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Les antibiotiques 1)Généralités sur les antimicrobiens 2)Les cibles 3)Les mécanismes 4)Les résistances 5)Les grandes classes 6)Difficultés pour la R et.

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1 Les antibiotiques 1)Généralités sur les antimicrobiens 2)Les cibles 3)Les mécanismes 4)Les résistances 5)Les grandes classes 6)Difficultés pour la R et D de nouveaux antimicrobiens Site web du dép. de pharmacologie; notes de cours

2 Les antibiotiques A l’origine, le terme antibiotique ne s’appliquait qu’à des molécules produites par des microorganismes (bactéries, levures, actinomycètes) qui suppriment la croissance ou détruisent d’autres microorganismes. Depuis, le terme s’est généralisé aux antimicrobiens chimiques.

3 On distingue les antibiotiques bactériostatiques et bactéricides. Les premiers inhibent uniquement la croissance des microorganismes. L’induction d’une réponse immunitaire est nécessaire pour éliminer le pathogène. Les seconds les détruisent et peuvent être utilisé même quand le patient est immunodéficient. Les antibiotiques BactériostatiquesBactéricides

4 Utilisation des antibiotiques Traitements empiriquesTraitements ciblés Antibiotique(s) à large spectre, choix basé sur les microorganismes infectant les plus probables et un risque minimum de réactions allergiques ou toxiques. Des tests de sensibilité déterminent le choix du médicament utilisé.

5 Test des antibiotiques Technique des disques de diffusion. Les résultats ne prédisent pas toujours l’efficacité thérapeutique. Test de dilution en gélose ou sur bouillon. La plus faible concentration de médicament qui empêche une croissance visible après une incubation de 18-24h = CMI (concentration minimale inhibitrice). La plus faible concentration du médicament qui produit une réduction de 99,9% du nombre de bactéries= CMB (concentration minimale bactéricide). Concentration de l’antibiotique

6 Les cibles des antibiotiques

7 Les antibiotiques, pour être sélectivement toxiques, exploitent les différences entre pathogènes (bactéries) et hôte ADN Membrane cellulaire Paroi cellulaire (peptidoglycanes) Ribosomes Cytoplasme Différence de pression: Gram- env. 5 atm. Gram+ env. 20 atm. Structure schématique d’une bactérie

8 Source d’énergie et de carbone (ex. glucose) Réactions de classe I Réactions de classe IIRéactions de classe III PO 4 3- Molécules précurseurs +ATP Acides aminés Nucléotides Hexosamines Peptidoglycanes Protéines ARN ADN Antibiotiques Les différences dans les réactions de classe II et III entre bactéries et cellules mammifères sont utilisées comme cibles pour les antibiotiques

9 Les réactions de classe II comme cibles pour les antibiotiques Nous avons perdu la capacité de synthétiser certains acides aminés (les acides aminés essentiels) et des précurceurs des acides nucléiques (vitamines) comme le folate. Ces voies des synthèses sont des cibles potentielles pour les antibiotiques. La synthèse du folate: Acide p- aminobenzoïque (PABA) Folate Tetrahydofolate ADN Dihydroptéroate synthétase Dihydrofolate réductase Sulfonamides Triméthoprime (compétition avec le PABA) (sélectif pour l’enzyme bactérien) Triméthoprime: IC50 (  mole/l) pour la dihydrofolate réductase bactérienne: IC50 (  mole/l) pour la dihydrofolate réductase humaine: 260

10 Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 1) La synthèse des peptidoglycanes La paroi cellulaire des bactéries Gram- Porine Lypopolysaccharide Espace périplasmique Membrane extérieure Membrane intérieure Lipoprotéines Peptidoglycanes Protéines liant les pénicillines Antibiotiques (30 Å)

11 La paroi cellulaire des bactéries Gram+ Acide lipotéichoïque Membrane cytoplasmique Paroi cellulaire Acide téichoïque Antibiotiques Protéines liant les pénicillines 250Å Peptidoglycanes Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 1) La synthèse des peptidoglycanes

12 Acide N-acéthylmuramique (NAMA) N-acéthylglucosamine (NAG) Liaison peptidique (variable selon la bactérie, S. aureus: 5 glycines) Le « sac » de peptidoglycanes qui forme la paroi cellulaire: une couche chez les gram-, jusqu’à 40 couches chez les Gram+. Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 1) La synthèse des peptidoglycanes

13 NAMA-UDP NAMA-UDP P Lipide C55 NAMA- UMPNAG-UDP NAG- Lipide C55 NAMA- NAG- Lipide C55 NAMA- (gly)5 NAG- Lipide C55 NAMA- ala cytoplasme extérieur Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 1) la synthèse des peptidoglicanes Cyclosérine PPPPPP PP Lipide C55 P Pi P Bacitracine Vancomycine  -lactames (ex: S. aureus) UMP

14 NAMA-UDP NAMA-UDP P Lipide C55 NAMA- UMPNAG-UDP NAG- Lipide C55 NAMA- NAG- Lipide C55 NAMA- (gly)5 NAG- Lipide C55 NAMA- ala Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 1) la synthèse des peptidoglicanes Cyclosérine PPPPPP PP Lipide C55 P Pi P Bacitracine Vancomycine  -lactames Analogue structural de la D-ala. Bloque l’addition des deux ala terminales sur la chaîne latérale tripeptidique de l’acide acétylmuramique. Se lie aux alanines terminales de la chaîne latérale. Inhibent la transpeptidation finale nécessaire à la réticulation, en se liant protéines de liaison à la pénicillines. Interfère avec la régénération du transporteur lipidique.

15 ADN ARNm GTP f-met-RNAt Complexe d’initiation 30S Translocation du polyribosome, formation des liaison peptidiques 30S 50S 30S Protéine « pools» de sous-unités 30S et 50S Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 2) la synthèse des protéines Complexe d’initiation 70S

16 E P A Compétition avec l’ARNt ex: tétracyclines. E P A Erreur de lecture des codons avec incorporation d’acides aminés erronés. ex: aminosides, gentamicine, amikacine Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 2) la synthèse des protéines

17 E P A Inhibition de la transpeptidation ex. chloramphénicol. E P A Inhibition de la translocation ex. érythromycine, spectinomycine, acide fusidique. Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 2) la synthèse des protéines

18 ADN ARNm GTP f-met-RNAt 30S 50S 30S Protéine « pools» de sous-unités 30S et 50S AGLY Liaison irréversible avec la sous-unité 30S: déplétion du « pool » de 30S et blocage de la synthèse des protéines ex: aminosides. Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 2) la synthèse des protéines

19 Rifamycines, inhibition de la reconnaissance du promoteur par l’ARN pol. Ex rifampine qui se lie à une des sous-unités de l’ARN pol et inhibe l’initiation de la transcription. Pas d’effet sur la polymérisation. Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 3) la synthèse des acides nucléiques Inhibition de l’ARN polymérase ARN pol Promoteur

20 DNA girase (Topo II) Topoisomerase IV Topoisomérase I Chromosome bactérien Chromosome bactérien super- enroulé Inhibition de la DNA girase (Gram-) ou de la Topoisomérase IV (Gram+): perturbation de la régulation de la torsion de l’ADN avec blocage de la réplication. Ex: Fluoroquinolones (cinoxacine, ciprofaxine, acide nalidixique, norfloxacine). Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 3) la synthèse des acides nucléiques ATP

21 Les structures cellulaires comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 1) la membrane Perturbation de la perméabilité membranaire ex: polymyxine B. La polymyxine lie fortement le LPS. Gram- Cations, précurseurs

22 Les structures cellulaires comme cibles pour la chimiothérapie antimicrobienne 2) l’ADN ADN ADN fragmenté Ferrédoxyne réduite Ferrédoxyne oxidée Les nitroimidazoles sont réduits dans les bactéries anaérobies et forment des métabolites qui réagissent avec l’ADN. Les cellules mammifères n’ont pas les enzymes pour réduire les groupes nitro de ces antibiotiques. Ex. Métronidazole.

23 Les mécanismes de résistance aux antibiotiques

24 L’utilisation de médicaments anti-bactériens s’accompagne de l’apparition de résistances qui limitent fortement l’utilisation de ces médicaments. Les résistances se disséminent à plusieurs niveaux: Par transfert de bactéries entre les personnes ou les animaux et les personnes. Par transfert des gènes de résistance entre les bactéries (ex. plasmides). Par transfert de gènes de résistance entre les éléments génétiques dans les bactéries (ex. transposons).

