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SECRETION ENDOCRINE DU PANCREAS ET SA REGULATION / IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE ET EN THERAPEUTIQUE Journées DES Lille avril 2013.

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1 SECRETION ENDOCRINE DU PANCREAS ET SA REGULATION / IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE ET EN THERAPEUTIQUE Journées DES Lille avril 2013

2 PLAN I. Introduction II. Physiologie sécrétion endocrine A Insuline 1. Sécrétion 2. Régulation 3. Effets B glucagon 1. Sécrétion 2. Effets C somatostatine III. Application thérapeutique

3 INTRODUCTION Dualité du pancréas : - pancréas exocrine : 80 % cellules acineuses → enzymes digestives - pancréas endocrine : 20 % îlots de Langherans → hormones

4 Ilots de Langherans Cellules α : → 30 % des cellules (périphérie des îlots) → glucagon Cellules β : → 60 % des cellules (centre des îlots) → insuline et amyline Cellules δ : → 10 % des cellules (périphérie des îlots) → somatostatine Cellules F ou PP: → périphérie des ilots → polypeptide pancréatique

5 PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE A. INSULINE

6 Synthèse et sécrétion d’insuline Synthèse dans le réticulum endoplasmique → pro-insuline Appareil de Golgi : - formation de granules - protéolyse de la pro-insuline en insuline et peptide C Exocytose des granules

7 Régulation de la sécrétion d’insuline 1 – Substrats  Glucose : principal agent régulateur  Mécanisme d’action : - entrée du glucose via le transporteur Glut 2 - phosphorylation en G 6 P -  ATP intracellulaire - inhibition canaux K ATP dépendants - dépolarisation entrainant ouverture canaux Ca2+ -  Ca entraine exocytose des grains contenant l’insuline

8  Effets - augmentation rapide de la sécrétion : libération d’insuline préformée - puis réponse prolongée : synthèse d’insuline

9 2 - Régulation nerveuse Sympathique - innervation via nerf splanchnique - médiateurs : Noradrenaline - stimulation sympathique ↓ sécrétion insuline Parasympathique - innervation via nerf vague - médiateurs : Ach - stimulation ↑ sécrétion insuline Double innervation des cellules β

10 3 – Régulation hormonale INSULINE GLUCAGON Hormones gastro- intestinales GIP Hormones gastro- intestinales GIP Hormones Hypophysaires GH, ACTH, TSH Hormones Hypophysaires GH, ACTH, TSH Somatostatine

11 Acteurs de la régulation

12 Mise en jeu de la régulation Pendant le repas : activité paraΣ prédominante avec sensation de faim intégrée au niveau central qui accentue la libération précoce d’insuline Activation cellules endocrines épithélium intestinal pdt l’absorption : → synthèse GIP → insuline ↑ Augmentation glycémie : → sécrétion insuline

13 Glycogénolyse Néoglucogénèse Glycolyse Glycogénogénèse Lipogénèse : ↑ TG Cétogénèse Lypolyse Protéosynthèse GLUCIDES LIPIDESPROTEINES EFFETS DE L’INSULINE Protéolyse HORMONE HYPOGLYCEMIANTE ANABOLIQUE DE MISE EN RESERVE

14 PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE B. GLUCAGON

15 Généralités Sécrété par les îlots alpha Sécrété sous forme de pré-proglucagon (12kDa) qui donnera le pro glucagon puis le glucagon (3,5KDa) Demi-vie brève, 3 minutes Métabolisme hépatocytaire principalement.

