Les antibiotiques Généralités sur les antimicrobiens Les cibles

Les antibiotiques Généralités sur les antimicrobiens Les cibles
Les mécanismes Les résistances Les grandes classes Difficultés pour la R et D de nouveaux antimicrobiens Site web du dép. de pharmacologie; notes de cours

Les antibiotiques A l’origine, le terme antibiotique ne s’appliquait qu’à des molécules produites par des microorganismes (bactéries, levures, actinomycètes) qui suppriment la croissance ou détruisent d’autres microorganismes. Depuis, le terme s’est généralisé aux antimicrobiens chimiques.

Les antibiotiques Bactériostatiques Bactéricides
On distingue les antibiotiques bactériostatiques et bactéricides. Les premiers inhibent uniquement la croissance des microorganismes. L’induction d’une réponse immunitaire est nécessaire pour éliminer le pathogène. Les seconds les détruisent et peuvent être utilisé même quand le patient est immunodéficient. Bactériostatiques Bactéricides

Utilisation des antibiotiques
Traitements empiriques Traitements ciblés Antibiotique(s) à large spectre, choix basé sur les microorganismes infectant les plus probables et un risque minimum de réactions allergiques ou toxiques. Des tests de sensibilité déterminent le choix du médicament utilisé.

Test des antibiotiques
Technique des disques de diffusion. Les résultats ne prédisent pas toujours l’efficacité thérapeutique. Test de dilution en gélose ou sur bouillon. Concentration de l’antibiotique La plus faible concentration de médicament qui empêche une croissance visible après une incubation de 18-24h = CMI (concentration minimale inhibitrice). La plus faible concentration du médicament qui produit une réduction de 99,9% du nombre de bactéries= CMB (concentration minimale bactéricide).

Les cibles des antibiotiques

Les antibiotiques, pour être sélectivement toxiques,
exploitent les différences entre pathogènes (bactéries) et hôte Structure schématique d’une bactérie ADN Cytoplasme Différence de pression: Gram- env. 5 atm. Gram+ env. 20 atm. Ribosomes Membrane cellulaire Paroi cellulaire (peptidoglycanes)

cellules mammifères sont utilisées comme cibles pour les antibiotiques
Les différences dans les réactions de classe II et III entre bactéries et cellules mammifères sont utilisées comme cibles pour les antibiotiques Antibiotiques PO43- Acides aminés Nucléotides Hexosamines Peptidoglycanes Protéines ARN ADN Molécules précurseurs +ATP Réactions de classe I Réactions de classe II Réactions de classe III Réactions de classe I Source d’énergie et de carbone (ex. glucose)

Les réactions de classe II comme cibles pour les antibiotiques
Nous avons perdu la capacité de synthétiser certains acides aminés (les acides aminés essentiels) et des précurceurs des acides nucléiques (vitamines) comme le folate. Ces voies des synthèses sont des cibles potentielles pour les antibiotiques. La synthèse du folate: Acide p- aminobenzoïque (PABA) Dihydroptéroate synthétase Sulfonamides (compétition avec le PABA) Folate Triméthoprime Dihydrofolate réductase (sélectif pour l’enzyme bactérien) Tetrahydofolate ADN Triméthoprime: IC50 (mole/l) pour la dihydrofolate réductase bactérienne: 0.005 IC50 (mole/l) pour la dihydrofolate réductase humaine: 260

Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie
antimicrobienne 1) La synthèse des peptidoglycanes La paroi cellulaire des bactéries Gram- Antibiotiques Lypopolysaccharide Porine Membrane extérieure Lipoprotéines Espace périplasmique Peptidoglycanes Membrane intérieure (30 Å) Protéines liant les pénicillines

antimicrobienne 1) La synthèse des peptidoglycanes La paroi cellulaire des bactéries Gram+ Antibiotiques Peptidoglycanes Acide téichoïque 250Å Paroi cellulaire Membrane cytoplasmique Protéines liant les pénicillines Acide lipotéichoïque

antimicrobienne 1) La synthèse des peptidoglycanes Acide N-acéthylmuramique (NAMA) N-acéthylglucosamine (NAG) Liaison peptidique (variable selon la bactérie, S. aureus: 5 glycines) Le « sac » de peptidoglycanes qui forme la paroi cellulaire: une couche chez les gram-, jusqu’à 40 couches chez les Gram+.

antimicrobienne 1) la synthèse des peptidoglicanes (ex: S. aureus) NAMA -UDP Cyclosérine (gly)5 NAMA -UDP UMP NAG -UDP UMP cytoplasme Pi P Lipide C55 NAMA - P P Lipide C55 NAG - NAMA - P P Lipide C55 NAG - NAMA - P P Lipide C55 P P Lipide C55 NAG - NAMA - P P Lipide C55 Bacitracine ala Vancomycine extérieur b-lactames

antimicrobienne 1) la synthèse des peptidoglicanes Analogue structural de la D-ala. Bloque l’addition des deux ala terminales sur la chaîne latérale tripeptidique de l’acide acétylmuramique. NAMA -UDP Cyclosérine (gly)5 NAMA -UDP UMP NAG -UDP Pi P Lipide C55 NAMA - P P Lipide C55 NAG - NAMA - P P Lipide C55 NAG - NAMA - P P Lipide C55 P P Lipide C55 NAG - NAMA - P P Lipide C55 Bacitracine ala Interfère avec la régénération du transporteur lipidique. Se lie aux alanines terminales de la chaîne latérale. Vancomycine b-lactames Inhibent la transpeptidation finale nécessaire à la réticulation, en se liant protéines de liaison à la pénicillines.

antimicrobienne 2) la synthèse des protéines Protéine ADN ARNm « pools» de sous-unités 30S et 50S 30S GTP f-met-RNAt 30S 50S Complexe d’initiation 30S Translocation du polyribosome, formation des liaison peptidiques 50S Complexe d’initiation 70S

antimicrobienne 2) la synthèse des protéines Compétition avec l’ARNt ex: tétracyclines. E P A Erreur de lecture des codons avec incorporation d’acides aminés erronés. ex: aminosides, gentamicine, amikacine E P A

antimicrobienne 2) la synthèse des protéines Inhibition de la transpeptidation ex. chloramphénicol. E P A Inhibition de la translocation ex. érythromycine, spectinomycine, acide fusidique. E P A

antimicrobienne 2) la synthèse des protéines Protéine ADN ARNm « pools» de sous-unités 30S et 50S 30S GTP f-met-RNAt 30S AGLY 50S Liaison irréversible avec la sous-unité 30S: déplétion du « pool » de 30S et blocage de la synthèse des protéines ex: aminosides. AGLY 50S

antimicrobienne 3) la synthèse des acides nucléiques Inhibition de l’ARN polymérase Rifamycines, inhibition de la reconnaissance du promoteur par l’ARN pol. Ex rifampine qui se lie à une des sous-unités de l’ARN pol et inhibe l’initiation de la transcription. Pas d’effet sur la polymérisation. ARN pol Promoteur

antimicrobienne 3) la synthèse des acides nucléiques Inhibition de la DNA girase (Gram-) ou de la Topoisomérase IV (Gram+): perturbation de la régulation de la torsion de l’ADN avec blocage de la réplication. Ex: Fluoroquinolones (cinoxacine, ciprofaxine, acide nalidixique, norfloxacine). DNA girase (Topo II) Topoisomerase IV ATP Chromosome bactérien super- enroulé Chromosome bactérien Topoisomérase I

Les structures cellulaires comme cibles pour la chimiothérapie
antimicrobienne 1) la membrane Perturbation de la perméabilité membranaire ex: polymyxine B. La polymyxine lie fortement le LPS. Gram- Cations, précurseurs

Les structures cellulaires comme cibles pour la chimiothérapie
antimicrobienne 2) l’ADN Les nitroimidazoles sont réduits dans les bactéries anaérobies et forment des métabolites qui réagissent avec l’ADN. Les cellules mammifères n’ont pas les enzymes pour réduire les groupes nitro de ces antibiotiques. Ex. Métronidazole. Ferrédoxyne réduite Ferrédoxyne oxidée ADN ADN fragmenté

Les mécanismes de résistance aux antibiotiques

L’utilisation de médicaments anti-bactériens s’accompagne de l’apparition de résistances qui limitent fortement l’utilisation de ces médicaments. Les résistances se disséminent à plusieurs niveaux: Par transfert de bactéries entre les personnes ou les animaux et les personnes. Par transfert des gènes de résistance entre les bactéries (ex. plasmides). Par transfert de gènes de résistance entre les éléments génétiques dans les bactéries (ex. transposons).

