FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES DU CANCER DU SEIN

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1 FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES DU CANCER DU SEIN
DR Samia KANOUN BELAJOUZA DR Sameh TEBRA MRAD Pr Noureddine BOUAOUINA SERVICE DE RADIOTHERPAIE. CHU F.HACHED SOUSSE. TUNISIE

2 INTRODUCTION

3 Le cancer du sein demeure de loin le principal cancer féminin dans le monde, mais également en Tunisie. Incidence en nette augmentation dans le monde. Pathologie complexe En grand mouvement: De la biologie à l’imagerie Des femmes à risque aux phases palliatives Nombreuses avancées thérapeutiques La mortalité par cancer du sein est en baisse depuis la dernière décennie. Le pronostic est clairement tributaire des facteurs pronostiques.

4 DEFINITION GENERALITES

5 D’emblée , il faudra faire la part entre facteurs pronostiques et facteurs prédictifs de réponse à des traitements spécifiques. Un facteur pronostique est une variable clinique ou biologique qui influence de manière significative le critère étudié. Facteur permettant de définir au sein d'une population de malades, celles qui ont une plus grande probabilité de récidive et/ou de décès.

6 Un facteur pronostique validé doit répondre à 3 critères :
Être facilement accessible en routine, Être facilement reproductible, Apporter une information pronostique supplémentaire par rapport aux facteurs classiques, et dont le rôle pronostique a été validé de façon prospective, et unanimement retrouvé par différentes équipes.

7 INTÉRET -Mesurer les « risques » -Adapter le traitement -Comparaison de traitements dans des groupes homogènes de malades -Amélioration de la connaissance de l'histoire naturelle de la maladie

8 On distingue 3 grands groupes de facteurs pronostiques :
Facteurs pronostiques de rechute locale Facteurs pronostiques de rechute métastatique Facteurs pronostiques en phase métastatique

9 Par ailleurs, on fera la distinction entre facteurs pronostiques :
Cliniques : liés à la présentation de la maladie, le plus souvent basés sur la clinique elle-même. Histologiques : en rapport avec les caractéristiques de la tumeur primitive, notamment immunohistochimique. Biologiques : (B.moléculaire).

10 FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES DE LA RECHUTE LOCALE

11 Après traitement conservateur:
Age < 50 ans Taille tumorale importante La Multifocalité Le volume du sein Long délai entre la chirurgie et la radiothérapie Un traitement local inadapté

12 L’âge : Rapporté depuis 1981 comme facteur influençant la récidive locale [VILCOQ 1981]. Risque 4 fois plus élevé chez la F< 35 ans comparée aux F > 55 ans [FOURQUET 1989] . Facteur pronostique indépendant retrouvé par de nombreux auteurs [KURTZY 1988]; [FOURQUET 1989]; [BOYAGES 1990]; [HAFFTY 1991]; [CLARKE 1992]; [BORGER 1994]; [FOWBLE 1994]; [RAMBERT 1994] .

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14 EORTC. Récidives locales après TC en fonction de l'âge
Boost No boost (years) 2 4 6 8 10 12 14 16 20 30 40 50 Age y p=0.0099 Age y p=0.0157 Age > 60 y P=0.0008 As this trial was stratified for age at entry, we looked at the impact of the boost within the various age groups. The pictures diplay the cumulative failure rate by treatment arm in the various age groups. As seen on the pictures (upper left for age <40, lower right for >60), even though the effect of the boost is seen in all age groups, its clinical relevance seems largest in the youngest patients. N=156 <=35 and 314 between N=470 <=40 years

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18 AGE et contrôle local dans les CIC
RL à 7 ans 95% CI <40 ans 29% 13–44.6% 41-60 ans 13.1% 9–17% >61 ans 7.9% 2.8–13% Cutuli, IJROBP 2002

19 AGE et contrôle local dans les CIC
Young (≤45 years) women with DCIS: A Rare Cancer Network study Omlin et al, Lancet Oncol 2006

20 Taille tumorale : La taille tumorale initiale est retrouvée comme facteur influant dans de nombreuses séries [HAFFTY 1989]; [FOWBLE 1990]; [FISCHER 1989]. De plus, les grosses tumeurs seraient responsables de récidives locales plus agressives [STOTTER 1989]; [FOWBLE 1990].