16 Synthèse Cellule Alpha Pré-proglucagon Proglucagon GLUCAGON GLP2 Trypsines Cellules endocrines intestinales Pré-proglucagon Proglucagon GLP1 GLP2

17 REGULATION DE LA SECRETION Action contre régulatrice sur l’insuline Sécrétion de glucagon augmente en réponse à l’hypoglycémie induite par l’insuline Coordination entre production de glucagon et d’insuline par feedback pour maintenir la glycémie dans une gamme physiologique étroite

18 Sécrétion: effet direct du glucose Diminution d’incorporation du glucose par le transporteur SLC2A1 Activation des canaux K+, secondaire à la diminution d’ATP intra cellulaire Augmentation calcium intra-cellulaire Exocytose granules de glucagon Faible concentration glucose

19 Hypoglycémie Acides aminés Agonistes Béta- adrénergiques Hormones gastro intestinales (GIP, VIP,CCK) Hyperglycémie Glucagon Incrétines Somatostatine Insuline Acides gras et corps cétoniques GLUCAGON Prévenir l’hypoglycémiePrévenir l’hyperglycémie AGENTS DE LA REGULATION

20 Glycogénolyse Gluconéogénèse Glycolyse Glycogénogénèse HYPERGLYCEMIANT TG Cétogénèse Lypolyse Protéolyse ANTILIPOGENIQUE CETOGENIQUE PROTEOLYTIQUE GLUCIDES LIPIDESPROTEINES EFFETS DU GLUCAGON

21 GH: Fortes doses de glucagon entrainent une élévation de la GH INSULINE: stimulation de la sécrétion d’insuline CŒUR: Effet inotrope+ et Chronotrope+ TRACTUS DIGESTIF: Effet spasmolytique REIN: Elévation de la natriurèse Autres effets du Glucagon

22 PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE C. SOMATOSTATINE

23 Sécrétion: – centrale par hypothalamus – périphérique par cellules D pancréatiques ++, gastriques et duodénales 2 isoformes : 14 AA +++ / 28 AA Demi-vie courte = 5 minutes Actions multiples via récepteurs de distribution tissulaire étendue: –Digestive –Endocrinienne –Neurologique Généralités

24 Synthèse somatostatine HYPOTHALAMUS, cellules D digestives Pré-pro-somatostatine (gène commun à tous les mammifères) Prosomatostatine (92 AA) Somatostatine 14 AA Tube digestif +++ Somatostatine 28 AA SNC +++

25 SOMATOSTATINE Hyperglycémie Hormones gastro- intestinales (cholecystokinine, gastrine, sécrétine) Hormones gastro- intestinales (cholecystokinine, gastrine, sécrétine) Acétylcholine, GABA, dopamine Régulation de la somatostatine Acides aminés (arginine, isoleucine) Acides gras libres Concentration sérique de somatostatine double en période post-prandiale

26 Effets endocriniens de la somatostatine 1 – Rôle dans l’homéostasie glucidique +++: RÔLE PARACRINE au niveau des cellules A et B pancréatiques, selon les valeurs glycémiques INHIBITION DE L’INSULINE - inhibition de la synthèse et de la sécrétion d’insuline - diminution de l’expression des gènes de l’insuline INHIBITION DU GLUCAGON - diminution de l’expression des gènes du glucagon Cellule α GLUCAGON ENVIRONNEMENT GLYCÉMIQUE ORIENTE VERS GLYCÉMIE

27 AUTRES EFFETS ENDOCRINIENS 2 – Effet sur l’axe thyréotrope et somatotrope: inhibition TSH et GH au niveau hypothalamo-hypophysaire 3 – Régulation hydro-électrolytique: interaction avec système rénine-angiotensine- aldostérone EFFETS DIGESTIFS 1 – Action inhibitrice sur la sécrétion des hormones peptidiques intestinales (VIP, la gastrine, la cholécystokinine, le GIP et la sécrétine) 2 – Diminution des sécrétions exocrines (sucs digestifs) de l’intestin et du pancréas 3 – Diminution de l’activité motrice du tube digestif et de l’irrigation splanchnique MISE AU REPOS DU TUBE DIGESTIF Lembcke B, Digestion 1987: analogue de la somatostatine chez 9 patients sains, en double aveugle et cross-over, versus placebo: - augmentation du temps de transit (mouth-to-caecum) par 3 - augmentation de la stéatorrhée (19,2 g/j) - réduction significative du taux sanguin d’amylase, trypsine, lipase, CCK