Altération de la cible Mutation rendant la cible insensible à l’inhibiteur. Réduction de l’importance physiologique de la cible. Synthèse d’une molécule dont la fonction dédouble celle de la cible. Prévention de l’accès à la cible Mécanisme d’efflux du composé. Altération de la perméabilité membranaire. Inactivation de l’antibiotique Destruction du composé. Modification altérant sa liaison à la cible.

Les résistances sur le chromosome La probabilité de mutations dans un gène bactérien est comprise entre 10-6 et 10-8 par division. Cette probabilité est suffisante pour entraîner l’apparition de bactéries résistantes durant l’exposition à un antibiotique. Généralement ces bactéries sont moins virulentes et la réponse immunitaire est suffisante pour éliminer le faible nombre de bactéries résistantes. Important en clinique en particulier pour la tuberculose et les staphylocoques résistants à la méthicilline. Antibiotique

Les résistances extra-chromosomiques De nombreuses bactéries contiennent des plasmides, qui sont des ADN circulaires capable de se répliquer de manière autonomes et qui peuvent contenir des gènes de résistance aux antibiotiques (plasmides R). D’autre épisomes contiennent les gènes pour la conjugaison (et le pili sexuel chez les coliformes). Les plasmides R peuvent être conjugatif, ou peuvent se tranférer d’une bactérie à une autre avec le plasmide conjugatif sous forme de co-intégrat par exemple.

Les résistances extra-chromosomiques Les transposons sont des fragments d’ADN qui codent pour des enzymes permettant leur transfert d’un ADN à un autre (transposition). Ils passent facilement du chromosome à un plasmide ou d’un plasmide à un autre et peuvent transporter un ou plusieurs gènes de résistance aux antibiotiques. co-intégrat R R R Plasmide avec transposon Plasmides avec transposon

Les résistances extra-chromosomiques Les résistances aux antibiotiques peuvent encore se situer sur des cassettes de résistance dont l’intégration est catalysée par des intégrases. Ces cassettes peuvent former des intégrons contenant de multiples résistances aux antibiotiques. Les mécanismes de transfert des résistances entre bactéries La conjugaison Implique un contact physique entre les deux bactéries. Beaucoup de Gram- et certain Gram+ peuvent conjuguer. Peu se produire entre deux espèces différentes. Les résistances sont sur les plasmides de conjugaison ou son co-tranferrés. Certains plasmides peuvent se répliquer dans plusieurs espèces.

Les mécanismes de transfert des résistances entre bactéries La transduction L’ADN du plasmide est transféré d’une bactérie à l’autre par un phage. Important cliniquement pour les staphylocoques et les streptocoques.

Exemples de résistances aux antibiotiques présentes sur des plasmides R: Résistances aux pénicillines: b-lactamases, clivent le lien amine du cycle b-lactame. CH C O C NH2 CH C O C N OH Cycle b-lactame Chez les staphylocoques, l’enzyme est inductible et diffuse rapidement dans le milieu. Le développement d’antibiotiques b-lactames résistant aux b-lactamases s’est traduite par l’apparition de résistance due à des protéines liants les b-lactames: « Bactéries résistantes à la méthicilline » ex. S. aureus.

Jusqu’à récemment l’antibiotique de dernier recourt contre les souches multirésistante nosocomiales était la vancomycine, en particulier contre S. aureus. Mais des souches de S. aureus moins sensibles ont été détectées dans les hôpitaux (altérations complexes de la paroi cellulaire). La résistance à la vancomycine est largement présente chez les entérocoques (E. faecalis et E. faecium). Rôle de l’utilisation des antibiotiques dans l’alimentation du bétail? (Avoparcine). Phénotypes Van A: inductible, vancomycine et téicoplanine Van B: inductible par la vancomycine 2002: Isolations de souches de S. aureus avec Van A (transposon) dans deux hôpitaux aux USA (Tn1546 dans plasmide pLW1043). .

Un des facteurs qui augmentent la prévalence des résistances est l’utilisation d’antibiotiques comme additif alimentaire pour l’alimentation des animaux (bétail, volaille etc.) Avoparcin (glycopeptide) résistance à la vancomycine (70% des isolats de E. faecium des déjections de poulets). Virginiamycine (Streptogramine) résistance à quinupristine/dalfopristine (60% des isolats de E. faecium des déjections de poulets).

L’effet de l’interdiction de l’utilisation de l’avoparcine sur la résistance de Enterococcus faecium Allemagne Pays-Bas Belgique % de fèces contenant des de E. faecium résistants à la vancomycine 14 12 10 8 6 4 2 « Communautés en santé » patients hospitalisés Source: Wegner H., Curr. Opin. Mirobiol. 6:439 (2003)

Les grandes classes d’antibiotiques
1) Sulfonamides et Triméthoprime 2) Fluoroquinolones 3) b-lactames -Pénicillines -Céphalosporines -Carbapénemes 3) Aminosides 4) Tétracyclines 5) Chloramphénicol 6) Macrolides 7) Clindamycine 7) Glycopeptides -Vancomycine -Téicoplanine 8) Sreptogramines 9) Oxazolidones 10) Lipopeptides cycliques 11) Rifamycines 11) Nitroimidazoles 12) Anti-tuberculose

Les Sulfonamides Dans les années 30, découverte par Domakg du prontosil, qui, métabolisé par les patients donne le sulfanilamide, le métabolite actif (Prix Nobel en 1938). Prontosil Sulfanilamide (promédicament) Structure chimique: dérivés du sulfanilamide (para-aminobenzènesulfamide) qui représente la structure minimale pour l’activité anti-bactérienne Le groupe –NH2 en para est essentiel, comme le soufre fixé au noyau benzène Sulfanilamide Sulfomethoxazole

Acide para- aminobenzoïque (PABA)
Les sulfonamides Large spectre d’action chez les Gram+ et les Gram- mais utilité limitée par la prévalence de souches résistantes (Ex. S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenza, H. ducreyi, Nocardia, C. trachomatis). Bactériostatiques. Mécanisme d’action: Acide para- aminobenzoïque (PABA) Dihydroptéroate synthétase Sulfonamides (compétition avec le PABA) Folate Dihydrofolate réductase Tétrahydofolate ADN

Les sulfonamides Résistance acquise aux sulfonamides, fréquentes (par ex. la majorité des isolats de N. Meningitidis B et C en Amérique du Nord sont résistant). Les souches d’E. coli de patients ayant des infections urinaires nosocomiales sont généralement résistantes. Par mutation ou acquisition de plasmide R. N’implique habituellement pas une résistance aux antibiotiques des autres classes. Ex: Mutation de la dihydroptéroate synthétase diminuant son affinité pour les sulfonamides . Production accrue de PABA (x70!) chez certain S. aureus résistants. Acide para- aminobenzoïque (PABA) Dihydroptéroate synthétase Sulfonamides Folate

Les sulfonamides Pharmacologie: A l’exception des composés conçus pour
une action locale dans le gros intestin, les sulfonamides sont absorbés rapidement par voie digestive, en particulier par l’intestin grêle. La majeur partie des sulfonamides est éliminée dans l’urine. Ils sont métabolisés in vivo, en particulier dans le foie. Distribués à travers tout les fluides, y compris le liquide céphalorachidien et la circulation fœtale. Sulfisoxazole: confiné à l’espace extracellulaire. Sulfadiazine: répartition dans le volume total d’eau (intra et extracellulaire). Le méthabolite principal est le sulfonamide N4-acétylé. Le sulfonamide acétylé est inactif mais conserve sa toxicité.

Les sulfonamides Toxicités, effets indésirables: incidence d’environ 5% Perturbations de l’appareil urinaire, cristallurie. La prise de liquide doit être de plus de 1.2L. Anémie hémolitique aigue (sulfadiazine, 0.05%). Anémie aplasique: suppression complète de l’activité de la moelle osseuse. Rare mais plus fréquente chez les patients sidatiques. Agranulocytose (sulfadiazine, 0.1%). Réactions d’hypersensibilité. Effets indésirables dermiques, sulfisoxazole env. 2% Fièvre, sulfisoxazole env. 3% Nécrose du foie < 0.1%. Anorexie, nausées, vomissements 1-2%.