25 Les mécanismes de résistance aux antibiotiques Altération de la cible Mutation rendant la cible insensible à l’inhibiteur. Réduction de l’importance physiologique de la cible. Synthèse d’une molécule dont la fonction dédouble celle de la cible. Prévention de l’accès à la cible Mécanisme d’efflux du composé. Altération de la perméabilité membranaire. Inactivation de l’antibiotique Destruction du composé. Modification altérant sa liaison à la cible.

26 Les mécanismes de résistance aux antibiotiques Les résistances sur le chromosome La probabilité de mutations dans un gène bactérien est comprise entre et par division. Cette probabilité est suffisante pour entraîner l’apparition de bactéries résistantes durant l’exposition à un antibiotique. Généralement ces bactéries sont moins virulentes et la réponse immunitaire est suffisante pour éliminer le faible nombre de bactéries résistantes. Important en clinique en particulier pour la tuberculose et les staphylocoques résistants à la méthicilline. Antibiotique

27 Les mécanismes de résistance aux antibiotiques Les résistances extra-chromosomiques De nombreuses bactéries contiennent des plasmides, qui sont des ADN circulaires capable de se répliquer de manière autonomes et qui peuvent contenir des gènes de résistance aux antibiotiques (plasmides R). D’autre épisomes contiennent les gènes pour la conjugaison (et le pili sexuel chez les coliformes). Les plasmides R peuvent être conjugatif, ou peuvent se tranférer d’une bactérie à une autre avec le plasmide conjugatif sous forme de co-intégrat par exemple.

28 Les mécanismes de résistance aux antibiotiques Les résistances extra-chromosomiques Les transposons sont des fragments d’ADN qui codent pour des enzymes permettant leur transfert d’un ADN à un autre (transposition). Ils passent facilement du chromosome à un plasmide ou d’un plasmide à un autre et peuvent transporter un ou plusieurs gènes de résistance aux antibiotiques. co-intégrat Plasmide avec transposon Plasmides avec transposon R R R

29 Les mécanismes de résistance aux antibiotiques Les résistances extra-chromosomiques Les résistances aux antibiotiques peuvent encore se situer sur des cassettes de résistance dont l’intégration est catalysée par des intégrases. Ces cassettes peuvent former des intégrons contenant de multiples résistances aux antibiotiques. Les mécanismes de transfert des résistances entre bactéries 1)La conjugaison Implique un contact physique entre les deux bactéries. Beaucoup de Gram- et certain Gram+ peuvent conjuguer. Peu se produire entre deux espèces différentes. Les résistances sont sur les plasmides de conjugaison ou son co-tranferrés. Certains plasmides peuvent se répliquer dans plusieurs espèces.

30 Les mécanismes de transfert des résistances entre bactéries 1)La transduction L’ADN du plasmide est transféré d’une bactérie à l’autre par un phage. Important cliniquement pour les staphylocoques et les streptocoques. Les mécanismes de résistance aux antibiotiques

31 CH C O C NH2 Les mécanismes de résistance aux antibiotiques Exemples de résistances aux antibiotiques présentes sur des plasmides R: Résistances aux pénicillines:  -lactamases, clivent le lien amine du cycle  -lactame. CH C O C N Cycle  -lactame OH Chez les staphylocoques, l’enzyme est inductible et diffuse rapidement dans le milieu. Le développement d’antibiotiques  -lactames résistant aux  -lactamases s’est traduite par l’apparition de résistance due à des protéines liants les  -lactames: « Bactéries résistantes à la méthicilline » ex. S. aureus.

32 Les mécanismes de résistance aux antibiotiques Jusqu’à récemment l’antibiotique de dernier recourt contre les souches multirésistante nosocomiales était la vancomycine, en particulier contre S. aureus. Mais des souches de S. aureus moins sensibles ont été détectées dans les hôpitaux (altérations complexes de la paroi cellulaire). La résistance à la vancomycine est largement présente chez les entérocoques (E. faecalis et E. faecium). Rôle de l’utilisation des antibiotiques dans l’alimentation du bétail? (Avoparcine). Phénotypes Van A: inductible, vancomycine et téicoplanine Van B: inductible par la vancomycine 2002: Isolations de souches de S. aureus avec Van A (transposon) dans deux hôpitaux aux USA (Tn1546 dans plasmide pLW1043)..

33 Les mécanismes de résistance aux antibiotiques Un des facteurs qui augmentent la prévalence des résistances est l’utilisation d’antibiotiques comme additif alimentaire pour l’alimentation des animaux (bétail, volaille etc.) Avoparcin (glycopeptide) résistance à la vancomycine (70% des isolats de E. faecium des déjections de poulets). Virginiamycine (Streptogramine) résistance à quinupristine/dalfopristine (60% des isolats de E. faecium des déjections de poulets).

34 AllemagnePays-BasBelgique % de fèces contenant des de E. faecium résistants à la vancomycine Les mécanismes de résistance aux antibiotiques L’effet de l’interdiction de l’utilisation de l’avoparcine sur la résistance de Enterococcus faecium « Communautés en santé » patients hospitalisés Source: Wegner H., Curr. Opin. Mirobiol. 6:439 (2003)

35 Les grandes classes d’antibiotiques 1) Sulfonamides et Triméthoprime 2) Fluoroquinolones 3)  -lactames -Pénicillines -Céphalosporines -Carbapénemes 3) Aminosides 4) Tétracyclines 5) Chloramphénicol 6) Macrolides 7) Clindamycine 7) Glycopeptides-Vancomycine -Téicoplanine 8) Sreptogramines 9) Oxazolidones 10) Lipopeptides cycliques 11) Rifamycines 11) Nitroimidazoles 12) Anti-tuberculose

36 Les Sulfonamides Dans les années 30, découverte par Domakg du prontosil, qui, métabolisé par les patients donne le sulfanilamide, le métabolite actif (Prix Nobel en 1938). Prontosil Sulfanilamide (promédicament) Structure chimique: dérivés du sulfanilamide (para-aminobenzènesulfamide) qui représente la structure minimale pour l’activité anti-bactérienne Le groupe –NH2 en para est essentiel, comme le soufre fixé au noyau benzène Sulfanilamide Sulfomethoxazole

37 Les sulfonamides Large spectre d’action chez les Gram+ et les Gram- mais utilité limitée par la prévalence de souches résistantes (Ex. S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenza, H. ducreyi, Nocardia, C. trachomatis). Bactériostatiques. Mécanisme d’action: Acide para- aminobenzoïque (PABA) Folate Tétrahydofolate ADN Dihydroptéroate synthétase Dihydrofolate réductase Sulfonamides (compétition avec le PABA)

38 Les sulfonamides Résistance acquise aux sulfonamides, fréquentes (par ex. la majorité des isolats de N. Meningitidis B et C en Amérique du Nord sont résistant). Les souches d’E. coli de patients ayant des infections urinaires nosocomiales sont généralement résistantes. Par mutation ou acquisition de plasmide R. N’implique habituellement pas une résistance aux antibiotiques des autres classes. Ex: Acide para- aminobenzoïque (PABA) Folate Sulfonamides Mutation de la dihydroptéroate synthétase diminuant son affinité pour les sulfonamides. Production accrue de PABA (x70!) chez certain S. aureus résistants. Dihydroptéroate synthétase

39 Distribués à travers tout les fluides, y compris le liquide céphalorachidien et la circulation fœtale. Sulfisoxazole: confiné à l’espace extracellulaire. Sulfadiazine: répartition dans le volume total d’eau (intra et extracellulaire). Les sulfonamides Pharmacologie: A l’exception des composés conçus pour une action locale dans le gros intestin, les sulfonamides sont absorbés rapidement par voie digestive, en particulier par l’intestin grêle. La majeur partie des sulfonamides est éliminée dans l’urine. Ils sont métabolisés in vivo, en particulier dans le foie. Le méthabolite principal est le sulfonamide N 4 -acétylé. Le sulfonamide acétylé est inactif mais conserve sa toxicité.

40 Les sulfonamides Toxicités, effets indésirables: incidence d’environ 5% Perturbations de l’appareil urinaire, cristallurie. La prise de liquide doit être de plus de 1.2L. Anémie hémolitique aigue (sulfadiazine, 0.05%). Anémie aplasique: suppression complète de l’activité de la moelle osseuse. Rare mais plus fréquente chez les patients sidatiques. Agranulocytose (sulfadiazine, 0.1%). Réactions d’hypersensibilité. Effets indésirables dermiques, sulfisoxazole env. 2% Fièvre, sulfisoxazole env. 3% Nécrose du foie < 0.1%. Anorexie, nausées, vomissements 1-2%.