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22 Taille tumorale et risque d’atteinte ganglionnaire

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24 La multifocalité : Le volume mammaire :
La multifocalité invasive est retrouvée comme facteur pronostique/de risque de récidive locale [LEOPOLD 1989]; [RAMBERT 1994], et est unanimement considérée comme une contre-indication à une chirurgie conservatrice. Le volume mammaire : La petite taille des seins a été retrouvée comme facteur de risque de récidive locale, l’obtention de marges d’exérèse saines étant plus facile dans un sein volumineux [CHAUVET 1990A]; [KURTZ 1992] Mauvaise / contre-indication à un TC.

25 Un traitement local inadapté
Qualité de l’exérèse (marges positives) : constitue l’un des facteurs pronostiques majeurs de récidive: 28 % Vs 8 % en cas de chirurgie adéquate [FOURQUET, IJROBP, 1989] Une radiothérapie inadéquate (volumes cibles, champs d’irradiation) [KURTZ 1990A]; [LEVITT 1994]; ou un délai trop long entre la chirurgie et la radiothérapie, augmentent le risque de récidive locale [CLARKE 1985]; [RAMBERT 1994]; [SLOTMAN 1994]

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27 Après mastectomie : Par ordre décroissant, on retrouve comme facteurs de risque cliniques de récidive locale: L’envahissement ganglionnaire axillaire +++ Taille tumorale, en particulier les tumeurs T3. Age < 40 ans Multifocalité macroscopique Envahissement de l’aponévrose du pectoral, du mamelon ou du revêtement cutané

28 Envahissement ganglionnaire :
Reste de loin le plus important facteur de risque de récidive locale NSABP. Récidives locorégionales à 10 ans après mastectomie Nb pN+ % p 1 – 3 13 4 - 9 24 > 10 32 < 0,0001 et ce malgré l’association d’une chimiothérapie [STEFANIK 1985]; [GRIEM1987]; [FOWBLE 1988A]; Ce risque est clairement diminué par une radiothérapie pariétale, mais ne s’annule jamais+++.

29 La taille tumorale : Constitue le second facteur de risque de récidive locale [VALAGUSSA 1978]; [ROSEN 1986/ 1989/ 1993] >8000 patients from NSABP data bases of which 313 had T3N0 disease : Local-regional Failure 7% in these trials and 25 % for T3pN+ (p<0,0001).

30 L’AGE JEUNE : 0-2 ans 3.5 % 1 % p : 0,06 2-4 ans 4.3 % 2.7 %
après tumorectomie après mastectomie Particularité : précocité d ’apparition avec un pic vers 3ème année Période ANS > 40 ANS ,2% vs 6,2 % > 40 ans 0-2 ans 3.5 % % p : 0,06 2-4 ans 4.3 % 2.7 % 4-6 ans 3.5 % 1.6 % 6-8 ans 2,1 % 1.8 % précocité : p<0.001 Rq Pronostic de la récidive locale identique avant ou après 40 ans : 36 vs 41 % de métastases à 10 ans

31 Multifocalité macroscopique:
Envahissement de l’aponévrose du pectoral, du mamelon ou du revêtement cutané Sont des facteurs retrouvés par plusieurs auteurs [KATZ]; [DONEGAN 1966]; .

32 atteinte de la peau ou du pectoral
Facteurs de risque de récidive locorégionale après mastectomie (d'après Katz et al.) dimensions tumorales atteinte de la peau ou du pectoral multicentricité macroscopique emboles vasculaires berges envahies nombre de ganglions envahis nombre de ganglions examinés extension extra-capsulaire (³ 2 mm)

33 FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES DE LA RECHUTE METASTATIQUE

34 Les principaux facteurs pronostiques cliniques de rechute métastatique retrouvés dans la littérature : Age jeune Taille tumorale Grossesse et post-partum T4d (inflammatoire) La récidive locale

35 L’âge jeune : Femme jeune < 35 ans > 50 ans S/NS RE+ 50 % 75 % S
RP+ 35 % Her-2 20 % 17 % NS P53 60 % 37 % Prolifération haute 70 % 40 % SBR 68 %

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37 Influence de l’âge sur survie sans récidive locale et à distance :
étude COL 1525 patientes

38 Influence de l ’âge sur la survie sans récidive locale et à distance
Analyses multivariées

39 La taille tumorale:

40 Grossesse et post-partum :
Cette forme est particulièrement redoutable car : 2/3 des cas : N + : PRINCIPAL FP +++ 2/3 des cas : RH – : HORMONORÉSISTANCE habituelle de ces cancers Aggravation du pronostic liée à l'âge = facteur indépendant . Grande taille : T3 ou T4 (30 à 40 % des cas) 10 % : cancer inflammatoire Stades avancés (10 % environ stade IV). Les traitements spécifiques ne sont pas tjs possibles (RP + grossesse; CT au cous du 1er trimestre; HT de type Antioestrogènes : NON; ITG…)

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42 Les formes inflammatoires (T4d):
Tumeurs de mauvais pronostic quelque soit la forme : d’emblée ou secondairement inflammatoire Age: + jeune / Kc du S non inflammatoire : 45 –54 ans Souvent formes indifférenciées (GHP III) Récepteurs souvent négatifs Incidence élevée HER 2+ Considéré comme un cancer métastatique d’emblée (métastases infra-cliniques quasi constantes, et cliniques dans 17 à 36% des cas.

