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1 Du bon usage au moindre usage des antibiotiques Un objectif du présent pour préserver l’avenir.

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1 1 Du bon usage au moindre usage des antibiotiques Un objectif du présent pour préserver l’avenir

2 2 Requiem pour les antibiotiques Commission FMC de la SPILF FFI - CNPI Chronique d’une mort annoncée Il faut sauver les antibiotiques

3 33 Les résistances bactériennes une évolution permanente o En Europe, patients décèderaient chaque année d’une infection à BMR qui n’a pas pu être traitée * o Aucune prescription n’est sans risque / Toutes les prescriptions d’antibiotiques jouent un rôle sur la résistance o Il s’agit d’un enjeu de santé publique majeur : les résistances bactériennes sont l’affaire de tous Les antibiotiques : un bien durable qu’il faut épargner (d’après Mossialos E et al, LES-ABI Stockholm 2009)

4 4 (Boucher HW et al Clin Inf Dis 2009;48:1-12) Nouveaux antibiotiques Le nombre de nouveaux antibiotiques diminue régulièrement Recherche et développement - ≥ 10 ans M à 1.7 milliards $ - Pas de blockbusters en ATB - ≈ 6/506 molécules en phase II et III sont des ATB 67 cancerologie 33 inflammation et douleur 34 maladies métaboliques - Derniers ATB lancés anti CG+ (anti S.aureus)

5 55 I- État des lieux de la résistance 1- Mécanismes de la résistance 2- Mondialisation de plus en plus rapide de la résistance 3- Inégalités géographiques 4- Evolution vers la multirésistance 5- Apparition de BMR communautaires

6 6 1- Mécanismes de la résistance  Résistance naturelle  Résistance acquise modifications (mutations) ponctuelles : à acquisition de matériel génétique transmissible à la descendance sélection de bactéries résistantes résistance sur laquelle on peut agir

7 77 Inactivation enzymatique Défaut de pénétration Modification de la cible Efflux 1- Mécanismes de la résistance :

8 88 New Resistant Bacteria Mutations XX Susceptible Bacteria Resistant Bacteria Resistance Gene Transfer 1- Mécanismes de la résistance : acquisition de matériel

9 99 Souche résistante rare x x Souche résistante dominante Exposition aux antibiotiques x x x x x x x x x x 1- Mécanismes de la résistance : Sélection des bactéries résistantes Les antibiotiques sélectionnent les souches résistantes

10 10 2- Mondialisation de la résistance : dissémination CTX-Ms Endémie Sporadique

11 11 2- Mondialisation de la résistance : dissémination CTX-Ms : le pire à venir ? Endémie Sporadique

12 12 3- Inégalités géographiques de la résistance :ex S. pneumoniae et pénicilline 3- Inégalités géographiques de la résistance : ex S. pneumoniae et pénicilline EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System.

13 13 3- Inégalités géographiques de la résistance : ex E. coli et C3G < 1% en % en 2008 EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System.

14 14 3- Inégalités géographiques de la résistance :E. coli et FQ 3- Inégalités géographiques de la résistance : ex E. coli et FQ EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System

15 15 3- Inégalités géographiques de la résistance :K. pneumoniae et C3G 3- Inégalités géographiques de la résistance : ex K. pneumoniae et C3G EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System

16 16 3- Inégalités géographiques de la résistance :ex duSARM 3- Inégalités géographiques de la résistance : ex du SARM EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System

17 17 4- Emergence de BMR communautaires

18 18 ERV Entérocoques résistants à la vancomycine ERV Entérocoques résistants à la vancomycine PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants BMR nosocomiales BMR communautaires SARM S. aureus résistants à la méticilline BLSE  -lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries BLSE  -lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries 4- Emergence de BMR communautaires Hier

19 19 ERV Entérocoques résistants à la vancomycine ERV Entérocoques résistants à la vancomycine PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants BMR nosocomiales BMR communautaires SARM S. aureus résistants à la méticilline BLSE  -lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries BLSE  -lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries 4- Emergence de BMR communautaires Aujourd’hui Les bactéries multirésistantes peuvent être responsables d’infections communautaires

20 20 Evolution vers la multirésistance : 5- Evolution vers la multirésistance : ex de P. aeruginosa Pipéracilline-R Aminosides-R Carbapénèmes-R FQ-R Ceftazidime-R 11% 12% 16% 23% 6% EARSS Annual report

21 21 Lancet Infect Dis Sept 2010 AAC Sept 2010 Juin Evolution vers la multirésistance : le cauchemar de l’été

22 22 II- État des lieux des prescriptions 1- des prescriptions encore (trop) fréquentes 2- souvent non justifiées 3-des prescriptions souvent inadaptées

