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Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer) 3 e population de lymphocytes … aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adaptative.

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1 Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer) 3 e population de lymphocytes … aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adaptative

2 Cellules NK T T B B NK % renouvellement ~ bimensuel CD3 + CD19 + Grands lymphocytes granuleux Sang, Lymphe, Organes Lymphoïdes Foie, Poumon, Intestin, Utérus … Foyers inflammatoires "ni T ni B" : CD3 nég CD19 nég 2 sous-populations 2 marqueurs : intensité d'expression // fonctionnalité : CD56 CD16 = Fc  R III 2 types de récepteurs (non réarrangés)  activation : 0 – 1 – quelques R inhibiteurs (nombre et type ≠ selon les clones) plusieurs R activateurs (  pour la plupart des cellules de la sous-population) ~2 x 10 9

3 CD56 Cellules NK : Récepteurs CD56 et CD16 CD16 = Fc  R III IgG CD56 Héparane-sulfate … Récepteur d'adhérence +- >90% des NK des organes lymphoïdes CD56 +fort CD16 nég/+faible 90% des NK circulantes CD56 +faible CD sous-populations

4 S L 2D KIR Killer Ig-like Receptors 0/1/2/3 … selon les clones principalement clones CD56 +faible CD94-NKG2 ~ tous les clones CD56 +fort certains clones CD56 +faible Récepteurs pour le CMH classe I 94 NKG2 HLA-E Hétérodimères Lectines C +- KIR2DL4 … HLA-G KIR2DL …C1 KIR2 D1 … C LSLS HLA-C (Asn/Lys 80 ) 3D HLA-B (Bw4) (quelques HLA-A) 1 er à être exprimé ou

5 Récepteurs de détresse NCR Natural Cytotoxicity Receptors Protéines de stress ou Protéines tumorales ou Hémagglutinines ou autres Protéines virales +- NKp44 NKp30 NKp46 NKp80 Lectine des ¢ myéloïdes activées (AICL) NKG2D Protéines de stress apparentées au CMH Homodimères Lectines C +- ~ tous les clones clones activés

6 Cellules NK : Intégration des signaux Motif ITAM  Tyrosine-Kinases Intrinsèque ou Protéine adaptatrice associée Motif ITIM  Tyrosine-Phosphatases … et signaux : R associés à l'adhérence ( ex. DNAM-1  intégrines, nectines) R de Cytokines : IL-2 IL-15  prolifération, différenciation IFN-  /  IL-12 IL-18 IL-1 R de Danger R inhibiteurs expression propre au clone KIR principalement sur clones CD56 +faible CD16 + R activateurs expression sur la plupart des clones NKp46 sur tous les clones effet prédominant si interaction R - Ligand

7 Tolérance au "soi"Rejet du "non soi" GR : pas/peu d'expression du CMH pas/peu de ligands des R activateurs ¢ saine : expression du CMH classe I pas/peu de ligands des R activateurs Virus, Cancer … Allogreffe … "soi manquant"   "soi altéré" ou "non soi activant"  

8 CMH classe I : 3 gènes classiques … et d'autres B C A DPADQA DRA DPBDQB DRB DP DQDR B C A Allèles C1/C2 Bw4 KIR3D KIR2D L 1/2 S 1 L 1 S 1 NKp30 NKp44 NKp30 NKp44 6 MICA/B NKG2D Intestin ¢ Dendritiques activées Cancers CD94-NKG2 Fixe le peptide signal de HLA-A/B/C = reflet d'expression du CMH classe I pathologie : CMH et peptide manquant ou remplacé par : Protéines de stress ou d'agents infectieux E E G G KIR2DL4LIR1 Placenta Cancers Bw6

9 Ségrégation indépendante des gènes des récepteurs LRC : Complexe des Récepteurs Leucocytaires Leukocyte Receptor Complex Récepteurs LIRRécepteurs KIRNKp46 Protéines Adaptatrices associées aux R activateurs NKG2 A/B/C/D/E CD94 NKp80 6 NKp30 NKp44 HLA 2 groupes d'haplotypes : A : uniquement KIR inhibiteurs (  C1, C2 et Bw4) B : KIR inhibiteurs et KIR activateur (  C2 ou Bw4) … et variation du nombre de gènes, plusieurs allèles/gène AA AB BB ~30%

10 au contact des ¢ Dendritiques et Lymphocytes T IL-2 IL-15 90% CD56 +fort CD16 nég CCR7 + NK T T IL-2  NCRs, CD16 Développement des cellules NK Pro-NK IL-15 DéveloppementHoméostasie Dissémination 90% CD56 +faible CD16 + Organes Foyer inflammatoire Niche tumorale … Organes Foyer inflammatoire Niche tumorale … CSH