41 Les sulfonamides Utilisations thérapeutiques: Infection de l’appareil urinaire (en conjonction avec le triméthoprime; co-trimoxazone). Certaines affections respiratoires (ex. Nocardiose). Toxoplasmose. Sulfonamides peu résorbé: la sulfasalazine est très faiblement absobée par le tractus gastro-intestinal. Elle est utilisée pour le traitement de la colite ulcéreuse et l’entérite régionale. Sulfonamide à usage local: La sulfadiazine argentique et la mafénides sont utilisé en application topique, en particulier pour prévenir l’infection des brûlures.

42 Triméthoprime-Sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) Structure chimique: Large spectre d’action du triméthoprime, semblable au sulfaméthoxane, chez les Gram+ et les Gram-. Triméthoprime x plus puissant que le Sulfaméthoxane. (Ex. S. aureus, N. meningitidis, Clamidia, S. pyogenes, S. epidermiditis,S. pneumoniae, H. influenza, Salmonella, Shigella). Bactériostatique/ bactéricide pour certaines bactéries.

43 Acide para- aminobenzoïque (PABA) Folate Tétrahydofolate ADN Dihydroptéroate synthétase Dihydrofolate réductase Sulfaméthoxazole (compétition avec le PABA) Triméthoprime Synergie entre les deux composés rapport optimal in vivo: 20:1. Mécanisme d’action: Co-trimoxazole Triméthoprime-Sulfaméthoxazole (co-trimoxazole)

44 Triméthoprime- Sulfaméthoxazole 20:1. Demi-vies plasmatiques de 11h et 10h. Fréquence de résistance plus faible que pour les composés utilisés Individuellement. Par mutation (ex. S. aureus) ou acquisition de plasmide R (Ex. Gram-). Pharmacologie: Triméthoprime- Sulfaméthoxazole 5:1. Co-trimoxazole La distributions des deux médicaments inclu le liquide céphalo-rachidien et les muqueuses. Se lient aux protéines plasmatiques (40 et 65% respectivement). Triméthoprime-Sulfaméthoxazole (co-trimoxazole)

45 60% du triméthoprime 25-50% du sulfaméthoxazone sont excrétés dans l’urine par 24h. Pharmacologie: Toxicités, effets indésirables : Semblables aux sulfonamides. Toxicité plus élevée en cas de déficience en folate. Triméthoprime-Sulfaméthoxazole (co-trimoxazole)

46 Utilisations thérapeutiques: Infections de l’appareil urinaire, y compris chez les infections chroniques et récidivantes. Prostatites. Bronchites chroniques (H. influenzae, S. pneumoniae). Otites moyennes. Infections gastro-intestinales (shigelloses, seconde ligne pour la fièvre thypoïde, E. coli). Infection par Pneumocystis carnii chez les patients sidatiques. Triméthoprime-Sulfaméthoxazole (co-trimoxazole)

47 Fluoroquinolones Structure chimique: « L’ancêtre », l’acide nalidixique (sans fluore) La ciprofloxacine la fluoroquinolone la plus utilisée Large spectre d’action chez les Gram+ et les Gram-. Excellente activité contre les entérobactéries. Effectif contre E. coli, Salmonella, Shigella, H. influenza, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter, Bacillus anthracis. Peu actif contre les streptocoques et les pneumocoques. Haute incidence de résistances chez les Staphylocoques. Actifs contre les bactéries intracellulaires comme Chlamidia, Mycoplasma, Legionella, Brucella. R1 R6=F R7= pipérazine Acide carboxylique

48 DNA girase (Topo II) Topoisomerase IV ATP Fluoroquinolones Mécanisme d’action: Stabilisent le complexe sous-unité A de la topo II ou la topo IV avec l’ADN clivé durant la régulation de la torsion du chromosome bactérien. (La DNA gyrase introduit des superspirales négatives en coupant les deux brins d’ADN). Bloque ainsi la réplication de l’ADN.

49 Fluoroquinolones Demi-vies plasmatiques de 3-5h pour la norfloxacine et la ciprofloxacine. 10h pour péfloxacine. Résistance par mutation du site de liaison sur la gyrase, par diminution de la perméabilité cellulaire, par mécanisme d’efflux. Résistance à la norfloxacine et à la ciprofloxacine par diminution de l’absorption dans des souches nosocomiales multirésistantes de S. aureus. Pharmacologie: La majorité des fluoroquinolones ne passent pas dans le liquide céphalo-rachidien. Exceptions: péfloxacine et ofloxacine (Concentrations 40 et 90% des niveaux sériques). Les fluoroquinolones sont données oralement et sont bien absorbées.

50 Pharmacologie: Fluoroquinolones L’aluminium et les anti- acides comprenant du magnésium interférent avec l’absorption des fluoroquinolones. Elimination: métabolisés par le foie (P450) et excrétés par les reins. Les fluoroquinolones ont un effet sur le métabolisme de la théophylline (par inhibition des enzymes P450). Toxicités, effets indésirables: fréquence faible Nausées, douleurs abdominales, céphalées, vertiges. Effets dermiques. Cas rares de problèmes du SNC.

51 Indications thérapeutiques Infections urinaires (norfloxacine, ofloxacine). Protatites (norfloxacine, ofloxacine, ciproflaxine). Otites externes à P. aeruginosa. Maladies sexuellement transmissibles (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, H. dureyi). Une dose unique d’ofloxacine ou de ciprofloxacine suffit pour la gonorrhée. Infections respiratoires chez les patients atteint de mucoviscidoses (P. aeruginosa). Infections des os et des tissus mous (ex. infections des pieds chez les diabétiques). Infections gastro-intestinales. Ex: diarrhées à E. coli, shigellose, cholera, fièvre thyphoïde (S. typhi). Anthrax. Fluoroquinolones

52  -lactames: pénicillines Structure chimique: Pénicilline: découverte en 1928 par Fleming. Testée par un groupe de chercheur à Oxford Produite à large échelle en 1942 aux EU. R C NH CH CH C O C N CH COOH S CH 3 O Cycle  -lactame cycle thiazolidine pénicillinases amidases

53 Les pénicillines sont classées selon leur spectre d’activité antibactérienne La pénicilline G et V sont très efficaces contre les souches sensibles de coques Gram+. Inefficaces contre la plupart des S. aureus. Les pénicillines résistantes aux pénicillases (méthicilline, nafcilline, oxacilline, clo xacilline, dicloxacilline) sont moins puissantes mais efficaces contre S. aureus producteur de pénicillinase. L’ampicilline, l’amoxicilline, la bacampicillines ont une activité qui s’étend aux Gram- tels que H. influenza, E. coli, Proteus mirabilitis. Rapidement détruites par les  -lactamases. L’activité antimicrobienne de la carbénicilline et de la ticarcilline s’étend aux Pseudomonas, Enterobacters et Proteus. La mezlocilline et la pipéracilline sont d’autres pénicillines à spectre étendu. utiles conte Pseudomonas, Klebsiella.  -lactames: pénicillines

54 Mécanismes d’action L-Alanine D-Glutamate L-Lysine D-Alanine Glycine D-Alanine NAMA NAMA= Acide N-acétylmuramique Transpeptidase Les pénicillines inhibent une transpeptidation effectuée en dehors de la membrane cellulaire entre le résidu terminal glycine du pont pentaglycine et le quatrième résidu du pentapeptide (Ala) avec libération d’une Ala. La conformation de la pénicilline est proche de celle de la D-alanyl-D-alanine 1) Inhibition de la transpeptidase (ex. S. aureus) bloque la synthèse du peptidoglycane

55  -lactames: pénicillines Mécanismes d’action 2) Cibles complémentaire appelées protéines fixant la pénicilline PFP (4 PFP chez S. aureus, 7 chez E. coli). Mécanismes de résistance Acquisition de PFP ayant une affinité moindre pour les antibiotiques à  -lactames par échange génétique avec d’autre bactéries. Ex: S. aureus méthicillino-resistant par acquisition d’une nouvelle PFP par transposition.  -lactamases (plasmides ou chromosomes, constitutives ou inductibles). Les plasmides sont aisément transférés par conjugaison.

56 Pharmacologie: Administration orale: Ex: Pénicilline V, Oxacilline, Cloxacilline, Ampicilline Amoxicilline Carbénicilline indanyl Administation parentérale Ex: Pénicilline G retard (pénicilline G procaïne ou benzathine) Méthicilline, Ticarcilline, Meziocilline Pipéracilline Les pénicillines sont largement distribuées mais ne pénètrent pas le tissus cérébral, le liquide intraoculaire et les cellules comme les macrophages Environ 60% de la pénicilline G est liée réversiblement à l’albumine. Les pénicillines sont éliminées rapidement par filtration glomérulaire et sécrétion rénale. Les demi- vies dans l’organisme sont très brèves, 30-60min.  -lactames: pénicillines

57 Toxicité, effets indésirables: Réactions d’hypersensibilité (« allergie à la pénicilline ») pouvant conduire aux réactions anaphylactiques et à la mort (0,001%). Modifications de la flore intestinale.