23 23 Consommation des antibiotiques en Europe 1- des prescriptions encore (trop) fréquentes Consommation des antibiotiques en Europe ESAC

24 24 Consommation des antibiotiques en France 1- des prescriptions encore (trop) fréquentes Consommation des antibiotiques en France

25 25 2- Des prescriptions souvent non justifiées 2- Des prescriptions souvent non justifiées En 2009, dans plus de 40% des cas, les antibiotiques ont été prescrits pour une maladie virale ou une angine Source : IMS HEALTH 2009

26 26 Angine: un taux de recours aux antibiotiques qui augmente en France Source : IMS HEALTH 2009 ANGINE : Évolution des prescriptions d’antibiotiques pour 100 diagnostics d’angine

27 27 Sources : Cnamts (régime général, hors SLM) et ESAC, Données de remboursement, rapprochées des données européennes publiées par l’ESAC. Les Antibiotiques, c’est pas automatique : Une action qui a porté ses fruits…  Plus de 40 millions de prescriptions évitées depuis 2002 (l’équivalent d’un hiver de prescriptions) Mais une tendance à la reprise de la consommation depuis 2007 … Mais une tendance à la reprise de la consommation depuis 2007 Évolution de la consommation d’antibiotiques remboursés en ville en DDD/1000 personnes/jour et comparaison européenne

28 28 3- Des prescriptions souvent inadaptées

29 29 III- Impact écologique de la prescription des antibiotiques 1- Risque écologique individuel 2- Risque écologique collectif

30 30 In Prescott et al Risque écologique individuel La sélection de bactéries résistantes commence au niveau de la flore saprophyte

31 31 2- Risque écologique collectif : ex de S. pneumoniae ESAC Goossens et al, Lancet 2005;365: Pneumocoque résistant à la pénicilline (%) Consommation des pénicillines en ville en 2000

32 32 (Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-8) 2- Risque écologique collectif : ex des bactéries à Gram négatif et FQ

33 33 2- Risque écologique collectif : ex de E. coli résistant aux FQ chez les patients neutropéniques EORTC trials ____________________________________________ _________ FQ prophylaxis 1.4 %33 % 45 % Resistant E. coli % (Cometta A et al. NEJM, 1994, 330: )

34 34 IV- Pourquoi agir aujourd’hui ? Quel impact peut on espérer de la réduction du nombre de prescriptions ? 1- à l’échelon national 2- à l’hôpital 3- en ville

35 35 1- Pourquoi agir aujourd’hui ? à l’échelon national…  Finlande: politique nationale de réduction de la consommation des macrolides (Seppälä et al N Engl J Med 1997;337:441-6) Streptococcus pyogenes érythromycine-R moins 16,5 % en 1992 moins 8,6 % en 1996  Islande: politique de réduction de la consommation des antibiotiques (Livermore. Clin Infect Dis 2003;36:S11-23) Pneumocoques de sensibilité diminuée à la péni moins 19 % en 1993 moins 14 % en 1998

36 36 2- Pourquoi agir aujourd’hui ? à l’hôpital … AvantAprès Nb de jours d’antibiotiques Nb BGN résistants (Gruson et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-43)

37 37 Le taux de résistance de S. pneumoniae à l’érythromycine a baissé de 24% entre 2005 et ,5% 30,7% -24% Réduction de 17% du taux de S. pneumoniae de sensibilité diminuée à la pénicilline entre 2005 et 2008 EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System. 3- Pourquoi agir aujourd’hui ? en ville… Diminuer partout la consommation aujourd’hui pour limiter la résistance demain

38 38 V- Pourquoi et comment évaluer le bon usage des anti infectieux ? 1- Quels indicateurs de qualité 2- Quelle analyse qualitative

39 1- Indicateurs de qualité d’une antibiothérapie Devenir (Effectiveness) - Microbiologique - Clinique Qualité (Efficiency) - Examens et adaptation aux résultats Risque (Safety) - Adaptation aux effets secondaires Qualité (Appropriateness) - Observance des recommandations Staff participation (Competence) - Compétence des docteurs (Nathwani D et al J Hosp Infect 2002; 50:165-9)

40 40 2- Analyse qualitative : comparaison résistance consommation (d’après D. Monnet) Contrôler l’usage des ATB Améliorer la détection de la bactérie résistante Bactérie résistante absente médiane Satisfaisant Transmission croisée ? Contrôler l’usage des ATB Adapter les posologies

41 41 (van der Meer JW, Gyssens IC. Clin Microbiol Infect 2001;7:12-5) Etape 1 : le bon choix de molécule

42 42 2- Analyse qualitative : les étapes 1- le bon choix de molécule ? 2- les bonnes modalités de traitement ? Evaluer à chaque étape du choix pour améliorer l’efficacité et la pertinence (van der Meer JW, Gyssens IC. Clin Microbiol Infect 2001;7:12-5)

43 43

44 44

45 45 Pourquoi recommander le bon usage ?