43 La récidive locale : La récidive locale est un facteur de risque métastatique prouvé. , 2850 patientes traitées à l’institut Curie, T1-2, N0-1, TC pour cancer invasif du sein, suivi médian 12 ans: La réduction du risque de récidive locale se traduit par une réduction de la mortalité à long terme (rapport 4/1 par la RT).

44 FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES EN PHASE METASTATIQUE

45 Les principaux facteurs pronostiques retrouvés en phase métastatique sont:
Présence de métastase hépatiques Age jeune Altération de l’état général Métastases cérébrales ou méningées Présence de plusieurs sites métastatiques Intervalle libre court (ou métastatique d’emblée)

46 Nombre de sites métastatiques Peu Multiples Intervalle libre
Facteur pronostique Favorable Défavorable Etat général Bon Mauvais Sites métastatiques Os, tissus mous Atteinte viscérale Nombre de sites métastatiques Peu Multiples Intervalle libre > 2 ans < 2ans Antécédent de traitement adjuvant Non Oui Traitement antérieur pour métastase Beslija S, Bonneterre J, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M, Goodwin P, et al. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 2007.

47 L’état général est un facteur pronostique retrouvé dans la plupart des pathologies tumorales avancées en général, et dans le cancer du sein métastatique en particulier. L’âge n’est pas un facteur consensuel car il n’est pas retrouvé par tous les auteurs, les patientes les plus âgées pouvant avoir une évolution plus rapidement péjorative selon certains mais des formes plus agressives sont observées chez les plus jeunes. Le statut ménopausique interviendra dans le choix du type d’une éventuelle hormonothérapie, mais ne semble pas être un facteur pronostique indépendant. Pierga JY, Asselain B, Jouve M, Dieras V, Carton M, Laurence V, et al. Effect of adjuvant chemotherapy on outcome in patients with metastatic breast carcinoma treated with first-line doxorubicin-containing chemotherapy. Cancer 2001;91(6): Ryberg M, Nielsen D, Osterlind K, Skovsgaard T, Dombernowsky P. Prognostic factors and long-term survival in 585 patients with metastatic breast cancer treated with epirubicin-based chemotherapy. Ann Oncol 2001;12(1):81-7. Chang J, Clark GM, Allred DC, Mohsin S, Chamness G, Elledge RM. Survival of patients with metastatic breast carcinoma: importance of prognostic markers of the primary tumor. Cancer 2003;97(3):

48 Le nombre et le type de sites métastatiques :
Plus le nombre d’organes atteints augmente, plus sombre est le pronostic. Plus grande dissémination de la maladie = plus grande « charge tumorale ». L’atteinte viscérale traduit une évolution plus agressive, en particulier l’atteinte du foie surtout lorsqu’elle est associée à des perturbations du bilan hépatique. Ces altérations biologiques peuvent contre-indiquer l’emploi de produits majeurs comme les anthracyclines. Falkson G, Gelman R, Falkson CI, Glick J, Harris J. Factors predicting for response, time to treatment failure, and survival in women with metastatic breast cancer treated with DAVTH: a prospective Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1991;9(12): Ryberg M, Nielsen D, Osterlind K, Skovsgaard T, Dombernowsky P. Prognostic factors and long-term survival in 585 patients with metastatic breast cancer treated with epirubicin-based chemotherapy. Ann Oncol 2001;12(1):81-7. Chang J, Clark GM, Allred DC, Mohsin S, Chamness G, Elledge RM. Survival of patients with metastatic breast carcinoma: importance of prognostic markers of the primary tumor. Cancer 2003;97(3):

49 Sans injection Temps artériel Temps portal

50 Méta surrénalienne + thrombus cave

51 Métastases pulmonaires

52 L’atteinte du système nerveux central: est également très péjorative.
420 patients who had been diagnosed with breast cancer and CNS metastasis between 1994 and 2004 at the University of Texas M. D. Anderson Cancer Center The median time from breast cancer diagnosis to CNS metastasis was 30.9 months (range, from -5 months to months). The median follow-up after a diagnosis of CNS metastasis was 6 months (range, months). In all, 359 patients died, and the overall median survival was 6.8 months. Only age at diagnosis and ER status were associated significantly with overall survival in the multivariate analysis Altundag, K., Bondy, M.L., Mirza, N.Q., Kau, S.W., Broglio, K., Hortobagyi, G.N. & Rivera, E. (2007). Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 420 metastatic breast cancer patients with central nervous system metastasis. Cancer..