58 Indications thérapeutiques Les pénicillines restent le premier choix pour de nombreuses infections. Infections à streptocoques pharyngite streptococcique, scarlatine (S. pyogenes) pénicilline V. Infections des voies respiratoires supérieures, sinusites, bronchites (ampicillines, amoxycilline). Infections de la peau et des tissus mous (S. pyogenes, S. aureus) flucloxacilline. Otites moyennes (ampicillines, amoxycilline). Infections à anaérobies, infections péridontales, abcès. Syphilis (pénicilline G). Infections par P. aeruginosa (pipéracilline).  -lactames: pénicillines

59 Indications thérapeutiques Actinomycose (pénicilline G). Anthrax (pénicilline G). Salmonellose (ampicilline). Infection des os ou des articulations (flucloxacilline). Gangrène gazeuse (Clostridia; pénicilline G). Infections à Listeria (ampicilline). Maladie de Lyme (Borrelia burgdorferi; amoxicilline). Utilisations prophylactiques Brûlures étendues, pour prévenir les infections à S. pyogenes. Intervention dentaire ou chirurgicale chez les patients présentant une atteinte valvulaire cardiaque.  -lactames: pénicillines

60 C NH CH CH C O C N C  -lactames: céphalosporines La céphalosporine fut identifiée par Brotzu en 1948 d’un champignon (Cephalosporium acremonium) isolé en mer près d’un égout. La céphalosporine C se révéla capable d’inhiber la croissance de S. aureus in vitro. Structure chimique: S O C COOH R1 R2 Noyau céphème Cycle  -lactame Les céphamycines ont une structure proche, avec un groupe méthoxy en position 7 du cycle  -lactame. 7

61 Mécanismes d’action: identiques aux pénicillines D-Alanine Transpeptidase 1) Inhibition de la transpeptidase bloque la synthèse du peptidoglycane 2) liaison aux protéines fixant la pénicilline (PFP)  -lactames: céphalosporines

62 Nombreuses molécules, classification par génération

63 Mécanismes de résistance: Inaccessibilité du site d’action. Modifications des PFP qui sont des cibles pour les céphalosporines. (Ex. mutations de PFP IA et 2X chez le pneumocoque le rend résistant aux céphalosporines de 3em génération.  -lactamases (plasmides ou chromosomes, constitutives ou inductibles). Les céphalosporines de 3 eme générations sont plus résistantes aux  -lactamases des Gram- mais détruites par les  -lactamases chromosomiques inductibles de type I. Les céphalosporines de 4 eme génération induisent plus faiblement les  -lactamases de type I et sont moins sensibles à l’hydrolyse que celles de 3 eme génération.  -lactames: céphalosporines

64 Pharmacologie: Administration orale: Ex: Céphalexine, céphradine, céphaclor, céfadoxil, loracarbef cefprozil, céfixime, cefpodoxime, proxétil, ceftibuten, céfuroxime axétil. Plusieurs céphalosporines pénètrent le liquide céphalo- rachidien à des concentrations suffisantes pour le traitement des méningites (céfuroxime, céfotaxime,cefriaxone, moxolactam…) Les céphalosporines traversent le placentas. Elles se retrouvent dans les liquides péricardiques et synoviaux. Les céphalosporines sont excrétées essentiellement par le rein. Certaines sont excrétées par la bile (céfopérazone, cefpiramide). Les demi-vies dans l’organisme sont brèves, 45min-4h. La céphalothine et la céphapirine doivent être administées i.v. Les autre dérivés peuvent être injectés i.v. ou i.m.

65 Toxicité, effets indésirables: Réactions d’hypersensibilité pouvant conduire aux réactions anaphylactiques et à la mort. Environ 1% de réactions croisée avec la pénicilline. Cas de granulocytopénie (effets sur la moelle osseuse). Cas de néphrotoxicités. Intolérance à l’alcool.  -lactames: céphalosporines

66 Indications thérapeutiques Très utilisées dans de nombreuses infections Méningites (H. influenzae, S. pneumoniae, N. menigitidis: céphalosporine de 3 eme génération; Pseudomonas: ceftazidine+ aminoside). Septicémies (Cefuroxime, céfotaxime). Pneumonies. Sinusites (Céfadroxil). Blennorragie (Une dose de ceftriaxone). Infections du tractus biliaire. Infections urinaire chez la femme enceinte.

67 C CH CH CH 2 O C N C  -lactames: divers Carbapénèmes: Ex: Imipénème, dérivé d’une molécule produite par Steptomyces cattleya. Même principe d’action que les autres  -lactames. Très large spectre d’activité contre Gram+ et Gram-. Au départ résistant à toute les  -lactamases, mais certaines bactéries ont maintenant des  -lactamases chromosomiques qui inactivent l’imipénème. Demi-vie de 1h, excrétion rénale. Utilisé en conjonction avec un composé qui inhibe son hydrolyse dans le rein, la cilastatine, dans de nombreuses infections: urinaires, pneumonies, intra-abdominales, gynécologiques, peau, tissus mous, os, articulations, microorganismes nosocomiaux. Toxicité, effets indésirables: vomissements, nausées, réactions d’hypersensibilité. Cycle  -lactame H HO C COOH SCH 2 CH 2 NHCH NH CH3

68  -lactames: inhibiteurs des  -lactamases Ex: Acide clavulanique: Produite par Streptomyces clavuligerus. Inhibiteur de nombreuses  -lactamases de Gram- et Gram+, en particulier celle codées par de plasmides (liaison irréversible avec l’enzyme). Bien absorbé par voie orale. Pas d’effet contre les  -lactamases de type I induite chez les bactéries Gram- par les céphalosporines de deuxième et troisième générations. Utilisé en conjonction avec l’amoxicilline contre les staphylocoques producteurs de lactamases, H. influenzae, les gonocoques, E. coli, les infections nosocomiales. O N H COOH C CH2OH H cycle  -lactame O Acide clavulanique

69 Les Aminosides Aminosides ou aminoglycosides comprennent des sucres aminés liés à un cycle aminocyclitol par des liaisons glycosidiques. En 1943, Waksman et coll. identifient la streptomycine d’une souche de Streptomyces griseus et montrent en 1944 qu’elle est efficace contre le bacille de la tuberculose. 1949: néomycine. 1957: kanamycine. Gentamicine Tobramycine Amikacine Ex. de structures:

70 Spectres d’action La gentamicine, la nétilmicine, la tobramycine, l’amikacine sont efficaces en premier lieu contre les Gram- aérobies. La kanamycine et la streptomycine ont des spectres plus limités (inefficaces contre P. aeruginosa). La gentamicine et la tobramycine sont efficaces contre de nombreuses souches de S. aureus. Les Aminosides Mécanismes d’action: La pénétration des aminosides dépend d’un système de transport des polyamines qui est oxygène dépendant. Les aminosides ne sont donc pas actifs contre les anaérobies.

71 ADN ARNm GTP f-met-RNAt 30S 50S 30S Protéine « pools» de sous-unités 30S et 50S AGLY 1) Liaison irréversible avec la sous-unité 30S: déplétion du « pool » de 30S et blocage de l’initiation de la synthèse des protéines. Les Aminosides Mécanismes d’actions:

72 E P A 2) Erreurs de lecture des codons avec incorporation d’acides aminés erronés ou arrêts prématurés de la traduction. Les Aminosides Mécanismes d’actions: AGLY ARNm

73 Les Aminosides Mécanismes de résistance: 1)Altération de la pénétration à travers les porines. 2)Modification par des enzymes présents dans l’espace périplasmique codés par des plasmides de résistance (largement répandus en milieux hospitalier). Acétylase Acétylases Acétylase Adénylase Ex: gentamycine L’amikacine est moins vulnérable aux acétylases, adénylase et phosphorylases.

74 Les Aminosides Mécanismes de résistance: 3) mutations de protéines ribosomales 30S AGLY (5% des souches de P. aeruginosa).