46 46 Pourquoi recommander le bon usage et le moindre usage ? Limiter l’apparition des mécanismes de résistance Préserver l’efficacité Limiter le risque de transmission de BMR Optimiser la consommation d'antibiotiques Respecter les mesures d’hygiène

47 47 I- Qui fait quoi pour le bon usage ?  Prescripteur - diagnostic - responsabilité thérapeutique  Microbiologiste - diagnostic - alerte - suivi épidémiologique  Pharmacien - analyse des prescriptions – dispensation - qualité et conformité de la prescription - suivi  Clinicien référent en infectiologie, équipe opérationnelle en infectiologie - conseil sur demande ou sur alerte - coordination, formation, suivi

48 48 II- Les grands principes du bon usage des antibiotiques En réserver l’usage aux seules situations dans lesquelles ils sont nécessaires Lorsqu’ils sont indiqués, suivre les recommandations de bonne pratique pour choisir les antibiotiques les mieux adaptés Sensibiliser le patient à la bonne observance : posologie et durée de traitement En réévaluer l’indication et l’adéquation selon l’évolution clinique et les données microbiologiques

49 49 III- les questions à (se) poser 1. une antibiothérapie est elle nécessaire ? 2. Quelle est la cible bactérienne visée par le traitement ? 3. Quelle est la bonne posologie pour le malade ? 4. Une association est elle nécessaire 5. Quelles sont les mesures à associer ?

50 50 Retard thérapeutique Inadéquation Mortalité Morbidité ATB excessive injustifiée Émergence résistance Mortalité Morbidité 1- Une antibiothérapie est elle nécessaire ?

51 51 1- Une antibiothérapie n’est pas toujours nécessaire  Toutes les fièvres ne sont pas infectieuses  Toutes les infections ne sont pas bactériennes bronchite aiguë rhinosinusite aiguë de l’adulte et de l’enfant gastroentérite aiguë angine avec TDR négatif  La présence de bactérie n’est pas synonyme d’infection bactériurie asymptomatique présence de bactéries dans un prélèvement cutané Ces situations ne relèvent pas d’une antibiothérapie L’antibiothérapie est délétère sur l’écologie individuelle et collective

52 52 Les infections virales ne relèvent pas d’une antibiothérapie (Goossens H et al, Lancet 2005;365:579-87) Variation saisonnière des prescriptions d’antibiotiques en ville dans 10 pays d’Europe

53 53 1- Une antibiothérapie adaptée est indispensable  En cas de purpura fébrile  En cas de sepsis sévère  En cas de sepsis chez un patient immunodéprimé ou avec comorbidités  Lorsque le tableau est évocateur d’infection bactérienne pyélonéphrite pneumonie franche lobaire aiguë dermohypodermite…

54 chocs septiques Analyse rétrospective 1- Une antibiothérapie adaptée est parfois urgente

55 55 2- Quelle est la cible bactérienne ?  Prélèvements microbiologiques adaptés avant mise en route du traitement antibiotique  Nombre de prélèvements positifs / nombre de prélèvements réalisés Hémocultures Prélèvements profonds

56 56 3- Quelle est la posologie adaptée au patient ?  Posologie adaptée selon IMC Fonctions rénale et hépatique Sites infectieux : méninges, os endocarde Bactérie identifiée ou présumée  Dosage des antibiotiques, pour éviter les sous dosages et assurer l’efficacité les surdosages et limiter la toxicité

57 57 Drlica Rev Med Microbiol 2004 Eradication des premiers mutants Activité antibactérienne + sélection des premiers mutants Inefficacité anti-bactérienne FSM Le sous-dosage favorise la sélection de souches résistantes Concentration de prévention et fenêtre de sélection de mutants-R

58 58 Le sous-dosage favorise la sélection de souches résistantes (Guillemot D et al, JAMA 98; 279: )  Etude du portage de pneumocoque résistant à la pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3 à 6 ans Augmentation du risque de portage de PRP avec Prise de ß-lactamine orale dans les 30 jours précédents Sous-dosage en ß- lactamine Durée > 5 jours Odds ratio OR %IC [ ] p=0.02 OR %IC [ ], p=0.03 OR %IC [ ], p=

59 59 4- Une association est elle nécessaire ? 3 objectifs théoriques …. Prévénir l’émergence de mutants résistants Certaines bactéries: M. tuberculosis Enterobacter, Serratia, Pseudomonas Certains antibiotiques vis à vis de certaines bactéries: Staphylocoques et rifampicine, FQ, acide fusidique, fosfomycine Entérobactéries résistantes à l’acide nalidixique et FQ Augmenter la bactéricidie et diminuer rapidement l’inoculum bactérien (?) Sepsis sévère Endocardite Neutropénie ?? Infections ostéoarticulaires Élargir le spectre Infections sévères non documentées, abdominopelviennes ou respiratoires +

