates d’hémocultures notent l’heure de positivation des flacons en lecture optique  Si HC sur KT positive > 2 heures avant HC périph Infection sur KT  Sensibilité = 91%  Spécificité = 94% Selon le type de KT  Courte durée: Se = 81% - Sp = 92%  Longue durée: Se = 93% - Sp = 75% Raad, AIM 2004 Blot, Lancet 1999

18 Les KT et les verrous Infection de KT Probable KT + P + Délai > 2 h Infection de KT Peu probable KT + P + Delai < 2 h Infection de KT Probable KT+ P- Infection de KT Peu probable KT- P- KT+ P- Refaire 2 Hc [1 KT, 1 P] Infection de KT Peu probable KT- P+ Pas d'infection de KT KT - P -

19 Les KT et les verrous Ablation + antibiothérapie IV: Gold standard  Sepsis sévère/Tunnelite/Endocardite/S. aureus, P. aeruginosa, fungi  Durée: SA, PA: HC-: 7 j - HC +: 10 à 14 Maintien + antibiothérapie IV  Rubin, CID 1999: Seul prédicteur de succes: S. epidermidis: (p=0,035)  Dugdale, AJM 1990: 18% guéris sans ablation du cathéter  Raad, ICHE, 1992: SCN: Risque récurrence: 2,9 si KT non enlevé  Thorne, AIDS, 1998: succes: ATB + ablation: 90% / sans ablation: 95% Maintien + verrou  Messing, J Parent Ent Nutr 1988, 25/27 succes mais récurrences  Johnson, PIDJ 1994: 8/10 succès  Krzywda, ICHE 1995: 92% de succes  Benoit, CID 1995: Bactériémies guéries mais rechute des candidémies Maintien + verrou + antibiothérapie IV  Longuet, CID, 2001: 5/16 (31%) succès

20 Exemple de verrous LittératureProposition Cocci Gram +  Vancomycine: 0,1 à 83 mg/ml[10 mg/ml] BGN  Amiklin : 1,5 à 40 mg/ml[10 mg/ml] Autres possibilités  Gentaline: 2 à 13 mg/ml  Teicoplanine: 66 à 133 mg/ml  Ampho B: 2,5 mg/ml Quantité: 2 à 5 ml [3-5 ml] Rythme: 8/24 h/j [24h] Durée: 5-27 j [15j] Brion, MMI, 1998 Berrington, JAC, 2001

21 Bactériémies sur PAC ou KT tunnélisé IDSA, CID, 2001

22 Faut - il prescrire une antibiothérapie ?  Y a il une infection ? La fièvre ne signe pas l’infection  L’infection est elle bactérienne ? Savoir ne pas prescrire d ’antibiotique  Infection des VA rhinopharyngites angine : intérêt des tests diagnostics rapides bronchite  Escarres  Ulcères chroniques  Infection urinaire sur sonde  Syndrome viral

23 Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Non, pas le temps  Purpura fulminans Oui, mais vite !  Sepsis sévère Oui, toujours  Endocardite d’osler Oui mais de bonne qualité  Biopsie osseuse pour les infections ostéo- articulaire  Se méfier des écouvillons (flore cutanée) drains et redons

24 Un TT médical est il suffisant ? Faut il mettre le patient en réa ? Le recours à la chirurgie est - il nécessaire ?  Infections abdominales, des tissus mous  Corps étranger, drainage

25 Réévaluation de l’antibiothérapie prescrite A heures  première idée sur l’efficacité  retour des examens bactériologiques et antibiogrammes  désescalade (spectre, association- monothérapie, coût) Tous les jours, poser les 2 questions  cette antibiothérapie est - elle efficace ? si non, changement  cette antibiothérapie est - elle encore utile ? si non, arrêt

26 Paramètres pharmacodynamiques ASC C max Cmin CMI T > CMI (h) temps concentrations Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]

27 Bêtalactamines Paramètre corrélé à l'efficacité  temps de contact/24h à C > 4 ou 5 CMI  = temps au dessus de la CMI  = %  D’ou une administration /8 ou 6h Voire en perfusion continue (%) pénicillines céphalosporines (%) Exemple: infection à pneumocoque Modèle animal Mortalité après 4 j de traitement Craig, CID, 1998,26,1-12 Temps au dessus de la CMI