53 Métastases cérébrales

54 Les métastases sus-claviculaires homolatérales
Atteinte osseuse exclusive ou des tissus mous (peau, gg à distance) sont associées avec des survies prolongées. Les métastases sus-claviculaires homolatérales classées pendant plusieurs années comme une localisation métastatique à distance et faisant basculer la patiente dans le stade IV de la classification TNM, ont des survies à très long terme permettant de parler de curabilité (24 % à 20 ans). Ces patientes ont été reclassées dans les stades III en Pour certains sites uniques (gg, peau, poumon), une chirurgie d’exérèse peut être envisagée et permettre des survies à long terme, ces patientes devenant des « stades IV sans maladie visible ». Chung CT, Carlson RW. Goals and objectives in the management of metastatic breast cancer. Oncologist 2003;8: Olivotto IA, Chua B, Allan SJ, Speers CH, Chia S, Ragaz J. Long-term survival of patients with supraclavicular metastases at diagnosis of breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(5):851-4.

55 L’intervalle libre : Défini comme le temps séparant le traitement initial de la tumeur primitive et la date d’apparition des métastases, intervient dans le devenir des patientes. La survenue des métastases dans les deux premières années est la plus défavorable. La durée précise de cet intervalle n’est pas consensuelle : 6, 12 ou 24 mois ? Un intervalle libre court peut traduire soit une résistance au traitement adjuvant et/ou une cinétique de prolifération rapide (grade histopronostique ou phase S élevés). Les formes métastatiques d’emblée ont un pronostique intermédiaire entre les récidives précoces (< 2 ans) et les récidives tardives. Clark GM, Sledge GW, Jr., Osborne CK, McGuire WL. Survival from first recurrence: relative importance of prognostic factors in 1,015 breast cancer patients. J Clin Oncol 1987;5(1):55-61. Yamamoto N, Watanabe T, Katsumata N, Omuro Y, Ando M, Fukuda H, et al. Construction and validation of a practical prognostic index for patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998;16(7):

56 L’antécédent de chimiothérapie adjuvante:
est un facteur péjoratif Elle est associée à une diminution de l’efficacité de la chimiothérapie à la phase métastatique, suggérant soit l’existence préalable soit l’induction de mécanismes de résistance à la chimiothérapie. Chez des patientes ayant reçu dès la phase adjuvante la combinaison d’anthracyclines et de taxanes, les possibilités de traitements sans résistance croisée deviennent limitées et nécessitent l’étude de nouvelles molécules. Venturini M, Bruzzi P, Del Mastro L, Garrone O, Bertelli G, Guelfi M, et al. Effect of adjuvant chemotherapy with or without anthracyclines on the activity and efficacy of first-line cyclophosphamide, epidoxorubicin, and fluorouracil in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996;14(3):

57 La réponse au traitement :
un facteur pronostique indépendant favorable une méta-analyse sur plus de patientes les patientes en réponse complète à une première ligne de chimiothérapie, ont une médiane de survie de 29 mois contre 14 mois pour les non répondeuses. Le traitement est susceptible de sélectionner les patientes avec le pronostic le plus favorable mais indépendamment de cela, la réponse au traitement reste significative en analyse multivariée. Pierga JY, Robain M, Jouve M, Asselain B, Dieras V, Beuzeboc P, et al. Response to chemotherapy is a major parameter influencing long term survival of metastatic breast cancer patients. Ann Oncol 2001;12: Bruzzi P, Del Mastro L, Sormani MP, Bastholt L, Danova M, Focan C, et al. Objective response to chemotherapy as a potential surrogate end point of survival in metastatic breast cancer patients. J Clin Oncol 2005;23(22):

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60 CONLUSION

61 Le cancer du sein reste un réel problème de santé publique dans le monde.
La mortalité par cancer du sein s’est nettement ralentie depuis la dernière décennie, de par le dépistage et les avancées thérapeutiques; mais reste tout de même élevée. La connaissance des facteurs pronostiques est d’une importance capitale car permet de mesurer les « risques », adapter le traitement, et surtout améliorer la connaissance de l'histoire naturelle de la maladie.

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