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Les nouvelles voies. Au cours de ces dernières années des idées nouvelles sur le fonctionnement cérébral ont vu le jour. elles concernent: - L’organisation.

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1 Les nouvelles voies

2 Au cours de ces dernières années des idées nouvelles sur le fonctionnement cérébral ont vu le jour. elles concernent: - L’organisation de l’activité cérébrale - La plasticité cérébrale ou neuroplasticité - Le rôle des neurotransmetteurs

3 L’objectif de ma présentation est d’essayer d’expliquer comment ces nouvelles façons de voir pourrait s’appliquer à la dépression.

4 - sert à vérifier des hypothèses - est un comparateur entre soi et le monde extérieur - est organisé pour donner du sens à l’environnement dans une sorte de « mouvement projectif » - évalue très vite, après avoir vérifié ce qui vient de l’extérieur, ce qu’il peut en faire ou ce qu’il doit en faire - semble avoir une inclinaison naturelle et spontanée à mettre son identité à l’épreuve de l’environnement Ce qui nécessite une mécanique cérébrale : Souple - Rapide - Flexible - Adaptable

5 La dépression est un état mental pathologique spontanément réversible de façon très lente, mais souvent rapide sous A-D. Ce qui implique l’existence d’éléments mobiles dans le cerveau.

6 Dans la dépression, le cerveau à des difficultés à exécuter de manière souple et adaptée ce rôle de vérificateur d’hypothèses. Il est envahit par une « hypothèse figée » qui envahit le champ de la conscience. Cela se vérifie sans cesse, de façon douloureuse et prévalente chez le déprimé : Je suis incapable je suis indigne je dois mourir

7 La biologi e permet de rechercher si ces éléments mobilisés de manière pathologique sont dus à * une mauvaise organisation hiérarchique du fonctionnement cérébral * un trouble de la plasticité cérébrale * une autre cause

8 Objectifs de la psychiatrie biologique - mettre en évidence les anomalies cérébrales responsables des dérèglements de l’humeur - de les corriger biologiquement

9 Théories biologiques de la dépression

10 La théorie monoaminergique est la 1ère théorie majeure de la dépression La raison principale pour laquelle psychiatres, neurochimistes et pharmacologues ce sont intéressés au rôle des monoamines cérébrales dans la dépression est d’abord historique. La sérotonine (5HT) et la noradrénaline (NA) étant les 1ers neurotransmetteurs détectés dans le cerveau. Elle propose que ce trouble soit dû en particulier à une déficience en 5-HT et/ou en NA car la déplétion de la sérotonine chez des patients déprimés traités, entraîne une rechute des symptômes. Théorie des monoamines cérébrales

11 Les neurones monoaminergiques, en particulier sérotoninergiques dans le raphé mésencéphalique ont été impliqués dans la physiopathologie de la dépression majeure depuis les années 50, période durant laquelle sont découverts fortuitement 2 familles de molécules qui exercent entre autres des propriétés antidépressives: - Les IMAO d’une part (Isoniazide et Iproniazide) - Les TCA d’autre part (Imipramine et Amitryptilline) Ces découvertes ont aussi été pour beaucoup dans l’élaboration de la théorie monoaminergique de la dépression En effet, les actions cellulaires et moléculaires de ces 2 familles de substances conduisent par des voies différentes, à un résultat similaire, celui de promouvoir la transmission monoaminergique en augmentant le taux de certaines monoamines cérébrales, en particulier la 5HT, dont la teneur au niveau synaptique est insuffisante chez le déprimé. Les effets indésirables de ces molécules (cardiotoxicité des TCA et l’HTA des IMAO) ont poussé la recherche vers de nouvelles molécules d’ efficacité thérapeutique égale mais de meilleure acceptabilité

12 La notion de sélectivité est alors apparue avec les ISRS Le fait que les ISRS soient aussi efficaces que les antidépresseurs de 1 ère génération a été le 1 er élément qui a conduit à placer la sérotonine au centre des processus biologiques de la dépression et son traitement Il a été montré aussi, qu’un régime appauvri en L-tryptophane ( précurseur de la voie de biosynthèse de la 5HT ) était susceptible de réinstaurer un état dépressif chez les patients qui jusque la avaient fort bien répondu à divers types d’antidépresseurs Le traitement antidépresseur n’ayant jamais cessé, le retour à un régime alimentaire normal permet d’ailleurs, de recouvrer un état euthymique.