28 APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

29 A -GLUCAGON Traitement des hypoglycémies (surdosage insuline) Diminution mobilité intestinale dans les explorations digestives  effet spasmolytique Utilisation en cas de choc cardiogénique: effet chronotrope + et inotrope+

30 Choc cardiogénique En cas d’intoxication aux béta Bloquant (2 ème intention) Action du glucagon sur un récepteur distinct des béta bloquant. Mode d’action : - activation de la protéine G, inhibée par les β -, en court-circuitant les R β adrénergiques : ↑ AMPc intracellulaire → inhibition sortieCa - Augmentation inotropisme ATROPINE DOBUTAMINE ISUPREL GLUCAGON 2-5mg puis 5- 10mg/h GLUCAGON 2-5mg puis 5- 10mg/h Stratégie thérapeutique:

31 B - Dumping syndrome et somatostatine Accélération vidange gastrique : Irruption brutale des solides et liquides dans jéjunum Distension intestinale : traction sur les mésos Appel d’eau intraluminal Appel d’eau intraluminal Sécrétion hormones VD ( neurotensine VIP, GIP, glucagon) Sécrétion hormones VD ( neurotensine VIP, GIP, glucagon) Symptômes gastro-intestinaux Symptômes gastro-intestinaux Hypovolémie : Signes vasomoteurs Hypovolémie : Signes vasomoteurs DUMPING SYNDROME PRECOCE DUMPING SYNDROME PRECOCE Pic glycémique Sécrétion insuline réactionnelle Sécrétion insuline réactionnelle Hypoglycémie Somatostatine DUMPING SYNDROME TARDIF DUMPING SYNDROME TARDIF

32 1 – Dumping syndrome post-gastrectomie: 10 patients avec dumping syndrome sévère, post-gastrectomie, traités par analogue de la somatostatine (double aveugle, versus placebo, cross-over) Octréotide 100 microgrammes ou placebo 30 minutes avant le repas (750 kcal) RICHARD J.GEER, THE USE OF OCTREOTIDE IN DUMPING SYNDROME, Annals of Surgery 1990 Score de dumping symptômes: - Placebo 8,5 (+/- 0,5) - Octreotide 1,7 (+/- 0,5) - P < 0,001

33 RICHARD J.GEER, THE USE OF OCTREOTIDE IN DUMPING SYNDROME, Annals of surgery 1990 Efficacité sur symptômes vasomoteurs (Fc, TA) (Dumping syndrome précoce) Efficacité sur l’hypoglycémie post- prandiale (Dumping syndrome tardif) Réduction significative du taux de neurotensine (rôle dans le dumping syndrome?) OCTRÉOTIDE VERSUS PLACEBO

34 2 – Traitement préventif des fistules pancréatiques: Sur 8 études contrôlées dans le cadre de la chirurgie pancréatique: - 4 études montrent une diminution du risque de complications globales - 3 études montrent une diminution du taux de fistules pancréatiques La prévention par analogues de la somatostatine semble légitime après exérèse pancréatique Sales JP, Les somatostatines dans la prévention des fistules pancréatiques, Ann Chir 2000

35 3 – Traitement des fistules digestives: Sales JP, Les somatostatines dans le traitement des fistules digestives Ann Chir Hétérogénéité des études Analogues de la somatostatine permettent une réduction du débit de la fistule - Peu de différence significative dans le taux de fermeture des fistules - Proposition des auteurs: traitement d’épreuve pendant 72h, à poursuivre si réduction du débit fistuleux > 30%

36 CONCLUSION Coordination étroite entre les différentes hormones pancréatiques pour maintenir l’homéostasie glucidique Analogue de la somatostatine : multiples possibilités thérapeutiques via récepteur spécifique de distribution tissulaire étendue


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