Les sulfonamides Utilisations thérapeutiques:
Infection de l’appareil urinaire (en conjonction avec le triméthoprime; co-trimoxazone). Certaines affections respiratoires (ex. Nocardiose). Toxoplasmose. Sulfonamides peu résorbé: la sulfasalazine est très faiblement absobée par le tractus gastro-intestinal. Elle est utilisée pour le traitement de la colite ulcéreuse et l’entérite régionale. Sulfonamide à usage local: La sulfadiazine argentique et la mafénides sont utilisé en application topique, en particulier pour prévenir l’infection des brûlures.

Triméthoprime-Sulfaméthoxazole (co-trimoxazole)
Structure chimique: Large spectre d’action du triméthoprime, semblable au sulfaméthoxane, chez les Gram+ et les Gram-. Triméthoprime x plus puissant que le Sulfaméthoxane. (Ex. S. aureus, N. meningitidis, Clamidia, S. pyogenes, S. epidermiditis,S. pneumoniae, H. influenza, Salmonella, Shigella). Bactériostatique/ bactéricide pour certaines bactéries.

Triméthoprime-Sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) Mécanisme d’action: Acide para- aminobenzoïque (PABA) Synergie entre les deux composés rapport optimal in vivo: 20:1. Dihydroptéroate synthétase Sulfaméthoxazole (compétition avec le PABA) Folate Triméthoprime Dihydrofolate réductase Tétrahydofolate ADN Co-trimoxazole

Fréquence de résistance plus faible que pour les composés utilisés Individuellement. Par mutation (ex. S. aureus) ou acquisition de plasmide R (Ex. Gram-). Pharmacologie: La distributions des deux médicaments inclu le liquide céphalo-rachidien et les muqueuses. Se lient aux protéines plasmatiques (40 et 65% respectivement). Triméthoprime- Sulfaméthoxazole 5:1. Co-trimoxazole Triméthoprime- Sulfaméthoxazole 20:1. Demi-vies plasmatiques de 11h et 10h.

Triméthoprime-Sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) Pharmacologie:
60% du triméthoprime 25-50% du sulfaméthoxazone sont excrétés dans l’urine par 24h. Toxicités, effets indésirables: Semblables aux sulfonamides. Toxicité plus élevée en cas de déficience en folate.

Utilisations thérapeutiques: Infections de l’appareil urinaire, y compris chez les infections chroniques et récidivantes. Prostatites . Bronchites chroniques (H. influenzae, S. pneumoniae). Otites moyennes. Infections gastro-intestinales (shigelloses, seconde ligne pour la fièvre thypoïde, E. coli). Infection par Pneumocystis carnii chez les patients sidatiques.

Fluoroquinolones Structure chimique:
« L’ancêtre », l’acide nalidixique (sans fluore) La ciprofloxacine la fluoroquinolone la plus utilisée R6=F Acide carboxylique R7= pipérazine R1 Large spectre d’action chez les Gram+ et les Gram-. Excellente activité contre les entérobactéries. Effectif contre E. coli, Salmonella, Shigella, H. influenza, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter, Bacillus anthracis. Peu actif contre les streptocoques et les pneumocoques. Haute incidence de résistances chez les Staphylocoques. Actifs contre les bactéries intracellulaires comme Chlamidia, Mycoplasma, Legionella, Brucella.

Stabilisent le complexe sous-unité A de la topo II ou la topo IV
Fluoroquinolones Mécanisme d’action: Stabilisent le complexe sous-unité A de la topo II ou la topo IV avec l’ADN clivé durant la régulation de la torsion du chromosome bactérien. (La DNA gyrase introduit des superspirales négatives en coupant les deux brins d’ADN). Bloque ainsi la réplication de l’ADN. ATP DNA girase (Topo II) Topoisomerase IV

Fluoroquinolones Résistance par mutation du site de liaison sur la gyrase, par diminution de la perméabilité cellulaire, par mécanisme d’efflux. Résistance à la norfloxacine et à la ciprofloxacine par diminution de l’absorption dans des souches nosocomiales multirésistantes de S. aureus. Pharmacologie: La majorité des fluoroquinolones ne passent pas dans le liquide céphalo-rachidien. Exceptions: péfloxacine et ofloxacine (Concentrations 40 et 90% des niveaux sériques). Les fluoroquinolones sont données oralement et sont bien absorbées. Demi-vies plasmatiques de 3-5h pour la norfloxacine et la ciprofloxacine. 10h pour péfloxacine.

métabolisés par le foie (P450) et excrétés par les reins.
Fluoroquinolones Pharmacologie: Elimination: métabolisés par le foie (P450) et excrétés par les reins. L’aluminium et les anti- acides comprenant du magnésium interférent avec l’absorption des fluoroquinolones. Les fluoroquinolones ont un effet sur le métabolisme de la théophylline (par inhibition des enzymes P450). Toxicités, effets indésirables: fréquence faible Nausées, douleurs abdominales, céphalées, vertiges. Effets dermiques. Cas rares de problèmes du SNC.

Indications thérapeutiques
Fluoroquinolones Indications thérapeutiques Infections urinaires (norfloxacine, ofloxacine). Protatites (norfloxacine, ofloxacine, ciproflaxine). Otites externes à P. aeruginosa. Maladies sexuellement transmissibles (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, H. dureyi). Une dose unique d’ofloxacine ou de ciprofloxacine suffit pour la gonorrhée. Infections respiratoires chez les patients atteint de mucoviscidoses (P. aeruginosa). Infections des os et des tissus mous (ex. infections des pieds chez les diabétiques). Infections gastro-intestinales. Ex: diarrhées à E. coli, shigellose, cholera, fièvre thyphoïde (S. typhi). Anthrax.

b-lactames: pénicillines
Pénicilline: découverte en 1928 par Fleming. Testée par un groupe de chercheur à Oxford Produite à large échelle en 1942 aux EU. Structure chimique: O S CH3 R C NH CH CH C O C N CH COOH CH3 Cycle b-lactame cycle thiazolidine pénicillinases amidases

Les pénicillines sont classées selon leur spectre d’activité antibactérienne La pénicilline G et V sont très efficaces contre les souches sensibles de coques Gram+ . Inefficaces contre la plupart des S. aureus. Les pénicillines résistantes aux pénicillases (méthicilline, nafcilline, oxacilline, clo xacilline, dicloxacilline) sont moins puissantes mais efficaces contre S. aureus producteur de pénicillinase. L’ampicilline, l’amoxicilline, la bacampicillines ont une activité qui s’étend aux Gram- tels que H. influenza, E. coli, Proteus mirabilitis. Rapidement détruites par les b-lactamases. L’activité antimicrobienne de la carbénicilline et de la ticarcilline s’étend aux Pseudomonas, Enterobacters et Proteus. La mezlocilline et la pipéracilline sont d’autres pénicillines à spectre étendu. utiles conte Pseudomonas, Klebsiella.

Mécanismes d’action 1) Inhibition de la transpeptidase (ex. S. aureus) bloque la synthèse du peptidoglycane La conformation de la pénicilline est proche de celle de la D-alanyl-D-alanine NAMA Transpeptidase L-Alanine D-Glutamate Glycine L-Lysine D-Alanine D-Alanine D-Alanine Les pénicillines inhibent une transpeptidation effectuée en dehors de la membrane cellulaire entre le résidu terminal glycine du pont pentaglycine et le quatrième résidu du pentapeptide (Ala) avec libération d’une Ala . NAMA= Acide N-acétylmuramique

Mécanismes d’action 2) Cibles complémentaire appelées protéines fixant la pénicilline PFP (4 PFP chez S. aureus, 7 chez E. coli). Mécanismes de résistance Acquisition de PFP ayant une affinité moindre pour les antibiotiques à b-lactames par échange génétique avec d’autre bactéries. Ex: S. aureus méthicillino-resistant par acquisition d’une nouvelle PFP par transposition. b-lactamases (plasmides ou chromosomes, constitutives ou inductibles). Les plasmides sont aisément transférés par conjugaison.

Pharmacologie: Les pénicillines sont largement distribuées mais ne pénètrent pas le tissus cérébral, le liquide intraoculaire et les cellules comme les macrophages Environ 60% de la pénicilline G est liée réversiblement à l’albumine. Administration orale: Ex: Pénicilline V, Oxacilline, Cloxacilline, Ampicilline Amoxicilline Carbénicilline indanyl Les pénicillines sont éliminées rapidement par filtration glomérulaire et sécrétion rénale. Les demi- vies dans l’organisme sont très brèves, 30-60min. Administation parentérale Ex: Pénicilline G retard (pénicilline G procaïne ou benzathine) Méthicilline, Ticarcilline, Meziocilline Pipéracilline

Toxicité, effets indésirables: Réactions d’hypersensibilité (« allergie à la pénicilline ») pouvant conduire aux réactions anaphylactiques et à la mort (0,001%). Modifications de la flore intestinale.