28 Fluoroquinolones Paramètre corrélé à l'efficacité  ASC 24 h / CMI > 100 Paramètre corrélé a la prévention de l'émergence de mutants résistants  Cmax/CMI = Modèles animaux  pneumonie, péritonite, sepsis, infection de la cuisse  bactéries à Gram positif et négatif ASC 24h/CMI 50% ASC 24h/CMI > 100 survie = 100% Survie de 100% quand les concentrations sériques sont supérieures en permanence sur 24 heures à 4 fois la CMI Craig, CID, 1998,26,1-12

29 Fluoroquinolones Relation ASC 24h/CMI et efficacité 0-62, > ,562, >500 Clinique Bactériologique Forrest,AAC, 1993,37, ASC/CMI à 24h Guérison (%)

30 Enterobacteriaceae et  -lactamines (1) type sauvage bas niveau haut niveau Case 1 Pase+CaseIRT Pase Pase (E. coli)(E. coli) Amino-PSRRRRR AminoP + BLISSS/RRRR Carboxy-PSRRSRR Uréido-PSI/RS/RSS/RR CIGSII/RRRS CIIGSSS/R 2 S 3 RS CIIIGSSSSSS CarbapénèmeSSSSSS E. coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella 1 : seulement pour E. coli; 2 : cefoxitine S; 3 : cefoxitine R

31 Enterobacteriaceae et  -lactamines (2) type sauvage type sauvageBLSE bas niveau Pasehaut niveau Pase Amino-PRRR AminoP + BLISS/RI Carboxy-PRRR Ureido-PIRR CIGSRR CIIGSI/R R / S (FOX) CIIIGSS R / S (CTT) CarbapénèmeSSS K. pneumoniae, K. oxytoca, Citrobacter koseri, Escherichia hermannii 1)Si production à bas niveau de la pénicillinase, les souches peuvent apparaître "S", la réponse doit être I 2) Pour K. oxytoca :synergie possible entre AMC et AZT /CTX jamais de synergie entre AMC et CAZ  CAZ >  CTX = hyperproduction de l’enzyme chromosomique

32 Enterobacteriaceae et  -lactamines (3) type sauvage Haut niveauHaut niveauESBL bas niveau CasePaseCase Amino-PRRRR AminoP + BLIRRRR Carboxy-PSRRR Ureido-PSRRR CIGRRRR CIIGS/R * S/RRR CIIIGSSRR LatamoxefS CarbapénèmeS CefepimeI CefpiromeI Enterobacter cloacae *, Enterobacter aerogenes *, Citrobacter freundii *, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Serratia marcescens Si une souche de ce groupe est S à CTX, CRO, CAZ, AZT et I ou R à l’une ou l’autre des molécules testées, alors la réponse doit être I pour toutes.

33 P. aeruginosa et  -lactamines Phénotype TICPIPCFPCFSCAZATMFEPIPM Pase RRRRSSSS Case déréprimée faible expressionRRRRRRS/IS haut niveauRRRRRRRS Imperméabilité RVVVSSSS Porine D 2 SSSSSSSR TIC= carboxypénicilline; PIP = pipéracilline; CFP = céfopérazone; CFS = cefsulodine; CAZ = ceftazidime; ATM = aztréonam; IPM = imipénème; FEP = céfépime R = résistant; S = sensible; V = variable

34 Base de la multirésistance Efflux à large spectre : Masuda AAC 2000 Enzymes à large spectre :  céphalosporinases déréprimées  β-lactamases à spectre élargi Imperméabilité à large spectre porine majoritaire : moins permissive qu’E.coli

35 Caractéristiques pharmacodynamiques des aminosides bactéricidie “dose-dépendante” :  Cmax / CMI  ASC 24h / CMI effet rapide présence d’un effet post-antibiotique présence d’une résistance adaptative Prédictifs de l’efficacité