13 Hypothèse basée sur un fonctionnement anormal des « récepteurs des monoamines ». Il a été suggéré que la dépression soit la conséquence d’une augmentation pathologique de l’activité des récepteurs 5-HT 2C et que l’augmentation de leur activité diminuerait en retour la fonctionnalité des récepteurs 5-HT 1. Cette perturbation des récepteurs pourrait elle- même être causée par une déplétion en neurotransmetteurs monoaminergiques.

14 Après 30 années de recherche L’ hypothèse de la carence exclusive absolue ou relative des monoamines cérébrales s ’est avérée insuffisante pour expliquer la complexité de la physiopathologie de la dépression De plus certains antidépresseurs efficaces n’augmentent pas la concentration en monoamines. Cette conclusion est corroborée par le délai (2 à 3 semaines) entre le début du traitement et son efficacité

15 De nombreuses anomalies neuroendocriniennes se retrouvent chez le déprimé - diminution de temps de latence du sommeil paradoxal - diminution de la sécrétion de l’hormone de stimulation de la thyroïde en réponse à un test de stimulation par le facteur de relâchement de la TSH - hypercortisolémie accompagnée d’une insensibilité relative de l’axe hypothalamo-surrénal. Enfin d’autres anomalies ont été proposées, notamment des modifications de : - hormone de croissance - prolactine - mélatonine - certains neuropeptides (substance P).

16 L’axe hypothalamo – hypophyso - surrénalien (HHS) est un système de sécrétion neuroendocriniennes qui s’active en réponse au stress Diverses perturbations biologiques ont été rapportées chez des patients déprimés, notamment des dysfonctionnements de l’axe HHS.

17 Enfin, des études récentes ont montré des changements au niveau moléculaire et cellulaire. Ces études ont ouvert la voie à aux nouvelles théories de la dépression.

18 Des modifications morphologiques au niveau de différentes aires cérébrales ( Hippocampe – Amygdale – Cortex Préfrontal ) ont été observées chez des patients présentant un EDM. Ces observations ont permis une nouvelle approche physiopathologique des troubles thymiques La théorie de la neuroplasticité qui intègre aussi bien les acquisitions récentes (altérations morphologiques de certaines aires cérébrales, diminution de la neurogenèse, modification de la cytotoxicité, diminution de la synthèse de facteurs de croissance) que des données plus classiques (modification des monoamines ou du cortisol).

19 Les progrès de la neuro-imagerie cérébrale par résonnance magnétique nucléaire, de la biologie cellulaire et moléculaire permettent de mieux comprendre ce qui conditionne les troubles dépressifs notamment les nouvelles connaissances sur la plasticité neuronale. Cela permettrait de mieux comprendre l’augmentation du risque de nouvel épisode dépressif, ou de rechute dépressive chez des patients en rémission partielle.

20 3 boucles nerveuses seraient impliquées dans la dépression Ce sont des boucles cortico-sous-corticales qui prennent leur origine de 3 régions distinctes du cortex préfrontal font relais dans 2 grandes structures sous-corticales et retournent à leur structure frontale originelle

21  1 ère Boucle CPFDL Nx caudé DL TH   Pallidum m  2 ème Boucle C. orbitaire Nx caudé Vm TH  Pallidum m  3 ème Boucle C.cingulaire Pallidum V TH  Nx accumbens

22 Rôles des boucles  1 ère boucle: F(x) exécutives (capacités de planification et d’anticipation)  2 ème boucle: spécialisée dans les f(x) sociales (intérêt et attention portés à autrui)  3 ème boucle: initiation des comportements moteurs

23 Ces boucles sont mises en jeu au plus haut niveau, dans cette activité du cerveau qui consiste - à élaborer des hypothèses - à les comparer avec des représentations mentales stockées dans la mémoire - à sélectionner les activités motrices et comportementales adaptées aux situations

24 Insomnie Hypersomnie Culpabilité Idées suicidaires Ralentissement PM-Agitation Humeur triste Difficulté de concentration Perte d’appétit Perte ou gain de poids Perte de plaisir Les symptômes associés au dysf(x)t des voies sérotoninergiques et noradrénergiques dans le cerveau