75 Les aminosides sont distribués dans l’espace extracellulaire. Les concentrations atteintes dans le liquide céphalorachidien sont infrathérapeutiques. Le passage dans l’appareil respiratoire est faible. La diffusion dans le liquide pleural et synovial est lente. Pharmacologie: Les aminosides s’accumulent dans le plasma du fœtus et le liquide amniotique. Ils sont donc à utiliser avec prudence chez la femme enceinte. Les aminosides sont éliminés par filtration glomérulaire (50% par jour). La demi-vie plasmatique est de 2-3h (8-11h chez le nouveau-né). Les Aminosides Les aminosides sont des cations polaires peu absorbés par le tube digestif. Ils sont administrés par voie i.m ou i.v.

76 Toxicité, effets indésirables: Les Aminosides Ototoxicité. Les aminosides détruisent les cellules sensorielles vestibulaires ou cochléaires. Peu conduire à la surdité. Perte initiales des fréquences aigues. Incidence pouvant atteindre 25%. La nétilmicine est moins ototoxique. Néphrotoxicité. Dans 10-25% des patients. Généralement réversibles (atteinte des cellules tubulaires proximales) La néomycine est particulièrement néphrotoxique. La néphrotoxicité peut être renforcée par d’autres antibiotiques (ex. vancomycine, céphalothine, furosémide). La streptomycine peu produire des disfonctionnements du nerf optique. Blocage neuromusculaire aigu et apnée (peu fréquent). En raison de leur toxicités, les aminosides sont utilisés pour les infections mettant en jeu le pronostique vital et celles pour lesquelles les autres antibiotiques sont nettement moins efficaces.

77 Les Aminosides Indications thérapeutiques Infections nosocomiales sévères par des Gram- (P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, E. coli: Amikacine). Septicémie à P. aeruginosa (tobramycine en association avec de la pénicilline). Infections urinaires à Gram- (nétilmicine). Infections de la peau et des membranes muqueuses (néomycine en application topique).

78 Le premier composé, la chlortétracycline est apparu en 1948, résultat d’une sélection systématique d’échantillons de sol à la recherche de microorganismes produisant des antibiotiques. La chlortétacycline est produite par Streptomyces aureofaciens et l’ oxytétracycline par S. rimosus. Tétracyclines N(CH 3 ) 2 Cl CH3 OH Structure: Chlortétracycline

79 Tétracyclines Spectre d’action: Large spectre d’activité contre les bactéries Gram+, Gram-, aérobies, anaérobies. Efficaces contre certains microorganismes résistants aux antibactériens agissant sur la membrane/paroi cellulaire comme les Rickettsia, Legionella, Chlamidia, Mycoplasma prneumoniae, Coxiella burnetti (fièvre Q), Borrelia burgdorferi (maladie de Lyme). E P A Tétracyclines Méchanisme d’action: Les tétracyclines diffusent à travers les porines (Gram-) puis sont transportées de manière active à travers la membrane/ la membrane interne (Gram+/Gram-). Elles se lient à la sous-unité 30S pour inhiber l’accès des ARNt aminoacylé au site accepteur (A) du ribosome.

80 Tétracyclines Mécanismes de résistance: 1)Réduction de la pénétration de l’antibiotique ou mécanisme d’efflux. 2)Réduction de l’accès aux ribosomes (protection des ribosomes par une protéine spécifique). 3)Inactivation enzymatique. Généralement d’origine plasmidique. Les résistances sont répandues (50% des streptocoques B, 35% des S. aureus, 100% des P. aeruginosa).

81 Les tétracyclines diffusent dans tout le corps, y compris le liquide céphalorachidien, l’urine, la prostate, le liquide synovial, les sinus, le placenta, le fœtus, le lait. La minocycline atteint des concentrations suffisantes dans la salive et les larmes pour éradiquer le méningocoque.. Pharmacologie : Les tétracyclines sont absorbées de manière variable aux niveaux gastrique et duodénal (60-80% pour la tétracycline et la déméclocycline % pour doxycycline et tétracycline. Tétracyclines Les tétracyclines s’accumulent dans le foie, la rate, la moelle osseuse, les os, la dentine et l’émail des dents en formation. Les tétracyclines on des demi-vies plasmatiques longues, 6-12h. Déméclocycline, doxycycline, minocycline 16-18h. Les tétracyclines sont éliminées par filtration rénale. La minocycline est largement métabolisée. La doxycycline est éliminée dans les matières fécales sous forme de conjugué inactif et peu donc être utilisée chez les patients avec insuffisance rénale. Voie orale: Les tétracyclines (ex: doxycylcine) peuvent être administrés i.v. chez les patients incapables d’ingérer ou en cas de nausées, vomissements.

82 Coloration brune irréversible des dents en croissance (y compris sur le fœtus). Les tétracyclines ne sont normalement pas utilisées chez la femme enceinte ou l’enfant de moins de 8 ans. Toxicité, effets indésirables: Les tétracyclines peuvent être photosensibilisantes (1-2%) des patients sous déméclocycline. Toxicité hépatique et rénale. Tétracyclines Les tétracyclines provoquent une irritation gastro-intestinale. (possibilités de brûlures, gênes, nausées, vomissements, diarrhées). Des réaction d’hypersensibilité sont possibles. Le développement de surinfections par des bactéries ou des levures résistantes est possible (Ex: colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile). Les tétracyclines perturbent particulièrement la flore intestinale

83 Indications thérapeutiques: Tétracyclines Pneumonies à mycoplasmes. Rickettsioses (typhus murin, typhus de la brousse, fièvre Q, fièvre pourprée des Montagnes Rocheuses). Pneumonies, bronchites, sinusites à Chlamydia pneumoniae. Lymphogranulomatose vénérienne (Chlamydia trachomatis), Rectite lymphogranulomateuse à Chlamydia. Psittacose (Chlamydia psittaci). Brucelloses.

84 Chloramphénicol Isolé en 1947 à partir d’un échantillon de terre. Produit par Streptomyces venezuelae. Testé initialement pour traiter une flambée de typhus en Bolivie. Structure: O2NO2NCHCH NH C CHCl 2 O OH CH 2 OH Nitrobenzène Spectre d’action: Large spectre d’action chez les Gram+ et Gram-. Bactériostatiques, bactéricides chez certaines espèces (Ex. H. Influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae.) Des concentration élevées sont requises pour inhiber S. aureus et P. aeruginosa est résistant. Efficacité variable sur les entérobactéries.

85 Inhibition de la transpeptidation. E P A Liaison avec la sous-unité 50S du ribosome. Mécanisme d’action: Chloramphénicol Le chloramphénicol agit aussi sur la peptidyltransférase des ribosomes mitochondriaux, en particulier chez les cellules érythropoïétiques.

86 Chloramphénicol Mécanisme de résistance: La résistance au chloramphénicol chez les Gram-, et les Gram+ est un problème d’importance clinique croissante (> que 50% des S. aureus dans les hôpitaux). Chez les Gram-: transmission par conjugaison de plasmides codant pour des acétyltransferases. Les dérivés acétylés du chloramphénicol ne se fixent pas aux ribosomes. Des plasmides de résistance multiples sont apparus (résistance au chloramphénicol, au tétracycline et  -lactamase, ex. H. influenzae). Autres mécanismes: Diminution de la perméabilité (ex. E. coli). Mutation des ribosomes.

87 Pharmacologie: Administration orale: La molécule active ou un promédicament inactif, le palmitate de chloramphénicol qui est activé au niveau du duodénum. Des concentrations maximales atteintes en 2-3h. Demi-vie de 4h. Le chloramphénicol passe la barrière hémato-encéphalique et le placenta, se retrouve dans le lait. Le chloramphénicol est éliminé par métabolisme hépatique en un dérivé glucuroconjugé inactif. Ce métabolite est éliminé dans l’urine par filtration et sécrétion. Le succinate de chloramphénicol (promédicamen) peut être administré i.v. ou i.m. Chloramphénicol

88 Toxicités, effets indésirables: Le chloramphénicol inhibe la synthèse des protéines de la mitochondrie. La majorité des effets secondaires sont liés à cette inhibition. Chloramphénicol Anémie aplasique 1:30000 Risque élevé d’issue fatale. Risque de leucémie chez les patients qui guérissent. Effet toxique sur la moelle osseuse se traduisant par une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie. L’administration orale peu provoquer des nausée, des vomissements, de la diarrhée. Effets rares: troubles de la vision et paresthésies digitales. Inhibition des enzymes du cytochrome P450 qui peu augmenter la demi-vie de certain médicaments.

89 Chloramphénicol Toxicités, effets indésirables: Une toxicité fatale peu apparaître chez les nouveaux-nés, en particulier les prématurés exposés à des doses excessives de la molécule: syndrome gris du nouveau-né, (mort dans 40% des cas). Liée à un déficit dans la métabolisation du chloramphénicol. L’utilisation du chloramphénicol doit se limiter aux infections ou l’efficacité l’emporte sur le risque de toxicité.