Indications thérapeutiques Les pénicillines restent le premier choix pour de nombreuses infections. Infections à streptocoques pharyngite streptococcique, scarlatine (S. pyogenes) pénicilline V. Infections des voies respiratoires supérieures, sinusites, bronchites (ampicillines, amoxycilline). Infections de la peau et des tissus mous (S. pyogenes, S. aureus) flucloxacilline. Otites moyennes (ampicillines, amoxycilline). Infections à anaérobies, infections péridontales, abcès. Syphilis (pénicilline G). Infections par P. aeruginosa (pipéracilline).

b-lactames: pénicillines Indications thérapeutiques
Actinomycose (pénicilline G). Anthrax (pénicilline G). Salmonellose (ampicilline). Infection des os ou des articulations (flucloxacilline). Gangrène gazeuse (Clostridia; pénicilline G). Infections à Listeria (ampicilline). Maladie de Lyme (Borrelia burgdorferi; amoxicilline). Utilisations prophylactiques Brûlures étendues, pour prévenir les infections à S. pyogenes. Intervention dentaire ou chirurgicale chez les patients présentant une atteinte valvulaire cardiaque.

b-lactames: céphalosporines
La céphalosporine fut identifiée par Brotzu en 1948 d’un champignon (Cephalosporium acremonium) isolé en mer près d’un égout. La céphalosporine C se révéla capable d’inhiber la croissance de S. aureus in vitro. Structure chimique: Noyau céphème O S 7 R1 C NH CH CH C O C N C R2 C Cycle b-lactame COOH Les céphamycines ont une structure proche, avec un groupe méthoxy en position 7 du cycle b-lactame.

Mécanismes d’action: identiques aux pénicillines 1) Inhibition de la transpeptidase bloque la synthèse du peptidoglycane Transpeptidase D-Alanine 2) liaison aux protéines fixant la pénicilline (PFP)

Nombreuses molécules, classification par génération

Mécanismes de résistance: Inaccessibilité du site d’action. Modifications des PFP qui sont des cibles pour les céphalosporines. (Ex. mutations de PFP IA et 2X chez le pneumocoque le rend résistant aux céphalosporines de 3em génération. b-lactamases (plasmides ou chromosomes, constitutives ou inductibles). Les céphalosporines de 3eme générations sont plus résistantes aux b-lactamases des Gram- mais détruites par les b-lactamases chromosomiques inductibles de type I. Les céphalosporines de 4eme génération induisent plus faiblement les b-lactamases de type I et sont moins sensibles à l’hydrolyse que celles de 3eme génération.

Pharmacologie: Plusieurs céphalosporines pénètrent le liquide céphalo- rachidien à des concentrations suffisantes pour le traitement des méningites (céfuroxime, céfotaxime,cefriaxone, moxolactam…) Les céphalosporines traversent le placentas. Elles se retrouvent dans les liquides péricardiques et synoviaux. Administration orale: Ex: Céphalexine, céphradine, céphaclor, céfadoxil, loracarbef cefprozil, céfixime, cefpodoxime, proxétil, ceftibuten, céfuroxime axétil. Les céphalosporines sont excrétées essentiellement par le rein. Certaines sont excrétées par la bile (céfopérazone, cefpiramide). Les demi-vies dans l’organisme sont brèves, 45min-4h. La céphalothine et la céphapirine doivent être administées i.v. Les autre dérivés peuvent être injectés i.v. ou i.m.

Toxicité, effets indésirables: Réactions d’hypersensibilité pouvant conduire aux réactions anaphylactiques et à la mort. Environ 1% de réactions croisée avec la pénicilline. Cas de granulocytopénie (effets sur la moelle osseuse). Cas de néphrotoxicités. Intolérance à l’alcool.

Indications thérapeutiques Très utilisées dans de nombreuses infections Méningites (H. influenzae, S. pneumoniae, N. menigitidis: céphalosporine de 3eme génération; Pseudomonas: ceftazidine+ aminoside). Septicémies (Cefuroxime, céfotaxime). Pneumonies. Sinusites (Céfadroxil). Blennorragie (Une dose de ceftriaxone). Infections du tractus biliaire. Infections urinaire chez la femme enceinte.

b-lactames: divers Carbapénèmes: C Cycle b-lactame
Ex: Imipénème, dérivé d’une molécule produite par Steptomyces cattleya. Même principe d’action que les autres b-lactames. Très large spectre d’activité contre Gram+ et Gram-. Au départ résistant à toute les b-lactamases, mais certaines bactéries ont maintenant des b-lactamases chromosomiques qui inactivent l’imipénème. Demi-vie de 1h, excrétion rénale. Utilisé en conjonction avec un composé qui inhibe son hydrolyse dans le rein, la cilastatine, dans de nombreuses infections: urinaires, pneumonies, intra-abdominales, gynécologiques, peau, tissus mous, os, articulations, microorganismes nosocomiaux. Toxicité, effets indésirables: vomissements, nausées, réactions d’hypersensibilité. CH3 H C CH CH CH2 O C N C HO SCH2CH2NHCH NH C Cycle b-lactame COOH

b-lactames: inhibiteurs des b-lactamases
Ex: Acide clavulanique: Produite par Streptomyces clavuligerus. Inhibiteur de nombreuses b-lactamases de Gram- et Gram+, en particulier celle codées par de plasmides (liaison irréversible avec l’enzyme). Bien absorbé par voie orale. Pas d’effet contre les b-lactamases de type I induite chez les bactéries Gram- par les céphalosporines de deuxième et troisième générations. Utilisé en conjonction avec l’amoxicilline contre les staphylocoques producteurs de lactamases, H. influenzae, les gonocoques, E. coli, les infections nosocomiales. Acide clavulanique COOH H O C N CH2OH O H cycle b-lactame

Les Aminosides Ex. de structures:
Aminosides ou aminoglycosides comprennent des sucres aminés liés à un cycle aminocyclitol par des liaisons glycosidiques. En 1943, Waksman et coll. identifient la streptomycine d’une souche de Streptomyces griseus et montrent en 1944 qu’elle est efficace contre le bacille de la tuberculose. 1949: néomycine. 1957: kanamycine. Ex. de structures: Gentamicine Tobramycine Amikacine

Les Aminosides Spectres d’action Mécanismes d’action:
La gentamicine, la nétilmicine, la tobramycine, l’amikacine sont efficaces en premier lieu contre les Gram- aérobies. La kanamycine et la streptomycine ont des spectres plus limités (inefficaces contre P. aeruginosa). La gentamicine et la tobramycine sont efficaces contre de nombreuses souches de S. aureus. Mécanismes d’action: La pénétration des aminosides dépend d’un système de transport des polyamines qui est oxygène dépendant. Les aminosides ne sont donc pas actifs contre les anaérobies.

Mécanismes d’actions:
Les Aminosides Mécanismes d’actions: Protéine ADN ARNm « pools» de sous-unités 30S et 50S 30S GTP f-met-RNAt 30S AGLY 50S 1) Liaison irréversible avec la sous-unité 30S: déplétion du « pool » de 30S et blocage de l’initiation de la synthèse des protéines. AGLY 50S

Mécanismes d’actions:
Les Aminosides Mécanismes d’actions: 2) Erreurs de lecture des codons avec incorporation d’acides aminés erronés ou arrêts prématurés de la traduction. ARNm E P A AGLY

Mécanismes de résistance:
Les Aminosides Mécanismes de résistance: Altération de la pénétration à travers les porines. Modification par des enzymes présents dans l’espace périplasmique codés par des plasmides de résistance (largement répandus en milieux hospitalier). Acétylase Acétylases Ex: gentamycine Acétylase Adénylase L’amikacine est moins vulnérable aux acétylases, adénylase et phosphorylases.