60 60 4- Une association est elle nécessaire ? Situations dans lesquelles une association est souvent proposée  Pyélonéphrite  PAC grave  Péritonite  Endocardite  PAVM  Neutropénie fébrile  Infection à P.aeruginosa Acinetobacter sp Enterobacter sp Serratia sp Citrobacter sp o Choc septique o Infection osseuse o Infection/matériel étranger o Dermohypodermite nécrosante o Septicémie à BGN o Méningite o Légionellose grave o Cholécystite o …

61 61 4- Une association est elle indispensable ? 4- Une association est elle indispensable ? Infections graves à BGN méta analyse, 64 essais, 7586 patients b-lactamine vs b-lactamine + aminoside limites : b-lactamines non comparables 0,1 0,2 0, En faveur de la bithérapie En faveur de la monothérapie Mortalité (12 essais) RR:1.02, 95%CI (0.76, 1.38) Echecs cliniques (20 essais) RR:1.09, 95%CI (0.94,1.27) Toxicité rénale (45 essais) RR: 0.36, 95%CI (0.28, 0.47) (d’après Paul et al, BMJ 2004; 328: ) Risque relatif

62 62 4- Une association est elle indispensable ? 4- Une association est elle indispensable ? Pas toujours aussi simple  Bactériémie à pneumocoque  844 adultes, 592 évaluables.  Mortalité à J14 : Monothérapie 11,5% Association 10,4%  Patients avec signes de gravité Monothérapie 55,3% Association 23,4 (Baddour LM Am J Respir Crit Care Med 2004;170 :440-44)

63 63 4- Une association est elle nécessaire ?  Limites pression de sélection + importante « fausses associations » si la pharmacocinétique n’est pas comparable (diffusion +++)  En pratique limiter le nombre et la durée des associations utiliser des antibiotiques ayant des caractéristiques pharmacocinétiques comparables (diffusion)

64 64 5- Quelles doivent être les modalités du traitement  Voie d’ administration orale si  pas de trouble digestif  biodisponibilité satisfaisante (ex FQ, rifampicine, acide fusidique, clindamycine, TMP-SMZ) injectable si  signes de gravité  troubles digestifs  posologie élevée, sites difficilement accessibles (méningite, endocardite, ostéite)

65 65 5- Quelle doivent être les modalités et la durée du traitement ?  Re évaluation à 48h-72h adaptation aux résultats microbiologiques  réduire le spectre si possible arrêt à envisager si tous les prélèvements sont négatifs  Passage à la voie orale si le traitement était parentéral  Monothérapie en cas d’association initiale  Pas de prolongation inutile de la durée de l’antibiothérapie  Selon les recommandations les plus récentes

66 66 5- Quelle doivent être les modalités et la durée du traitement ? 5- Quelle doivent être les modalités et la durée du traitement ? Une antibiothérapie prolongée favorise la sélection de souches-R Guillemot et al, JAMA 98; 279:  Etude du portage de pneumocoque résistant à la pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3 à 6 ans Prise de ß-lactamine orale dans les 30 jours précédents Sous-dosage en ß- lactamine Durée > 5 jours Odds ratio OR %IC [ ] p=0.02 OR %IC [ ], p=0.03 OR %IC [ ], p=

67 67 7- Quelles sont les mesures à associer à la prescription des antibiotiques ? (1)  Limiter les dispositifs invasifs toute voie veineuse relève d’une prescription médicale toute voie veineuse y compris périphérique doit être retirée dés qu’elle n’est plus indispensable  relais oral toute sonde urinaire doit être retirée dés qu’elle n’est plus indispensable

68 68 7- Quelles sont les mesures à associer à la prescription des antibiotiques ? (2)  Limiter le risque de transmission précautions standard et complémentaires signalement des BMR hygiène des mains +++

69 69 7- Quelles sont les mesures à associer à la prescription des antibiotiques ? (3)  Vacciner Personnels soignants  pour diminuer le risque de transmission aux patients  pour éviter de contracter la maladie  vis à vis des infections les plus fréquentes : grippe, coqueluche, varicelle, rougeole… Patients à risque  pneumocoque, grippe… Population générale  selon les recommandations du CTV

70 70 Conclusions  Les nouveaux mécanismes de résistance bactérienne se développent plus rapidement que les nouveaux antibiotiques  Les situations d’impasse thérapeutique ne sont plus exceptionnelles  La résistance concerne aussi bien les infections nosocomiales que communautaires

71 71 Conclusions  Promouvoir le bon usage et le moindre usage des antibiotiques est une urgence  Evaluer le bon usage des antibiotiques est une nécessité


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