90 Indications thérapeutiques: Fièvre typhoïde (efficace, mais les céphalosporines G3 ou les quinolones seront préférées en raison du risque de toxicité et de la prévalence de souches résistantes). Méningites bactériennes en deuxième intention pour H. influenzae (0.6% de souches résistantes en Amérique du Nord). En deuxième intention pour N. meningitidis et S. pneumoniae chez les patients allergiques aux  -lactames. Rickettsioses en deuxième intention, après les tétracyclines (typhus murin, typhus de la brousse, fièvre Q, fièvre pourprée des Montagnes Rocheuses etc.) Brucelloses en deuxième intention, après les tétracyclines. Chloramphénicol

91 Macrolides (Érythromycine, clarithromycine, azithromycine) L’érithromycine à été découvert en 1952 par McGuire dans les produits métaboliques d’une souche de Streptomyces erythreus isolée d’un échantillon de terre des Philippines. La clarithromycine et l’azithromycines sont des dérivés semi- synthétiques de l’érythromycine. Structure: Érythromycine: Noyaux lactones Désoxy-sucres

92 Macrolides (Érythromycine, clarithromycine, azithromycine) Spectre d’action: Efficace contre les coques et les bacilles aérobies Gram+ (les bactéries Gram+ accumulent plus de macrolides que les Gram-). Ex: S. pyogenes et S. pneumoniae. Actif contre de nombreux bacilles Gram-. (Ex: Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes). Efficace contre N. gonorrhoea, Borellia burgdorferi, Bordetella pertusis, Legionella pneumophilia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia.

93 Macrolides (Érythromycine, clarithromycine, azithromycine) Mécanisme d’action: Liaison avec la sous-unité 50S du ribosome. E P A Inhibition de la translocation de la chaîne naissante du site A vers le site P.

94 Macrolides (Érythromycine, clarithromycine, azithromycine) Mécanismes de résistance: Au moins trois types d’altérations codées par des plasmides. 1)Réduction de la perméabilité de la bactérie. 2)Production d’une méthylase qui modifie la cible ribosomale. 3)Hydrolyse par des estérases. Mutations chromosomiques d’une protéine ribosomale de la sous-unité 50S.

95 Pharmacologie: Administration orale: L’ethylsuccinate d’érythromycione, la clarithromycine et l’azithromycines sont aborbés avec des pics plasmatiques après 1-2h. Les macrolites diffusent rapidement dans les liquides intracellulaires et sont actifs partout, à l’exception du cerveau et du liquide céphalorachidien. Passent le placenta et se retrouvent aussi dans le lait. L’érythromycine et l’azithromycine sont éliminés par le foie dans la bile. Demi-vies de 2h et 68h, respectivement La clarithromycine est métabolisée au niveau du foie en métabolites actifs. Éliminée partiellement par voie rénale. Demi-vie de 3-9h. Peu d’effets indésirables graves. Réactions allergiques Interactions médicamenteuses en interférant avec les cytochromes P450. Macrolides (Érythromycine, clarithromycine, azithromycine) Effets indésirable

96 Macrolides (Érythromycine, clarithromycine, azithromycine) Infections à Mycoplasma pneumoniae. Maladie du légionnaire (Legionella pneumoniae, micdadei, spp). Infections à Chlamidia (infections urogénitales, pneumonies, en particulier chez la femme enceinte ou l’enfant en remplacement des tétracyclines). Diphtérie. Coqueluche (Bordetella pertusis). Infections à streptocoques (pharyngites, scarlatine, pneumonies) en particulier chez les patients allergiques aux pénicillines. Tétanos. Syphilis en troisième intention après les pénicillines et les tétracyclines.

97 Clindamycine Structure: Acide aminé trans-L-4-n-propylhygrinique Octose contenant un soufre Spectre d’action: Pneumoccoques, streprocoques, nombreuses bactéries anaérobies tel que B. fragilis. Une partie des Clostridium sont résistants. Pratiquement tout les bacilles Gram- sont résistants.

98 La clindamycine est inactivée par métabolisation en dérivés qui sont éliminés dans les urines et la bile. Pharmacologie: La clindamycine est absorbée en totalité après administration orale. Pic sérique à une heure, demi-vie 3h. La clindamycine est largement distribuée mais ne passe pas dans le liquide céphalo-rachidien. Passe le placenta. S’accumule dans les macrophages. Le phosphate de clindamycine peut être administré par voie parentérale. Clindamycine Mécanismes d’action et de résistances semblables aux macrolides (liaison avec la sous-unité 50S du ribosome).

99 Clindamycine Effets indésirables, toxicité: Diarrhée (2-20%). Colite pseudo-membraneuse provoquée par une surinfection par Clostridium difficile. Peu être fatal. Eruptions cutanées (10%). Indications thérapeutiques: Infections à Bacteroides fragilis Infections résultants de la diffusion de matière fécales (ex. péritonites). Pneumonie par déglutition.

100 Vancomycine Produit par Streptomyces orientalis. Découverte en Structure : Glycopeptide tricyclique de env 1500 Da

101 Vancomycine Spectre d’action: Active en premier lieu contre les Gram+ Efficace par ex. contre S. aureus, S. epidermis, les streptocoques tel que S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus, Corynenacterium. D-Alanine Transpeptidase Bloque la synthèse du peptidoglycane. Mécanisme d’action: Liaison au terminaison D-alanyl-D-alanine des unités précurseurs de la paroi peptidoglycane.

102 Vancomycine Bactéricide pour les bactéries en réplication. Mécanismes de résistance: Entérocoques: Expression d’enzymes qui modifient le précurseur de la paroi cellulaire (se terminent en D-alanyl-lactate au lieu de D-ala-D-ala et ne fixe plus l’antibiotique). Transposon qui code pour une déhydrogénase (production d’acide lactique), une ligase pour D-ala-lactate, une dipeptidase pour cliver les D-ala-D-ala, une enzyme qui clive le D-ala terminal de la chaîne pentapeptidique des précurseurs. Van A confère une résistance à la vancomycine et la téicoplanine. Van B confère une résistance à la vancomycine. Lactate Transpeptidase

103 Vancomycine Staphylocoque à sensibilité réduite: Parois plus épaisse, moins de réticulation. Hypothèse: présence de terminaisons Ala-ala qui piègent la vancomycine. Staphylocoques: Sensibilité réduite (VISA)

104 Vancomycine Mécanismes de résistance: Staphylococcus aureus VRSA. Plasmide de 58kb (pLW1043) contenant le transposon Tn 1546 (vanA), résistance inductible à la vancomycine et la téicoplanine (CMI 1mg/ml!). Le plasmide est conjugatif et transférable à d’autres souches de S. aureus. dfrA, résistance au trimétoprime blaZ, résistance aux  -lactames (  -lactamase) aacA-aphD, résistance aux aminosides (gentamycine, kanamycine, tobramycine) qacC, résistance aux désinfectants (efflux consommateur d’énergie) Plus résistance extraplasmidique au fluoroquinolones, macrolides, rifampicines, tétracyclines, méthicillines (PFP-2a). Sensibilité: linézolide, quinupristine/dalfopristine, co-trimoxazole Source: Weigel, L.M., et al., Science 302:1569. (2003)

105 La vancomycine se retrouve dans les différent fluides corporel (liquides pleural, péricardique, synovial etc.). En cas d’inflammation des méninges, concentration dans le liquide céphalo-rachidien de 7-30% des concentrations plasmatiques.. Pharmacologie: La vancomycine est faiblement absorbée par voie orale. La vancomycine est administrée I.V. (jamais i.m.) Vancomycine La vancomycine est éliminée par filtration glomérulaire. Pic 1h après perfusion. Demi-vie plasmatique 6h. Effets indésirables, toxicité La vancomycine peut être ototoxique et néphrotoxique, en particulier si des doses plasmatiques trop élevées sont utilisées. Des réactions d’hypersensibilité sont possibles (y compris réactions anaphylactiques. Bouffées de chaleur, tachycardies après injection.

106 Vancomycine Indications thérapeutiques: Infection par des staphyloccoques résistants à la méthicilline ou chez les patients allergiques aux pénicillines et aux céphalosporines. (pneumonie, endocardite, ostéomyélite, abcès des tissus mous etc). Endocardite à Streptococcus viridans chez les patients allergiques à la pénicilline. Par voie orale, pour les colites membraneuses dues à Clostridium difficile.