25 Chaque seconde notre cerveau se modifie en fonction des expériences affectives, psychiques et cognitives que nous vivons. Cette formidable capacité du cerveau à interagir avec un environnement, par nature fluctuant, est altérée lors d’une dépression. Les neurosciences, l’imagerie cérébrale, la biologie cellulaire et moléculaire montrent clairement que la dépression serait due à des modifications structurales et f(x)elles de certaines zones cérébrales responsables du fléchissement de la plasticité neuronale au niveau - Cortex préfrontal - Limbique (Hippocampe-amygdale-cortex cingulaire antérieur)

26 Le lobe frontal Lobe frontal. Reconstruction 3D, vue latérale droite En avant de la scissure de Rolando, le lobe frontal comporte d’arrière en avant le cortex moteur qui contrôle les mouvements, le cortex prémoteur qui les prépare et le cortex préfrontal divisé en 3 parties : cortex préfrontal dorso-latéral, orbito-ventral et médian. Le cortex préfrontal est la partie la plus antérieure du cerveau et représente un tiers du cortex chez l’être humain. Il n’a ni afférence sensorielle ni efférence motrice, mais intègre les informations prétraitées par les aires sensorielles associatives et le système limbique. Le lobe frontal entretient des rapports étroits avec le thalamus et les noyaux gris centraux via 3 boucles fronto-sous-cortico- frontales. Ces boucles régulent les fonctions motrices, oculomotrices, cognitives, émotionnelles et motivationnelles du lobe frontal.

27 C’est la partie antérieure du lobe frontal, situé en avant des régions pré motrices Il est le siège de différentes fonctions cognitives dites supérieures ( mémoire de travail, le raisonnement et les fonctions exécutives) Une diminution du volume du cortex préfrontal dans la dépression majeure a été de nombreuses fois retrouvée Cette diminution du volume peut friser parfois les 48%!!

28 Le cortex préfrontal dorso-latéral Cortex préfrontal dorso-latéral. Coupe coronale. 2 atéral. D. Habon (CHU Pitié-Salpêtrière) Le CPFDL sous-tend la mémoire à court terme et les fonctions exécutives (planification, flexibilité mentale, inhibition). Il affranchit l’homme de la perception immédiate et lui permet de se projeter dans le temps.

29 Le cortex préfrontal médian Cortex préfrontal médian. Reconstruction 3D vue latérale. AMS : aire motrice supplémentaire. ) En réseau avec les noyaux gris centraux, le cortex préfrontal médian est le support de la motivation. Il permet l’anticipation de la récompense et l’auto-initiation des actions. Sa lésion entraîne une apathie pouvant aller jusqu’au mutisme akinétique. En réseau avec le cortex cingulaire postérieur, le cortex préfrontal médian joue également un rôle important dans les cognitions sociales. Il sous-tend la représentation de soi et d’autrui et la personnalisation des émotions.

30 Le cortex préfrontal orbito-ventral Cortex préfrontal orbito-ventral. Vue anatomique inférieure centrée sur la face orbitoventrale. Relié au système limbique par le cortex cingulaire, Il permet l’intégration des émotions aux cognitions dans la prise de décision. Sa lésion entraîne des troubles du jugement et des perturbations de la personnalité.

31 Système Limbique

32 L’amygdale Amygdale. Coupe coronale centrée sur l’amygdale. Permet la détection rapide non consciente des signaux de menace. L’amygdale est essentielle à la perception et à l’expression de la peur. Son activation entraîne le recrutement des centres cérébraux impliqués dans les symptômes anxieux : hypervigilance et symptômes végétatifs. Amygdale

33 Structure cérébrale bilatérale située en profondeur, dans la région antéro- inférieure du lobe temporal. Il existe sur le plan physiologique une asymétrie droite-gauche Elle reçoit de nombreuses projections, des régions sensorielles du thalamus et du cortex, mais aussi de l’hippocampe et du cortex préfrontal Les études rapportent une augmentation du volume à droite ou bilatérale lors de l’épisode dépressif initial ou alors une perte de l’asymétrie physiologique Amygdale