30S Les Aminosides Mécanismes de résistance:
3) mutations de protéines ribosomales (5% des souches de P. aeruginosa). 30S AGLY

Les Aminosides Pharmacologie: Les aminosides s’accumulent dans
le plasma du fœtus et le liquide amniotique. Ils sont donc à utiliser avec prudence chez la femme enceinte. Les aminosides sont éliminés par filtration glomérulaire (50% par jour). La demi-vie plasmatique est de 2-3h (8-11h chez le nouveau-né). Les aminosides sont distribués dans l’espace extracellulaire. Les concentrations atteintes dans le liquide céphalorachidien sont infrathérapeutiques. Le passage dans l’appareil respiratoire est faible. La diffusion dans le liquide pleural et synovial est lente. Les aminosides sont des cations polaires peu absorbés par le tube digestif. Ils sont administrés par voie i.m ou i.v.

Toxicité, effets indésirables:
Les Aminosides Toxicité, effets indésirables: La streptomycine peu produire des disfonctionnements du nerf optique. Ototoxicité. Les aminosides détruisent les cellules sensorielles vestibulaires ou cochléaires. Peu conduire à la surdité. Perte initiales des fréquences aigues. Incidence pouvant atteindre 25%. La nétilmicine est moins ototoxique. Blocage neuromusculaire aigu et apnée (peu fréquent). Néphrotoxicité. Dans 10-25% des patients. Généralement réversibles (atteinte des cellules tubulaires proximales) La néomycine est particulièrement néphrotoxique. La néphrotoxicité peut être renforcée par d’autres antibiotiques (ex. vancomycine, céphalothine, furosémide). En raison de leur toxicités, les aminosides sont utilisés pour les infections mettant en jeu le pronostique vital et celles pour lesquelles les autres antibiotiques sont nettement moins efficaces.

Indications thérapeutiques
Les Aminosides Indications thérapeutiques Infections nosocomiales sévères par des Gram- (P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, E. coli: Amikacine). Septicémie à P. aeruginosa (tobramycine en association avec de la pénicilline). Infections urinaires à Gram- (nétilmicine). Infections de la peau et des membranes muqueuses (néomycine en application topique).

Tétracyclines Structure: OH
N(CH3)2 Cl CH3 OH Le premier composé, la chlortétracycline est apparu en 1948, résultat d’une sélection systématique d’échantillons de sol à la recherche de microorganismes produisant des antibiotiques. La chlortétacycline est produite par Streptomyces aureofaciens et l’ oxytétracycline par S. rimosus. Structure: Chlortétracycline

Tétracyclines Spectre d’action: Méchanisme d’action:
Large spectre d’activité contre les bactéries Gram+, Gram-, aérobies, anaérobies. Efficaces contre certains microorganismes résistants aux antibactériens agissant sur la membrane/paroi cellulaire comme les Rickettsia, Legionella, Chlamidia, Mycoplasma prneumoniae, Coxiella burnetti (fièvre Q), Borrelia burgdorferi (maladie de Lyme). Méchanisme d’action: Les tétracyclines diffusent à travers les porines (Gram-) puis sont transportées de manière active à travers la membrane/ la membrane interne (Gram+/Gram-). Elles se lient à la sous-unité 30S pour inhiber l’accès des ARNt aminoacylé au site accepteur (A) du ribosome. Tétracyclines E P A

Tétracyclines Mécanismes de résistance: Réduction de la pénétration de l’antibiotique ou mécanisme d’efflux. Réduction de l’accès aux ribosomes (protection des ribosomes par une protéine spécifique). Inactivation enzymatique. Généralement d’origine plasmidique. Les résistances sont répandues (50% des streptocoques B, 35% des S. aureus, 100% des P. aeruginosa).

Tétracyclines Pharmacologie: Voie orale: Les tétracyclines sont
absorbées de manière variable aux niveaux gastrique et duodénal (60-80% pour la tétracycline et la déméclocycline 95-100% pour doxycycline et tétracycline. Les tétracyclines s’accumulent dans le foie, la rate, la moelle osseuse, les os, la dentine et l’émail des dents en formation. Les tétracyclines (ex: doxycylcine) peuvent être administrés i.v. chez les patients incapables d’ingérer ou en cas de nausées, vomissements. Les tétracyclines on des demi-vies plasmatiques longues, 6-12h. Déméclocycline, doxycycline, minocycline 16-18h. Les tétracyclines diffusent dans tout le corps, y compris le liquide céphalorachidien, l’urine, la prostate, le liquide synovial, les sinus, le placenta, le fœtus, le lait. La minocycline atteint des concentrations suffisantes dans la salive et les larmes pour éradiquer le méningocoque. . Les tétracyclines sont éliminées par filtration rénale. La minocycline est largement métabolisée. La doxycycline est éliminée dans les matières fécales sous forme de conjugué inactif et peu donc être utilisée chez les patients avec insuffisance rénale.

Toxicité, effets indésirables:
Tétracyclines Toxicité, effets indésirables: Coloration brune irréversible des dents en croissance (y compris sur le fœtus). Les tétracyclines ne sont normalement pas utilisées chez la femme enceinte ou l’enfant de moins de 8 ans. Les tétracyclines peuvent être photosensibilisantes (1-2%) des patients sous déméclocycline. Toxicité hépatique et rénale. Les tétracyclines provoquent une irritation gastro-intestinale. (possibilités de brûlures, gênes, nausées, vomissements, diarrhées). Les tétracyclines perturbent particulièrement la flore intestinale Des réaction d’hypersensibilité sont possibles. Le développement de surinfections par des bactéries ou des levures résistantes est possible (Ex: colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile).

Indications thérapeutiques:
Tétracyclines Indications thérapeutiques: Pneumonies à mycoplasmes. Rickettsioses (typhus murin, typhus de la brousse, fièvre Q, fièvre pourprée des Montagnes Rocheuses). Pneumonies, bronchites, sinusites à Chlamydia pneumoniae. Lymphogranulomatose vénérienne (Chlamydia trachomatis), Rectite lymphogranulomateuse à Chlamydia. Psittacose (Chlamydia psittaci). Brucelloses.

Chloramphénicol Spectre d’action:
Isolé en 1947 à partir d’un échantillon de terre. Produit par Streptomyces venezuelae. Testé initialement pour traiter une flambée de typhus en Bolivie. Structure: OH CH2OH O O2N CHCH NH C CHCl2 Nitrobenzène Spectre d’action: Large spectre d’action chez les Gram+ et Gram-. Bactériostatiques, bactéricides chez certaines espèces (Ex. H. Influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae.) Des concentration élevées sont requises pour inhiber S. aureus et P. aeruginosa est résistant. Efficacité variable sur les entérobactéries.

Chloramphénicol Mécanisme d’action: Liaison avec la sous-unité 50S
du ribosome. E P A Inhibition de la transpeptidation. E P A Le chloramphénicol agit aussi sur la peptidyltransférase des ribosomes mitochondriaux, en particulier chez les cellules érythropoïétiques.

Mécanisme de résistance:
Chloramphénicol Mécanisme de résistance: La résistance au chloramphénicol chez les Gram-, et les Gram+ est un problème d’importance clinique croissante (> que 50% des S. aureus dans les hôpitaux). Chez les Gram-: transmission par conjugaison de plasmides codant pour des acétyltransferases. Les dérivés acétylés du chloramphénicol ne se fixent pas aux ribosomes. Des plasmides de résistance multiples sont apparus (résistance au chloramphénicol, au tétracycline et b-lactamase, ex. H. influenzae). Autres mécanismes: Diminution de la perméabilité (ex. E. coli). Mutation des ribosomes.

Chloramphénicol Pharmacologie: Des concentrations maximales
atteintes en 2-3h. Demi-vie de 4h. Le chloramphénicol passe la barrière hémato-encéphalique et le placenta, se retrouve dans le lait. Administration orale: La molécule active ou un promédicament inactif, le palmitate de chloramphénicol qui est activé au niveau du duodénum. Le chloramphénicol est éliminé par métabolisme hépatique en un dérivé glucuroconjugé inactif. Ce métabolite est éliminé dans l’urine par filtration et sécrétion. Le succinate de chloramphénicol (promédicamen) peut être administré i.v. ou i.m.

Toxicités, effets indésirables:
Chloramphénicol Toxicités, effets indésirables: Le chloramphénicol inhibe la synthèse des protéines de la mitochondrie. La majorité des effets secondaires sont liés à cette inhibition. L’administration orale peu provoquer des nausée, des vomissements, de la diarrhée. Effet toxique sur la moelle osseuse se traduisant par une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie. Effets rares: troubles de la vision et paresthésies digitales. Anémie aplasique 1:30000 Risque élevé d’issue fatale. Risque de leucémie chez les patients qui guérissent. Inhibition des enzymes du cytochrome P450 qui peu augmenter la demi-vie de certain médicaments.