107 Téicoplanine La téicoplanine est un antibiotique produit par Actinoplanes teichomyetius. Sa structure est proche de celle de la vancomycine, avec laquelle elle partage mécanisme d’action, spectre d’activité, voie d’élimination. Même mécanisme de résistance. La téicoplanine se fixe aux protéines sériques et à donc une très longue demi-vie (jusqu’à 100h). Le principal effet secondaire est une éruption cutanée. Ototoxicité possible. Même type d’utilisations que la vancomycine.

108 Streptogramines: Quinupristine/Dalfopristine Antibiotiques semi-synthétiques qui dérivent de la pristinamycine un produit de Streptomyces pristinaspiralis. Structures: Quinupritine streptogramine groupe A Dalfopristine streptogramine groupe B

109 Spectre d’activité: Bactéries Gram+, y compris multirésistantes. S. aureus, les streptoccoques tels que Streptoccocus pneumoniae, Streptoccocus pyogenes, Enterococcus faecium (pas E. faecalis) Corynebacteria spp., Enterococcus faecium (pas E. faecalis) Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella Anaerobies (pas Bacteroides fragilis). Streptogramines (quinupristine/dalfopristine )

110 E P A La liaison de la dalfopristine change la conformation de la sous- unité 50S, permettant la liaison de la quinupristine. E P A La synthèse des protéines dans le complexe antibiotique/ribosome est inhibée par plusieurs mécanismes dont la formation de la chaîne peptidique et son extrusion du ribosome. Bactéricide chez de nombreuses espèces. Mécanisme d’action: Streptogramines (quinupristine/dalfopristine )

111 Mécanismes de résistances: Inactivation par des enzymes (quinupristine hydrolase, dalfopristine acetyltransferase; staphyloccoques). Efflux de la dalfopristine (E. faecium). Modification du site de liaison sur le ribosome (Staphyloccoques ). Streptogramines (quinupristine/dalfopristine )

112 Pharmacologie: Les demi-vies sériques sont très courtes, 0.8 et 0.6h, respectivement mais l’effet se prolonge sur 6-8h. Quinupristine/dalfopristine sont administrés par voie parentérale dans un rapport 30%/70%. Quinupristine/dalfopristine sont métabolisés par le foie et secrétés dans la bile Ils sont aussi éliminés dans l’urine (20%). Streptogramines (quinupristine/dalfopristine )

113 Phlébites en cas d’administration par veines périphériques. Effets indésirables, toxicité Douleurs musculaires ou articulaires (10%), nausées, vomissements. Quinupristine/dalfopristine inhibent le cytochrome P450 3A4 et peut dont affecter le métabolisme d’autres médicaments. Streptogramines (quinupristine/dalfopristine )

114 Indications thérapeutiques: Approuvé en Amérique et en Europe pour le traitement des infections par Enteroccocus faecium résistant à la vancomycine. Bactériémies à Enteroccocus faecium. Pneumonies nosocomiales. Infections de la peau et des tissus mous compliqués (blessures). Très coûteux (> 25x la vancomycine).

115 Oxazolidinones (Linézolide ) Les oxazolidinones ont étés développées dans les années 70 pour le traitement des plantes contre les maladies bactériennes et fongiques. Un dérivé, le linézolide à été montré comme ayant un spectre d’activité large sur les Gram+ sans toxicité excessive. Structure: Linézolide

116 Oxazolidinones (Linézolide ) Spectre d’action: Bactéries Gram+, y compris multirésistantes. Staphylocoques, streptocoques, entérocoques (Enterococcus foecalis et faecium) etc. Pas d’activité contre les Gram-. Mécanisme d’action 50S Complexe d’initiation 70S Bloque la formation du complexe d’initiation comprenant les sous-unités 50S, 30S, les facteurs d’initiation 2 et 3 et l’ARN de transfert fMet. Site d’action unique parmi les inhibiteurs de la synthèse protéique.

117 Oxazolidinones (Linézolide ) Mécanismes de résistance Résistance par mutation de la cible ribosomale (plusieurs mutations possibles).

118 Pharmacologie: Le linézolide est métabolisé dans le plasma et les tissus par oxydation en acide aminoéthoxyacétique et hydroxyéthyglycine. Le linézolide est administrable oralement ou de par injection parentérale. Demi-vie plasmatique 4-5h. Le linézolide et ses métabolites sont excrétés dans l’urine. Oxazolidinones (Linézolide )

119 Effets secondaires, toxicité Le linézolide peu produire diarrhée, nausées, vomissements migraines. Oxazolidinones (Linézolide ) Le linézolide est un inhibiteur compétitif réversible de la monoamine oxidase. Il peu causer des hypertensions en conjonction avec des agents adrénergiques ou sérotoniques. Le linézolide a des effets réversibles sur la moelle osseuse, affectant en particulier l’érythropoïèse et les thrombocytes.

120 Indications thérapeutiques: Approuvé pour le traitement des infections par Enteroccocus faecium résistant à la vancomycine. Bactériémies à Enteroccocus faecium. Pneumonies nosocomiales. Infections de la peau et des tissus mous compliqués (blessures). Moins cher que le quinupristine/dalfopristine, mais myélosuppression possible (prix: 3.5x vancomycine). Oxazolidinones (Linézolide )

121 N-decanoyl-L-tryptophyl-L-asparaginyl-L -aspartyl-L-threonylglycyl-L-ornithyl- L-aspartyl-D-alanyl-L- aspartylglycyl-D-seryl-threo-3-methyl-L-glutamyl-3- anthraniloyl-L- alanine  1-lactone Lipopeptides cycliques (daptomycine) La daptomycine est un antibiotique produit par Streptomyces roseosporum. Structure:

122 Lipopeptides cycliques (daptomycine) Spectre d’activité: Bactéries Gram+ (y compris résistantes à méthycilline, vancomycine et linézolide). Staphylococcus aureus, (Staphylococcus epidermis, Staphylococus haemoliticus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus ssp, Enterococcus faecalis et faecium, Corynebacterium jeikeium. Mécanismes d’action: La daptomycine se lie à la membrane bactérienne et cause une dépolarisation du potentiel membranaire, une inhibition de la synthèse des peptidoglycanes et de l’acide lipoteïchoique. La perte du potentiel membranaire inhibe la synthèse des protéines, des ARN et la réplication de l’ADN. Bactéricide.

123 Lipopeptides cycliques (daptomycine) Mécanismes de résistance. En essai clinique, 0.2% de résistance. Mécanisme pas encore identifié. Pharmacologie: La daptomycine s’administre par voie parentérale. Pic de concentration sérique à 1h, demi-vie de 8-9h. La voie principale d’excrétion est l’urine. Pas de métabolisme hépatique. La daptomycine se lie de manière réversible aux protéines du plasma.

124 Lipopeptides cycliques (daptomycine) Effets secondaires, toxicité: Réactions au site d’injection. Nausées, diarrhées, constipations (3-6%). Migraines (5%). Risque de développement de surinfections. (Colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile). Douleurs musculaire (3%) dégénération réversible des fibres musculaires.

125 Lipopeptides cycliques (daptomycine) Indications thérapeutiques: Infections compliquées de la peau et des structures de la peau (Staphylococcus aureus (y compris méthicilline résistants), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysagalactiae Enterococcus faecalis (sensible à la vancomycine uniquement) (approuvé FDA en septembre 2003). Coût: 5x vancomycine.

126 Rifamycines (rifampicine ) Les rifamycines sont un groupe d’antibiotique produits par Strepromyces mediterranei. Structure: Rifampicine

127 Spectre d’action: Rifamycines (rifampicine ) La majorité des Gram- et de nombreux Gram+. (Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Legionella, E. coli, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella.). Actif contre Mycobacterium tuberculosis, kansasii, scrofulaceum, intracellulare, avium. Augmente l’activité de la streptomycine et de l’isonazide contre M. tuberculosis (in vitro).

128 ARN pol Promoteur Rifamycines (rifampicine ) Mécanisme d’action: La rifampicine se lie à la sous-unité  de l’ARN polymérase avec laquelle elle forme un complexe stable. La rifampicine inhibe l’initiation de la transcription.

129 Rifamycines (rifampicine ) Mécanismes de résistance Les bactéries peuvent rapidement muter la cible de la rifampicine sur l’ARN polymérase ( par division chez les mycobactéries). Par conséquent, la rifampicine n’est pas utilisée en monothérapie pour la tuberculose. Rifampicine

130 La rifampicine se distribue dans tout le corps et se retrouve en concentration effective dans les liquides, y compris céphalo-rachidien. La rifampicine s’administre par voie orale. L’acide aminosalicylique peu retarder son absorption. Le pic plasmatique est atteint en 2-4h. Demi-vie 1.5-5h. Rifamycines (rifampicine ) Pharmacologie: La rifampicine est déacylée dans le foie (métabolite qui garde l’activité) puis secrétée dans la bile. Env. 30% de la rifampicine est éliminé par l’urine, le reste par les matières fécales.

