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Place de la chimiothérapie dans le sarcome d’ewing Pr Ag Olfa Gharbi Service de Médecine Carcinologique CHU Faarhat Hached Sousse 5 ème GETOM 1- 2 Juillet.

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1 Place de la chimiothérapie dans le sarcome d’ewing Pr Ag Olfa Gharbi Service de Médecine Carcinologique CHU Faarhat Hached Sousse 5 ème GETOM 1- 2 Juillet 2011

2 Introduction  Deuxième tumeur osseuse de l’enfant et l’adulte jeune.  30 dernières années : polyCT a permis d’augmenter les chiffres de SG de 5 à 65 à 70% (formes localisées) et à 25-30% (formes métastatiques)  Les choix thérapeutiques : guidés par les facteurs pronostiques cliniques et biologiques.

3  25% des patients sont M1  Les sites métastatiques : pulmonaires, médullaires, osseuses.  Formes métastatiques : très mauvais pronostic, thérapeutiques innovantes.  La SG à 5 ans : 25-30%  <10% si métastases osseuses ou ostéomédullaires.

4  Rechute : 30 à 40% des cas.  SG à 5 ans : 30% (locales+pulmonaires)  Plus péjoratifs si os ou multiples.

5 FACTEURS PRONOSTIQUES  Présence de métastases  Qualité de l’exérese chirurgicale  Réponse histologique à la CT  Volume tumoral  Site tumoral initial (tronc et bassin)  Autres : age, sexe, fièvre, LDH.  Détection de micrométastases par RT-PCR  Type de transcrit de fusion

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8 Moyens thérapeutiques CHIRURGIE CHIMIOTHERAPIE RADIOTHERAPIE

9 Développement de la CT  RT : 90% de réponse …. MAIS doses élevées Gravité des séquelles. 20% récidives locales  Chirurgie : MAIS mauvaise délimitation de la tumeur, jeune âge, localisation sur le tronc, séquelles.  TTT locorégional seul: 10 à 20%  SE : tumeur chimiosensible

10 Evolution de la RT

11 Evolution des indications

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13 Médicaments  Vincristine  Doxorubicine  Cyclophosphamide  Etoposide  Actinomycine D  Ifosfamide

14 Traitement systémique  Premier essai randomisé (73-78) : bénéfice de la CT sur la survie  Les drogues : doxorubicine, ifosfamide, etoposide,  Intensification thérapeutique : aug des doses d’ifosfamide, aug du rythme des cures.

15 1 ère étude CT adjuvante

16 Evolutions des résultats thérapeutiques

17 Résultats thérapeutiques  Formes M0 : SSR = 55 à 65% Protocole de CT par vincristine, adriamycine, cyclophosphamide et/ou ifosfamide, actinomycine. Protocole basée sur une CT intensifiée (Euroewing 99)

18 Principes du traitement  Chimiothérapie préopératoire suivie de l’exèrése chirurgicale de la tumeur primitive.  Puis une chimio d’entretien  RT complémentaire : si l’exérese n’est pas complété ou si la réponse à la chimio est insuffisante.  La CT a permis d’obtenir des survies de l’ordre de 60 à 80%

19 Chimiothérapie première  Eradication des micro-métastases  Réduire le volume tumoral afin de faciliter la chirurgie conservatrice.  Facilite le ttt local : - Irradiation d’une masse tumorale réduite - Exérèse d’un résidu  Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie préopératoire sur la tumeur primitive.  Adapter la CT postopératoire en fonction de la réponse histologique.

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21 Protocole Ewing 99 CT première 6 cures VIDE CHIRURGIE Mauvais répondeur Bon répondeur CT intensive RT LR±pul CT par VAI/VAC ±RT

22 Résultats thérapeutiques Euro-Ewing 99  Bras R1 638 patients 320 VAI VAC SSR à 3 ans : 76% Bas risque : SSR = 70% Haut risque : SSR = 55%

23 Toxicités des cures VIDES  Ifosfamide : Tubulopathie  Adriamycine : Cardiopathie  VP16 : Aplasie (infection, thrombopénie)  Vincristine : Constipation Adria + VP16 : Mucite + Anite A long terme : Alopécie, risque rénal, stérilté, risque de ménopause précoce.

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26 Nouvelles stratégies  Antiangiogéniques et thérapies ciblées  Essais en cours  Anticorps monoclonaux inhibent le récepteur de l’IGF qui est impliqué dans la prolifération des cellules de type PNET/Ewing  Blocage de ce récepteur favorise l’apoptose de ces cellules  Travaux précliniques : fenrétinide (dérivé synthétique de la vitamine A), acide zolédronique

27 Expérience du centre tunisien

28 ETUDE  Travail : thèse de Médecine 2009 [Boughattas A]  40 cas : service orthopédie Sahloul/médecine Carcinologique.  Période : 13 ans ( )

29 Résultats  Age moyen : 19 ans (extrêmes 3-53 ans)  80% âge < 25 ans  Prédominance masculine (sex-ratio 1,22)  35 OS / 5 extrasquelettique.  Délai moyen : 4,5 mois  Signes : douleur 90% / tuméfaction 70%  Siège : membres 15 cas/ pelvis 12 cas.

30 Résultats  Taille tumorale moyenne : 10,7 cm  Biologie : synd inflammatoire 50%  Radio standard : région métaphysodiaphysaire, lytique, aspect perméatif périphérique, destruction corticale  15 cas métastatiques (37,5%) : poumon 12 cas  Biopsie chirurgicale : 28 cas

31 Résultats  Chimiothérapie : 52% protocole Ewing 93 (doxorubicine+cyclophosphamide)/ 28% Euro Ewing 99 (doxorubicine+ifosfamide+vincristine+etoposide)  Chirurgie : 29 patients  Type : conservateur 24 cas/ amputation 5 cas  Reconstruction : 9 cas  Radiothérapie : 17 cas

32 Résultats  Réponse clinique objective 52,5 %  Progression 22,5%  Stabilité tumorale 25%.

33 Réponse histologique 70% 30%

34 Résultats  Evolution : récidive locale 4 cas, métastases 5 cas, locale + métastases 4 cas.  Recul de 43 mois : 12 vivants, 2 perdus de vue et 26 décédés.

35  SG à 3 ans : 46,8% (64% M0 et 10% M1)  SSR à 3 ans : 25% (36% M0)  Résultats fonctionnels : bon (5 cas), moyen (2 cas), mauvais (2 cas).

36 Résultats  Facteurs pronostiques : SG à 3 ans - Présence de métastases (63% vs 10%) - Qualité de l’exérèse chirurgicale (64% vs 33%) - Taille tumorale (61% vs 40%) - Réponse clinique à la chimiothérapie(69% vs 33%) - Réponse histologique à la chimiothérapie(75% vs 45,5%)

37 Conclusion  Survie des patients atteints de sarcome d’Ewing est augmentée ces 40 dernières années mais a atteint un plateau  Rechutes et formes métastatiques : pronostic effroyable.  Amélioration : thérapeutiques innovantes  Anticorps anti-IGFR : voie prometteuse  Rareté de ces tumeurs : collaboration au sein d’essais multicentriques internationaux.


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