Toxicités, effets indésirables:
Chloramphénicol Toxicités, effets indésirables: Une toxicité fatale peu apparaître chez les nouveaux-nés, en particulier les prématurés exposés à des doses excessives de la molécule: syndrome gris du nouveau-né, (mort dans 40% des cas). Liée à un déficit dans la métabolisation du chloramphénicol. L’utilisation du chloramphénicol doit se limiter aux infections ou l’efficacité l’emporte sur le risque de toxicité.

Chloramphénicol Indications thérapeutiques: Fièvre typhoïde (efficace, mais les céphalosporines G3 ou les quinolones seront préférées en raison du risque de toxicité et de la prévalence de souches résistantes). Méningites bactériennes en deuxième intention pour H. influenzae (0.6% de souches résistantes en Amérique du Nord). En deuxième intention pour N. meningitidis et S. pneumoniae chez les patients allergiques aux b-lactames. Rickettsioses en deuxième intention, après les tétracyclines (typhus murin, typhus de la brousse, fièvre Q, fièvre pourprée des Montagnes Rocheuses etc.) Brucelloses en deuxième intention, après les tétracyclines.

Macrolides (Érythromycine, clarithromycine, azithromycine)
L’érithromycine à été découvert en 1952 par McGuire dans les produits métaboliques d’une souche de Streptomyces erythreus isolée d’un échantillon de terre des Philippines. La clarithromycine et l’azithromycines sont des dérivés semi- synthétiques de l’érythromycine. Structure: Érythromycine: Désoxy-sucres Noyaux lactones

Spectre d’action: Efficace contre les coques et les bacilles aérobies Gram+ (les bactéries Gram+ accumulent plus de macrolides que les Gram-). Ex: S. pyogenes et S. pneumoniae. Actif contre de nombreux bacilles Gram- . (Ex: Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes). Efficace contre N. gonorrhoea, Borellia burgdorferi, Bordetella pertusis, Legionella pneumophilia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia.

Mécanisme d’action: Liaison avec la sous-unité 50S du ribosome. E P A Inhibition de la translocation de la chaîne naissante du site A vers le site P. E P A

Mécanismes de résistance: Au moins trois types d’altérations codées par des plasmides. Réduction de la perméabilité de la bactérie. Production d’une méthylase qui modifie la cible ribosomale. Hydrolyse par des estérases. Mutations chromosomiques d’une protéine ribosomale de la sous-unité 50S.

Pharmacologie: Les macrolites diffusent rapidement dans les liquides intracellulaires et sont actifs partout, à l’exception du cerveau et du liquide céphalorachidien. Passent le placenta et se retrouvent aussi dans le lait. Administration orale: L’ethylsuccinate d’érythromycione, la clarithromycine et l’azithromycines sont aborbés avec des pics plasmatiques après 1-2h. L’érythromycine et l’azithromycine sont éliminés par le foie dans la bile. Demi-vies de 2h et 68h, respectivement La clarithromycine est métabolisée au niveau du foie en métabolites actifs. Éliminée partiellement par voie rénale. Demi-vie de 3-9h. Effets indésirable Peu d’effets indésirables graves. Réactions allergiques Interactions médicamenteuses en interférant avec les cytochromes P450.

Infections à Mycoplasma pneumoniae. Maladie du légionnaire (Legionella pneumoniae, micdadei, spp). Infections à Chlamidia (infections urogénitales, pneumonies, en particulier chez la femme enceinte ou l’enfant en remplacement des tétracyclines). Diphtérie. Coqueluche (Bordetella pertusis). Infections à streptocoques (pharyngites, scarlatine, pneumonies) en particulier chez les patients allergiques aux pénicillines. Tétanos. Syphilis en troisième intention après les pénicillines et les tétracyclines.

Clindamycine Structure: Octose contenant un soufre Acide aminé
trans-L-4-n-propylhygrinique Spectre d’action: Pneumoccoques, streprocoques, nombreuses bactéries anaérobies tel que B. fragilis. Une partie des Clostridium sont résistants. Pratiquement tout les bacilles Gram- sont résistants.

Mécanismes d’action et de résistances semblables aux macrolides
Clindamycine Mécanismes d’action et de résistances semblables aux macrolides (liaison avec la sous-unité 50S du ribosome). Pharmacologie: La clindamycine est largement distribuée mais ne passe pas dans le liquide céphalo-rachidien. Passe le placenta. S’accumule dans les macrophages. La clindamycine est absorbée en totalité après administration orale. Pic sérique à une heure, demi-vie 3h. Le phosphate de clindamycine peut être administré par voie parentérale. La clindamycine est inactivée par métabolisation en dérivés qui sont éliminés dans les urines et la bile.

Effets indésirables, toxicité:
Clindamycine Effets indésirables, toxicité: Diarrhée (2-20%). Colite pseudo-membraneuse provoquée par une surinfection par Clostridium difficile. Peu être fatal. Eruptions cutanées (10%). Indications thérapeutiques: Infections à Bacteroides fragilis Infections résultants de la diffusion de matière fécales (ex. péritonites). Pneumonie par déglutition.

Vancomycine Structure:
Produit par Streptomyces orientalis. Découverte en 1956. Structure: Glycopeptide tricyclique de env 1500 Da

Vancomycine Spectre d’action: Mécanisme d’action: Bloque la synthèse
Active en premier lieu contre les Gram+ Efficace par ex. contre S. aureus, S. epidermis, les streptocoques tel que S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus, Corynenacterium. Mécanisme d’action: Liaison au terminaison D-alanyl-D-alanine des unités précurseurs de la paroi peptidoglycane. Bloque la synthèse du peptidoglycane. Transpeptidase D-Alanine

Bactéricide pour les bactéries en réplication.
Vancomycine Bactéricide pour les bactéries en réplication. Mécanismes de résistance: Entérocoques: Expression d’enzymes qui modifient le précurseur de la paroi cellulaire (se terminent en D-alanyl-lactate au lieu de D-ala-D-ala et ne fixe plus l’antibiotique). Transposon qui code pour une déhydrogénase (production d’acide lactique), une ligase pour D-ala-lactate, une dipeptidase pour cliver les D-ala-D-ala, une enzyme qui clive le D-ala terminal de la chaîne pentapeptidique des précurseurs. Van A confère une résistance à la vancomycine et la téicoplanine. Van B confère une résistance à la vancomycine. Transpeptidase Lactate

Vancomycine Staphylocoques: Sensibilité réduite (VISA) Staphylocoque à
Parois plus épaisse, moins de réticulation. Hypothèse: présence de terminaisons Ala-ala qui piègent la vancomycine.

Vancomycine Mécanismes de résistance: Staphylococcus aureus VRSA. Plasmide de 58kb (pLW1043) contenant le transposon Tn 1546 (vanA), résistance inductible à la vancomycine et la téicoplanine (CMI 1mg/ml!). Le plasmide est conjugatif et transférable à d’autres souches de S. aureus. dfrA, résistance au trimétoprime blaZ, résistance aux b-lactames (b-lactamase) aacA-aphD, résistance aux aminosides (gentamycine, kanamycine, tobramycine) qacC, résistance aux désinfectants (efflux consommateur d’énergie) Plus résistance extraplasmidique au fluoroquinolones, macrolides, rifampicines, tétracyclines, méthicillines (PFP-2a). Sensibilité: linézolide, quinupristine/dalfopristine, co-trimoxazole Source: Weigel, L.M., et al., Science 302:1569. (2003)

Effets indésirables, toxicité
Vancomycine Pharmacologie: La vancomycine est faiblement absorbée par voie orale. La vancomycine se retrouve dans les différent fluides corporel (liquides pleural, péricardique, synovial etc.). En cas d’inflammation des méninges, concentration dans le liquide céphalo-rachidien de 7-30% des concentrations plasmatiques. . La vancomycine est éliminée par filtration glomérulaire. Pic 1h après perfusion. Demi-vie plasmatique 6h. Effets indésirables, toxicité La vancomycine peut être ototoxique et néphrotoxique, en particulier si des doses plasmatiques trop élevées sont utilisées. Des réactions d’hypersensibilité sont possibles (y compris réactions anaphylactiques. Bouffées de chaleur, tachycardies après injection. La vancomycine est administrée I.V. (jamais i.m.)