36 PK-PD des aminosides Corrélations Cmax/CMI : - in vitro : réduction cfu - in vivo : réduction mortalité Objectif : Cmax/CMI 6 à 10 Soit en pratique : pic plasmatique idéal : – > 24 à 40 mg/l pour tobra, genta et nétro – > 48 à 80 mg/l pour amik et isépa

37 Aminosides et effet post-antibiotique Persistance d’un effet inhibiteur dans les heures suivant une exposition brève > CMI Durée : 2 à 7 heures pour le couple PA-AG Effet dose-dépendant

38 Aminosides et résistance adaptative Constatée chez les bactéries ayant survécu à un pic d’aminoside “Unstable, time-dependant refractoriness to AG-mediated killing by subsequent drug doses” Amikacin / endocarditic rabbit : effet maximal 6 à 18 heures après le pic

39 P.aeruginosa et les β- lactamines Phénotype sauvage :  céphalosporinase inductible +++  imperméabilité  efflux actif Résistance naturelle :  aminopénicilline +/- IB  C1G, C2G, C3G sauf céfépime, cefpirome, ceftazidime

40 Pseudomonas aeruginosa et résistance acquise aux β-lactamines Enzymatique  pénicillinase plasmidique  β-lactamase à spectre élargi (BLSE)  dérépression de la céphalosporinase chromosomique (par Apéni, C1G, C2G)  carbapénèmase Efflux actif Diminution de la perméabilité :  Déficit en porine D2 : résistance isolée à l’imipénème (méropénème non concerné)  autre type de modification : sensibilité isolée à l’imipénème

41 L’antibiothérapie simplifiée En 7 planches

42  -lactamines (1) Péni G/V  Syphilis, érysipèle, angine Amox et autres péni A  Poumon – méninges (méningo S– listeria – Pneumo S) Bristopen et autres péni M  Peau (Staph de ville) Augmentin  Pneumonies – abdominal de ville - sinusites Ticarpen/piperacilline  Pas en probabiliste: Pyo de ville Claventin Tazocilline  Abdominal nosocomial – pyo nosocomial

43 b-lactamines (2) C1G  Antibioprophylaxie C2G  Idem + orl + bpco C3G orales  Relais PO pour les pyélonéphrites C3G IV  Rocéphine – claforan: méninges – urine – poumon  Fortum: pyo nosocomial  Axepim: nosocomial

44 b-lactamines (3) Carbapénèmes  Invanz (ertapénem): Abdominal communautaire - BLSE  Tienam - Merem Nosocomial Monobactams  Azactam Pyo multi-R

45 MLS Macrolides  Pneumonies "atypiques" (legionelle, chlam, mycop..)  Pneumonie en association avec  -lactamine  MST (si allergie autres) Dalacine  Alternative sur peau (staph de ville) ou abdominal Pyostacine/Synercid  Peau – orl – poumon (peu validé)  SARM Ketek  Idem macrolides (tres supérieur sur pneumocoque, moderement actif sur haemophilus)

46 Quinolones Oflo:  Prostatites  Uréthrites/salpingites Ciflox:  Nosocomial  Peste - charbon Tavanic  Pneumonies atypiques  Pneumonie en association avec  -lactamine  Mieux que oflo sur pneumocoque/légionelle (mais risque pneumo R) Isilox  Id tavanic (meilleur sur pneumocoque)

47 Autres (1) Aminosides  En association sur infections sévères (endoc, IN, choc, neutropénie)  Monodose. Contrôle pic 30’ après fin de 1 ère inj. Glycopeptides  Inf à staph méti-R ou à PRP  Si ATCD SARM – Hospit récente – matériel étranger  Vanco: charge 15 mg/kg en mn puis mg/kg/j en SAP  Contrôle taux sériques Autres anti staph  Fosfo – fucidine – rifam – synercid Uniquement sur antibiogramme et en association  Zyvoxid Place a déterminer

48 Autres (2) Cyclines  1 ère gen MST – Bt  2ème gen Tigécycline: SARM – BLSE Flagyl –tiberal  Anaérobies (inutile en probabiliste si aug/clav/tazo/tiénam)  CPM Phenicoles  Méningite si R Bactrim  SARM (si S) Colistine:  Indications exceptionnelles  En aerosols: pneumonies à pyo multiR


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