11 > >   Activation si la ¢ n'exprime pas la molécule CMH correspondante, même si d'autres molécules CMH sont normalement exprimées IL-15 Pro-NK "Education" des cellules NK CSH CD94-NKG2  ± KIR(s) Pro-NK anergique

12 Cellules NK : des clones à expression ≠ de R inhibiteurs et 2 sous-populations à fonction partiellement ≠ CD56 +faible CD16 + ≠ clones portant des KIR ≠ et beaucoup portant NKG2D CD56 +fort CD16 nég ≠ clones KIR nég/(+) mais CD94-NKG2A + IL-2 IL-15 IL-12 IL-18 IFN-  /  IL-1 90% des NK circulantes >90% des NK des organes lymphoïdes, de l'utérus Cytokines Chimiokines +++ expression ~ de R activateurs Cytotoxicité +++ Cytokines Chimiokines Soi manquant, Soi altéré ou Non Soi

13 Cytotoxicité Naturelle Cytotoxicité directe NK CD16 = Fc  R III Ac IgG Cytotoxicité cellulaire Ac-dépendante CD56 +faible CD16 + contact (intégrines, DNAM-1…) polarisation dégranulation    TNFPerforine Granzymes Ligands mortifères FasL TRAIL apoptose

14 Production de Cytokines NK CD56 +fort CD16 nég > CD56 +faible CD16 + Chimiokines CCL3/4/5 IL-8 IFN-  TNF GM- CSF IL- 10 … dépendante du contexte d'activation

15 Débris cellulaires  R de Danger   capture d'Ag NK Recrutement des NK  foyer inflammatoire Chimiokines inflammatoires Intégrines  1 et  2 DNAM-1 … NK CD56 +fort CD16 + CD56 +faible Cytotoxicité Cytokines Chimiokines  NCRs  Perforine granzymes IL-15 IL-12 IL-18 IFN- 

16 NK  réplication virale  infection (VIH) Production de Cytokines ± Cytotoxicité IFN-  TNF CCL3/4/5 DD  maturation (NKp30 NKG2D)  DC immatures (CMH non  ) TNF GM-CSF MΦMΦMΦMΦ MΦMΦMΦMΦ activation MΦ  microbicidie  MΦ infectés (CMH non  )NeuNeu IL-8 IFN-  TNF CCL3/4/5 IL-12 IL-15 IFN-  /  IL-12 IL-15 IFN-  IL-2 IFN-   prolifération tumorale  prolifération tumorale IFN-  TNF T CD4  polarisation Th1/Tc1  recrutement LcT CCR5 + T CD8 IFN- 

17 Principales fonctions des cellules NK dans l'immunité NK CD56 + CD16 neg HLA-C HLA-G HLA-E trophoblaste Interférons  et  NK IFN-  Immunité adaptative virus jours Tumeurs Cytokines inhibitrices Lc T régulateurs induits Cytotoxicité, IFN- , Chimiokines Protection allogreffes de cellules souches hématopoïétiques (≠ allotypes CMH) allogreffes de cellules souches hématopoïétiques (≠ allotypes CMH)Rejet effet anti-leucémique

18 R.I. innée + adaptative : Complémentarité – Interactivité : Les cellules dendritiques et les cellules NK à l'interface NK T T B B Cellules tissulaires Cellules spécialisées Cellules sentinelles Cellules "relai" Lymphocytes à Récepteur réarrangé pour l'Ag innéadaptatif Prépare - OrienteRenforce - Complète IL-15 IL-12 IFN-  TNF GM-CSF IFN-  IL-2 Ac IgG IL-15 IL-12 Relai

19 R.I. innée + adaptative : Complémentarité – Interactivité : Les cellules dendritiques et les cellules NK à l'interface innéadaptatif Cellules tissulaires Cellules spécialisées Cellules sentinelles Cellules "relai" D D B B Lymphocytes à Récepteur réarrangé pour l'Ag Prépare – Oriente la réponse immune RenforceComplète NKT Glycolipides Sphingolipides + CD1d T  Phospho-Ag Protéines de stress Peptide + CMH T CD8 T CD8 T CD4 T CD4 Protéine Polysaccharide NK "relai"

20 T CD8 T CD8 T CD8 T CD8 Activation Différenciation par l'Ag Cytotoxicité Perforine Granzymes TNF … IFN-  TNF Chimiokine s Cytotoxicité Perforine Granzymes TNF … IFN-  TNF Chimiokine s TCR   TCR   KIR stress NCR IL-2 IL-15 IL-12 IL-2 IL-12 Cellules NK et lymphocytes T CD8 cytotoxiques : complémentarité, ressemblances et différences Virus, cancers, greffes … Grossesse


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