131 Effets secondaires, toxicité: Nausées, vomissements (1.5%). Migraines (5%). La rifampicine est un inducteur des enzymes des microsomes hépatiques et diminue la demi-vie d’un large nombre de molécules ex. contraceptifs oraux. Rifamycines (rifampicine ) La rifampicine est généralement bien tolérée. La rifampicine peu conférer une couleur rouge aux urines, matière fécales, salive, larmes sueur. La rifampicine est un immunosupresseur (réponses T).

132 Rifamycines (rifampicine ) Indications thérapeutiques: Tuberculose (en conjonction avec l’isonazide). Chimioprophylaxie de la méningite (méningocoques ou H. influenzae). Endocardites, ostéomyélites (en conjonction avec un  -lactame ou la vancomycine). Furoncles chroniques (en conjonction avec d’autres antibiotiques).

133 Nitro-imidazoles Les nitro-imidazoles ont été découvert pour leurs propriétés anti-protozoaires (en particulier T. vaginalis). Structure: Spectre d’activité: Actif contre les coques anaérobies, les bacilles anaérobies Gram- et les bacilles Gram+ anaérobies sporulant (Bacteroides, Clostridium, Helicobacter). ( métronidazole )

134 Ferrédoxine réduite Ferrédoxine oxidées Métronidazole Intermédiaire réducteur labile Fragmentation de l’ADN et mort de la bactérie. Réaction avec l’ADN. Activation du métronidazole (promédicament) par les protéines du transport des électrons. Nitro-imidazoles (métronidazole) Mécanisme d’action: Bactérie anaérobique

135 Mécanismes de résistance: Résistance rare par diminution de l’influx du métronidazole ou diminution de l’expression des nitroréductases (ferrédoxine). Nitro-imidazoles (métronidazole)

136 Le métronidazole se répartit dans l’ensemble du compartiment hydrique corporel y compris le liquide céphalo-rachidien. Le métronidazole s’administre par voie orale. Le pic plasmatique est atteint en 1h. Demi-vie 8h. Pharmacologie: Environ 50% du métronidazole est métabolisé dans le foie. Nitro-imidazoles (métronidazole)

137 Le métronidazole peut entraîner des complications dues à une neurotoxicité (étourdissements, vertiges voir convulsions, incoordinations, paresthésies des extrémités. Les effets secondaires les plus fréquents sont des nausées, des céphalées, un goût métallique, des vomissements, des diarrhées. Effets secondaires, toxicité: Nitro-imidazoles (métronidazole) Le métronidazole à un effet antabuse et l’alcool ne doit pas être consommé durant le traitement. Le métronidazole est mutagène et carcinogène à forte doses chez l’animal. Son usage est déconseillé chez la femme enceinte durant le premier trimestre. Le métronidazole peu entraîner des recrudescences de candidoses.

138 Indications thérapeutiques: Infections graves dues à des bactéries anaérobiques. (Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Helicobacterium). Ulcères peptidiques avec infection par Helicobacter pylori. Colite pseudo-membraneuse. Trichomonase, giardiase. Nitro-imidazoles (métronidazole)

139 Isoniazide (anti-tuberculose) Fait partie d’une famille de molécules découvertes pour leurs propriétés tuberculostatiques. Structure: CONHNH 2 N Hydrazide de l’acide isonicotinique

140 Isoniazide (anti-tuberculose) Spectre d’activité: Micobacterium tuberculosis, M. kansasii (bactericide sur les bactéries en réplication, bactériostatique sur les bacilles quiescent). Mécanisme d’action: Inconnu (biosynthèse des acides mycoliques?). Mécanisme de résistance: Pénétration réduite du composé. Présente à environ10 -6 dans les bacilles tuberculeux. En Amérique du Nord, jusqu’à 10% des isolats sont résistants.

141 Pharmacologie: Isoniazide (anti-tuberculose) L’Isoniazide est rapidement distribué dans les tissus, les cellules et les fluides après absorption par voie orale. Il se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien. L’Isoniazide pénètre dans les lésions tuberculeuses. L’isoniazide est éliminé essentiellement dans l’urine, principalement sous forme de métabolites. Il existe une hétérogénéité génétique dans la vitesse d’acétylation de l’isonazide. Inactivateurs lents: demi-vie 2-5h. Inactivateurs rapides: demi-vie 70min.

142 L’isoniazide peut entrainer des complications dues à une neurotoxicité (névrites périphériques, convulsions, névrite et atrophie optique, étourdisements, euphorie, perte de mémoire etc.) Effets secondaires, toxicité: L’isonazole peut s’avérer hépatotoxique allant jusqu’à des nécroses entraînant la mort. atteinte hépatique: 0.3% des patients entre 20 et 35 ans, 2.3% des patients de plus de 50 ans. Isoniazide (anti-tuberculose) Des réactions hématologiques peuvent apparaître (anémie, agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie etc.) Des symptômes de types arthritiques sont possibles.

143 Isoniazide (anti-tuberculose) Indications thérapeutiques: Tuberculose contre laquelle l’isonaside est utilisé comme traitement de première intention en conjonction avec la rifampicine (+éthambutol). Infection à M. kansaii (avec rifampicine et éthambutol).

144 Coques Gram+ Exemples de choix d’antibiotiques Méthicilline + vancomycine résistant Quinupristine/dalfopristine ou linezolide Steptococcus (otite moyenne, pneumonie, septicémie, scarlatine, choc toxique etc.) Pénicilline G ou V +aminoside Une céphalosporine G1 ouun macrolide oula vancomycine Enteroccocus (endocardite etc.) Pénicilline G +gentamycine Vancomycine Pneumoccocus (pneumonie etc.) Pénicilline G ou V, ampicilline oumacrolide Une céphalosporine

145 Coques Gram+ Coques Gram- Bacilles Gram+ Bacilles Gram- Exemples de choix d’antibiotiques

146 Coques Gram+ Coques Gram- Bacilles Gram+ Bacilles Gram- Exemples de choix d’antibiotiques

147 Coques Gram+ Coques Gram- Bacilles Gram+ Bacilles Gram- Exemples de choix d’antibiotiques

148 Bacilles Gram- Spiro- chètes Divers Exemples de choix d’antibiotiques

149 Les antibiotiques, une recherche en perte de vitesse +Les antibactériens représentent un marché mondial annuel de 26x 10 9 US$ (3 ème marché après ceux pour le CNS et les cardiovasculaires). +Les besoins médicaux en nouveaux antibactériens sont énormes. +Le séquençage des génomes de nombreux pathogènes facilite l’identification de nouvelles cibles. +Modèles animaux prédictifs. -Infections aiguës, donc traitements courts, moins lucratifs que les maladies chroniques. -Nouveaux médicaments utilisés pour les bactéries résistantes aux antibiotiques classiques, donc marchés petits initialement.

150 Les antibiotiques, une recherche en perte de vitesse Classe thérapeutique du projetNPV ajusté pour le risque x10 6 US$ Musculosquelettique1150 Neurosciences720 Oncologie300 Vaccins160 Antibiotiques injectables (Gm-)100 (35) Psoriasis60 Transplantation de foie20 Contraceptif oral10 NPV= valeur présente nette Source: Projan, S.J., Curr. Opin. Microbiol. 6:427 (2003)

151 Les antibiotiques, de nouvelles opportunités Ex: Les inhibiteurs de la déformylase N-formylméthionine 1)La peptide déformylase élimine le groupe formyl de la méthionine en NH 2 de la protéine naissante. 2) une méthionine amino- peptidase coupe la méthionine pour donner la protéine mature.

152 Les antibiotiques, de nouvelles opportunités Ex: Les inhibiteurs de la déformylase Peptide déformylase Actinonine VRC4232 VRC4307 Bactériostatiques contre S. aureus, bactéricides pour S. pneumoniae et H influenzae. Demi-vies dans la souris, 1.1h et 0.1h. VRC4232: protection dans un modèle murin de septicémie à S aureus. Source: Hackbarth, J.C., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:2752. (2002)

153 Les antibiotiques, de nouvelles opportunités Ex: les systèmes immunitaires des insectes Infection par bactéries Gram+, bactéries Gram-, fongique La drosophile: Sept familles de peptides antimicrobiens Drosomycines, Metchnikowines Défensines Attacines Cecropines Drosocine Diptéricines Reconnaissance par le Système immunitaire inné (Toll, IMD, PGRP, GNBP)


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