34 L’hippocampe Hippocampe. Coupe parasagittale centrée sur l’hippocampe. Constitué de deux tubes ouverts et parallèles emboîtés l’un dans l’autre : la corne d’Ammon et le gyrus denté. Doué d’une grande plasticité neuronale. L’hippocampe joue un rôle fondamental dans la mémoire à long terme la réponse au stress. Hippocampe

35 Structure bilatérale et faisant partie du système limbique. C’est une structure corticale ancienne repliée sur elle-même et située dans la face médiane du lobe temporal Elle a un rôle dans le contrôle de l’humeur, la mémorisation (un rôle primordial dans la mémoire épisodique ou mémoire des événements personnels), la concentration et l’acquisition des connaissances Les travaux d’imagerie sont nombreux et concordants pour affirmer une diminution du volume de l’hippocampe (pouvant aller jusqu’à 20%) chez les patients déprimés. En outre cette atrophie est corrélée à la durée totale des phases dépressives et semble s’aggraver avec la répétition des épisodes. Hippocampe

36 Cortex cingulaire antérieur  Situé en arrière du cortex préfrontal  Au niveau cognitif, il sert à monitorer l’attention (détecter les conflits)  Il est aussi impliqué dans la régulation émotionnelle Cortex cingulaire (bleu)

37 Je tiens à émettre une remarque : la dépression est une affection chronique ( au moins une ou deux récidives) Les suspects habituels en dehors des * monoamines cérébrales : - 5HT (parait la plus incriminée) - NA, DA, Gaba, Glutamate * Les régions cérébrales - Cortex Préfrontal (CPFDL, CPFM, CPFOV) - Système limbique (hippocampe, amygdale, cortex cingulaire antérieur) Structures cérébrales impliquées dans la dépression Modifications structurales et f(x)elles, rôle dans la symptomatologie dépressive

38 Possible neurotoxicité de la dépression sur les circuits cérébraux impliqués dans l'émotion et la mémoire. D’où l’ hypothèse d'un effet neurotoxique lié à l'accumulation dans le temps des épisodes dépressifs, avec cliniquement une aggravation progressive des troubles mnésiques, mise en rapport avec une hyperactivation glutaminergique au niveau de l'amygdale Cette hypothèse est étayée par des études de neuroimagerie (PET scan et IRM) réalisées chez des patients déprimés qui tendraient à montrer une réduction du volume, ainsi que de l'activité (anomalies du métabolisme du glucose), de plusieurs structures cérébrales (hippocampe, cortex frontal et orbito-frontal, amygdale). Ces anomalies anatomiques et physiologiques détectées semblent être corrélées à la durée totale passée en dépression et à l'impact des évènements de vie stressants au fur et à mesure de la répétition des épisodes thymiques. Dépression et neurotoxicité

39 Le cercle vicieux de la dépression

40 Le BDNF  Il existe une molécule qui remplit apparemment de nombreux critères pour être un antidépresseur endogène : le BDNF (brain derived neurotrophic factor).  Les recherches ont montré que tous les antidépresseurs ( les ECT et le lithium), ont en commun d’augmenter la sécrétion de BDNF dans des structures cérébrales supposées impliquées dans la dépression, telles que l’hippocampe et le cortex frontal.  L’injection centrale de BDNF, directement dans les noyaux des raphé dorsal et médian, active la sécrétion de neurotransmetteurs dans le cortex, l’hippocampe, le striatum et le noyau accumbens.  Cette activation touche les 3 systèmes, mais l’activation des systèmes sérotoninergiques est beaucoup plus importante que celle des systèmes dopaminergiques et noradrénergiques.  Étant donné que ces neurotransmetteurs sont tous supposés être plus ou moins impliqués dans la dépression, surtout la sérotonine, et que les noyaux du raphé ont un rôle central dans le mode d’action des antidépresseurs, le BDNF est actif, c’est-à-dire a des propriétés antidépressives.  Tout laisse penser à une action stimulante du BDNF sur les neurotransmetteurs, en particulier sur les systèmes sérotoninergiques.

41 Les nouvelles voies apportent un supplétif indéniable dans la compréhension des mécanismes qui sous-tendent la dépression, état mental fréquent, complexe et au coût social lourd. L’ensemble de observations décrites tend à suggérer que l’intégrité du système sérotoninergique ( voire NA et DA nergiques ) est nécessaire pour que les traitements antidépresseurs à venir soient plus efficaces


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