Vancomycine Indications thérapeutiques: Infection par des staphyloccoques résistants à la méthicilline ou chez les patients allergiques aux pénicillines et aux céphalosporines. (pneumonie, endocardite, ostéomyélite, abcès des tissus mous etc). Endocardite à Streptococcus viridans chez les patients allergiques à la pénicilline. Par voie orale, pour les colites membraneuses dues à Clostridium difficile.

Téicoplanine La téicoplanine est un antibiotique produit par Actinoplanes teichomyetius. Sa structure est proche de celle de la vancomycine, avec laquelle elle partage mécanisme d’action, spectre d’activité, voie d’élimination. Même mécanisme de résistance. La téicoplanine se fixe aux protéines sériques et à donc une très longue demi-vie (jusqu’à 100h). Le principal effet secondaire est une éruption cutanée. Ototoxicité possible. Même type d’utilisations que la vancomycine.

Quinupristine/Dalfopristine
Streptogramines: Quinupristine/Dalfopristine Antibiotiques semi-synthétiques qui dérivent de la pristinamycine un produit de Streptomyces pristinaspiralis. Structures: Quinupritine streptogramine groupe A Dalfopristine streptogramine groupe B

Streptogramines (quinupristine/dalfopristine)
Spectre d’activité: Bactéries Gram+, y compris multirésistantes. S. aureus, les streptoccoques tels que Streptoccocus pneumoniae, Streptoccocus pyogenes, Corynebacteria spp., Enterococcus faecium (pas E. faecalis) Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella Anaerobies (pas Bacteroides fragilis).

Mécanisme d’action: La liaison de la dalfopristine change la conformation de la sous- unité 50S, permettant la liaison de la quinupristine. E P A La synthèse des protéines dans le complexe antibiotique/ribosome est inhibée par plusieurs mécanismes dont la formation de la chaîne peptidique et son extrusion du ribosome. Bactéricide chez de nombreuses espèces. E P A

Mécanismes de résistances: Inactivation par des enzymes (quinupristine hydrolase, dalfopristine acetyltransferase; staphyloccoques). Efflux de la dalfopristine (E. faecium). Modification du site de liaison sur le ribosome (Staphyloccoques).

Pharmacologie: Les demi-vies sériques sont très courtes, 0.8 et 0.6h, respectivement mais l’effet se prolonge sur 6-8h. Quinupristine/dalfopristine sont administrés par voie parentérale dans un rapport 30%/70%. Quinupristine/dalfopristine sont métabolisés par le foie et secrétés dans la bile Ils sont aussi éliminés dans l’urine (20%).

Effets indésirables, toxicité Douleurs musculaires ou articulaires (10%), nausées, vomissements. Phlébites en cas d’administration par veines périphériques. Quinupristine/dalfopristine inhibent le cytochrome P450 3A4 et peut dont affecter le métabolisme d’autres médicaments.

Indications thérapeutiques: Approuvé en Amérique et en Europe pour le traitement des infections par Enteroccocus faecium résistant à la vancomycine. Bactériémies à Enteroccocus faecium. Pneumonies nosocomiales. Infections de la peau et des tissus mous compliqués (blessures). Très coûteux (> 25x la vancomycine).

Oxazolidinones (Linézolide)
Les oxazolidinones ont étés développées dans les années 70 pour le traitement des plantes contre les maladies bactériennes et fongiques. Un dérivé, le linézolide à été montré comme ayant un spectre d’activité large sur les Gram+ sans toxicité excessive. Structure: Linézolide

Spectre d’action: Bactéries Gram+, y compris multirésistantes. Staphylocoques, streptocoques, entérocoques (Enterococcus foecalis et faecium) etc. Pas d’activité contre les Gram- . Mécanisme d’action Bloque la formation du complexe d’initiation comprenant les sous-unités 50S, 30S, les facteurs d’initiation 2 et 3 et l’ARN de transfert fMet. Site d’action unique parmi les inhibiteurs de la synthèse protéique. 50S Complexe d’initiation 70S

Mécanismes de résistance Résistance par mutation de la cible ribosomale (plusieurs mutations possibles).

Pharmacologie: Le linézolide est métabolisé dans le plasma et les tissus par oxydation en acide aminoéthoxyacétique et hydroxyéthyglycine. Le linézolide est administrable oralement ou de par injection parentérale . Demi-vie plasmatique 4-5h. Le linézolide et ses métabolites sont excrétés dans l’urine.

Effets secondaires, toxicité Le linézolide est un inhibiteur compétitif réversible de la monoamine oxidase. Il peu causer des hypertensions en conjonction avec des agents adrénergiques ou sérotoniques. Le linézolide peu produire diarrhée, nausées, vomissements migraines. Le linézolide a des effets réversibles sur la moelle osseuse, affectant en particulier l’érythropoïèse et les thrombocytes.

Indications thérapeutiques: Approuvé pour le traitement des infections par Enteroccocus faecium résistant à la vancomycine. Bactériémies à Enteroccocus faecium. Pneumonies nosocomiales. Infections de la peau et des tissus mous compliqués (blessures). Moins cher que le quinupristine/dalfopristine, mais myélosuppression possible (prix: 3.5x vancomycine).

Lipopeptides cycliques (daptomycine)
La daptomycine est un antibiotique produit par Streptomyces roseosporum. Structure: N-decanoyl-L-tryptophyl-L-asparaginyl-L -aspartyl-L-threonylglycyl-L-ornithyl-L-aspartyl-D-alanyl-L- aspartylglycyl-D-seryl-threo-3-methyl-L-glutamyl-3-anthraniloyl-L- alanine e1-lactone

Spectre d’activité: Bactéries Gram+ (y compris résistantes à méthycilline, vancomycine et linézolide). Staphylococcus aureus, (Staphylococcus epidermis, Staphylococus haemoliticus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus ssp, Enterococcus faecalis et faecium, Corynebacterium jeikeium. Mécanismes d’action: La daptomycine se lie à la membrane bactérienne et cause une dépolarisation du potentiel membranaire, une inhibition de la synthèse des peptidoglycanes et de l’acide lipoteïchoique. La perte du potentiel membranaire inhibe la synthèse des protéines, des ARN et la réplication de l’ADN. Bactéricide.

Mécanismes de résistance. En essai clinique, 0.2% de résistance. Mécanisme pas encore identifié. Pharmacologie: La daptomycine s’administre par voie parentérale. Pic de concentration sérique à 1h, demi-vie de 8-9h. La daptomycine se lie de manière réversible aux protéines du plasma. La voie principale d’excrétion est l’urine. Pas de métabolisme hépatique.

Effets secondaires, toxicité: Migraines (5%). Réactions au site d’injection. Nausées, diarrhées, constipations (3-6%). Douleurs musculaire (3%) dégénération réversible des fibres musculaires. Risque de développement de surinfections. (Colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile).

Indications thérapeutiques: Infections compliquées de la peau et des structures de la peau (Staphylococcus aureus (y compris méthicilline résistants), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysagalactiae Enterococcus faecalis (sensible à la vancomycine uniquement) (approuvé FDA en septembre 2003). Coût: 5x vancomycine.

Rifamycines (rifampicine)
Les rifamycines sont un groupe d’antibiotique produits par Strepromyces mediterranei. Structure: Rifampicine

Spectre d’action: La majorité des Gram- et de nombreux Gram+. (Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Legionella, E. coli, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella.). Actif contre Mycobacterium tuberculosis, kansasii, scrofulaceum, intracellulare, avium. Augmente l’activité de la streptomycine et de l’isonazide contre M. tuberculosis (in vitro).

Mécanisme d’action: La rifampicine se lie à la sous-unité b de l’ARN polymérase avec laquelle elle forme un complexe stable. La rifampicine inhibe l’initiation de la transcription. ARN pol Promoteur

Mécanismes de résistance Les bactéries peuvent rapidement muter la cible de la rifampicine sur l’ARN polymérase ( par division chez les mycobactéries). Par conséquent, la rifampicine n’est pas utilisée en monothérapie pour la tuberculose. Rifampicine

Pharmacologie: La rifampicine s’administre par voie orale. L’acide aminosalicylique peu retarder son absorption . La rifampicine se distribue dans tout le corps et se retrouve en concentration effective dans les liquides, y compris céphalo-rachidien. Le pic plasmatique est atteint en 2-4h. Demi-vie 1.5-5h. La rifampicine est déacylée dans le foie (métabolite qui garde l’activité) puis secrétée dans la bile. Env. 30% de la rifampicine est éliminé par l’urine, le reste par les matières fécales.

Effets secondaires, toxicité: La rifampicine est généralement bien tolérée. Migraines (5%). La rifampicine est un immunosupresseur (réponses T). Nausées, vomissements (1.5%). La rifampicine peu conférer une couleur rouge aux urines, matière fécales, salive, larmes sueur. La rifampicine est un inducteur des enzymes des microsomes hépatiques et diminue la demi-vie d’un large nombre de molécules ex. contraceptifs oraux.

Indications thérapeutiques: Tuberculose (en conjonction avec l’isonazide). Chimioprophylaxie de la méningite (méningocoques ou H. influenzae). Endocardites, ostéomyélites (en conjonction avec un b-lactame ou la vancomycine). Furoncles chroniques (en conjonction avec d’autres antibiotiques).

Nitro-imidazoles Structure: Spectre d’activité: (métronidazole)
Les nitro-imidazoles ont été découvert pour leurs propriétés anti-protozoaires (en particulier T. vaginalis). Structure: Spectre d’activité: Actif contre les coques anaérobies, les bacilles anaérobies Gram- et les bacilles Gram+ anaérobies sporulant (Bacteroides, Clostridium, Helicobacter).

Nitro-imidazoles (métronidazole)
Mécanisme d’action: Bactérie anaérobique Métronidazole Ferrédoxine réduite Activation du métronidazole (promédicament) par les protéines du transport des électrons. Ferrédoxine oxidées Intermédiaire réducteur labile Réaction avec l’ADN. Fragmentation de l’ADN et mort de la bactérie.

Mécanismes de résistance: Résistance rare par diminution de l’influx du métronidazole ou diminution de l’expression des nitroréductases (ferrédoxine).

Pharmacologie: Le métronidazole se répartit dans l’ensemble du compartiment hydrique corporel y compris le liquide céphalo-rachidien. Le métronidazole s’administre par voie orale. Le pic plasmatique est atteint en 1h. Demi-vie 8h. Environ 50% du métronidazole est métabolisé dans le foie.

Effets secondaires, toxicité: Le métronidazole peut entraîner des complications dues à une neurotoxicité (étourdissements, vertiges voir convulsions, incoordinations, paresthésies des extrémités. Les effets secondaires les plus fréquents sont des nausées, des céphalées, un goût métallique, des vomissements, des diarrhées. Le métronidazole à un effet antabuse et l’alcool ne doit pas être consommé durant le traitement. Le métronidazole est mutagène et carcinogène à forte doses chez l’animal. Son usage est déconseillé chez la femme enceinte durant le premier trimestre. Le métronidazole peu entraîner des recrudescences de candidoses.

Indications thérapeutiques: Infections graves dues à des bactéries anaérobiques. (Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Helicobacterium). Ulcères peptidiques avec infection par Helicobacter pylori. Colite pseudo-membraneuse. Trichomonase, giardiase.

Isoniazide (anti-tuberculose)
Fait partie d’une famille de molécules découvertes pour leurs propriétés tuberculostatiques. Structure: N CONHNH2 Hydrazide de l’acide isonicotinique

Spectre d’activité: Micobacterium tuberculosis, M. kansasii (bactericide sur les bactéries en réplication, bactériostatique sur les bacilles quiescent). Mécanisme d’action: Inconnu (biosynthèse des acides mycoliques?). Mécanisme de résistance: Pénétration réduite du composé. Présente à environ10-6 dans les bacilles tuberculeux. En Amérique du Nord, jusqu’à 10% des isolats sont résistants.

Pharmacologie: L’Isoniazide est rapidement distribué dans les tissus, les cellules et les fluides après absorption par voie orale. Il se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien. L’Isoniazide pénètre dans les lésions tuberculeuses. Il existe une hétérogénéité génétique dans la vitesse d’acétylation de l’isonazide. Inactivateurs lents: demi-vie 2-5h. Inactivateurs rapides: demi-vie 70min. L’isoniazide est éliminé essentiellement dans l’urine, principalement sous forme de métabolites.

Effets secondaires, toxicité: L’isoniazide peut entrainer des complications dues à une neurotoxicité (névrites périphériques, convulsions, névrite et atrophie optique, étourdisements, euphorie, perte de mémoire etc.) Des réactions hématologiques peuvent apparaître (anémie, agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie etc.) L’isonazole peut s’avérer hépatotoxique allant jusqu’à des nécroses entraînant la mort. atteinte hépatique: 0.3% des patients entre 20 et 35 ans, 2.3% des patients de plus de 50 ans. Des symptômes de types arthritiques sont possibles.

Indications thérapeutiques: Tuberculose contre laquelle l’isonaside est utilisé comme traitement de première intention en conjonction avec la rifampicine (+éthambutol). Infection à M. kansaii (avec rifampicine et éthambutol).

Exemples de choix d’antibiotiques
Microorganisme Antibiotique de premier choix Antibiotique de second choix Staphylococcus (septicémies, infections de blessures, furoncles, abcès etc) Non - producteur de b lactamase Pénicilline G ou V Une céphalosporine G1 ou vancomycine Producteur de Une pénicilline résistante aux s (ex. flucloxacilline ) Une céphalosporine (ou un macrolide une quinolone Méthicilline résistant Vancomycine gentamicine rifampicine Co trimoxazole ciprofloxacine Coques Gram+ Méthici lline + vancomycine Quinupristine/dalfopristine ou résistant linezolide Steptococcus (otite moyenne, Pénicilline G ou V + aminoside Une céphalosporine G1 ou un macrolide pneumonie, septicémie, ou la vancomycine scarlatine, choc toxique etc.) Enterocco cus (endocardite Pénicilline G + genta mycin e Vancomycine etc.) Pneumoccocus (pneumonie Pénicilline G ou V, ampicilline Une céphalosporine etc.) ou macrolide

Coques Gram+ Coques Gram- Bacilles Gram+ Bacilles Gram-

Bacilles Gram- Spiro- chètes Divers

Les antibiotiques, une recherche en perte de vitesse
Les antibactériens représentent un marché mondial annuel de 26x 109 US$ (3ème marché après ceux pour le CNS et les cardiovasculaires). Les besoins médicaux en nouveaux antibactériens sont énormes. Le séquençage des génomes de nombreux pathogènes facilite l’identification de nouvelles cibles. Modèles animaux prédictifs. Infections aiguës, donc traitements courts, moins lucratifs que les maladies chroniques. Nouveaux médicaments utilisés pour les bactéries résistantes aux antibiotiques classiques, donc marchés petits initialement.

Les antibiotiques, une recherche en perte de vitesse
Classe thérapeutique du projet NPV ajusté pour le risque x106US$ Musculosquelettique Neurosciences Oncologie Vaccins Antibiotiques injectables (Gm-) 100 (35) Psoriasis 60 Transplantation de foie 20 Contraceptif oral 10 NPV= valeur présente nette Source: Projan, S.J., Curr. Opin. Microbiol. 6:427 (2003)

Les antibiotiques, de nouvelles opportunités
Ex: Les inhibiteurs de la déformylase N-formylméthionine La peptide déformylase élimine le groupe formyl de la méthionine en NH2 de la protéine naissante. 2) une méthionine amino- peptidase coupe la méthionine pour donner la protéine mature.

Ex: Les inhibiteurs de la déformylase Peptide déformylase Actinonine VRC4232 VRC4307 Bactériostatiques contre S. aureus, bactéricides pour S. pneumoniae et H influenzae. Demi-vies dans la souris, 1.1h et 0.1h. VRC4232: protection dans un modèle murin de septicémie à S aureus. Source: Hackbarth, J.C., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:2752. (2002)

Ex: les systèmes immunitaires des insectes La drosophile: Sept familles de peptides antimicrobiens Drosomycines, Metchnikowines Défensines Attacines Cecropines Drosocine Diptéricines Infection par bactéries Gram+, bactéries Gram-, fongique Reconnaissance par le Système immunitaire inné (Toll, IMD, PGRP, GNBP)

Les antibiotiques Généralités sur les antimicrobiens Les cibles

Présentations similaires

Présentation au sujet: "Les antibiotiques Généralités sur les antimicrobiens Les cibles"— Transcription de la présentation:

Présentations similaires

Notre projet

Feed-back

Entrer

S'autoriser via un réseau social:

Les antibiotiques Généralités sur les antimicrobiens Les cibles

Présentations similaires

Présentation au sujet: "Les antibiotiques Généralités sur les antimicrobiens Les cibles"— Transcription de la présentation:

Présentations similaires

Notre projet

Feed-back