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Profil génétique et médecine personnalisée. Quand et pour qui? Dr Sara Colombo, Pharmacienne, Responsable du développement scientifique et marketing de.

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1 Profil génétique et médecine personnalisée. Quand et pour qui? Dr Sara Colombo, Pharmacienne, Responsable du développement scientifique et marketing de Gene Predictis ® Dr Alain E. Mottaz, FMH Urologie, DIU médecine prédictive

2 1953: Watson et Crick Structure de l’ADN 1865: Mendel Expériences sur l'hybridation des plantes, notions d'hérédité 2001: efforts publics et privés Séquençage du génome humain 2007 

3 H. Ledford. Nature, 449 (7158): 6, 2007

4 Environnement Génétique Génétique et santé Maladies et réponse aux médicaments

5 cellule Graphics courtesy of the National Human Genome Research Institute protéine expression du gène noyau chromosome ADN (A, T, C, G) gène Quelques notions de génétique

6 C CTC T T Deux gènes normaux  activité normale de la protéine Un gène normal et un avec la variation  activité intermédiaire de la protéine Deux gènes variés  activité lente de la protéine de la mèredu père

7 La médecine personnalisée

8 Qu ’ est-ce que c ’ est?  Toute intervention et approche médicale ciblée sur l’individu  Analyse des risques considérant le patrimoine génétique, l’histoire clinique et familiale  Interventions préventives, diagnostiques, ainsi que thérapeutiques  But: fournir un outil cohérent et adéquat pour la gestion de la santé

9 Les champs d’activité Nous analysons des variants génétiques spécifiques et validés afin de mieux comprendre le profil pharmacogénétique la susceptibilité aux maladies  évaluation des facteurs de risques  conseils pour sauvegarder la qualité de vie  choix personnalisé du médicament et de sa dose

10 La pharmacogénétique étudie la manière dont la génétique influence l’efficacité et la toxicité médicamenteuse

11 Quelles sont les attentes d’un patient quand il prend un médicament? Efficacité Tolérabilité

12 Variabilité dans l'efficacité des médicaments Spear et al. Trends in Molecular Medicine, 7:201 (2001). – Inhibiteurs de l’ECA10-30% – Bêta bloquants15-35% – ISRSs10-25% – Anti-dépresseurs tricycl.20-50% – Statines10-60%

13 Effets secondaires médicamenteux  > 100’000 morts/année, 4 ème cause de décès aux Etats-Unis  2.2 millions de réactions sévères/année  Une augmentation de 1.75 milliards dollars/année des coûts de la santé  7% 1 (données suisses, CHUV), 18% (données nord-américaines) des admissions aux urgences sont dues aux effets indésirables médicamenteux 1 Wasserfallen JB et al., Eu J Inter Med 2001, 12:

14 Les patients sont tous différents et uniques Les médicaments ne sont pas différenciés Environ 30% des patients ne bénéficient pas du traitement médicamenteux adéquat Un médicament ne peut pas convenir à tout le monde.

15 But de la PGx Prescrire la bonne dose du bon médicament dans la bonne indication pour le bon patient au bon moment  efficacité  effets indésirables  coûts

16 Les cytochromes Les polymorphismes génétiques des enzymes responsables du métabolisme sont la cause majeure de la variabilité qui amène à la survenue d’effets indésirables ou au manque d'efficacité thérapeutique 1 1 Ingelman-Sundberg M et al.Trends Pharmacol Sci 1999;20: CYP 3 A 4 *15 famille >40% séquence homologue sous-famille >55% séquence homologue isoenzyme allèle

17 métabolisme transport métabolisme et détoxification  CYP 1A2  CYP 2D6  CYP 2C9  CYP 2C19  CYP2B6  ABCB1 (MDR1, P-gp)  GSTT1  GSTM1  NAT2 GP-CYPASS ®

18 Effets indésirablesManque d’efficacité Fenêtre thérapeutique Percentage of std dose Allèles CYP2D6 PMUMIMEM J. Kirchheiner et al. Nat Rev Drug Discov, 4 (2005)

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20 Quelques cas pratiques

21 Antidépresseurs et CYP2D6: impact sur le succès thérapeutique et sur les coûts associés aux maladies mentales sévères Patient No (%) Hospitalisation Total cost Groupof patientsdays per yearsper years UM3 2612’000 U$ EM ’300 U$ IM ’000 U$ PM ’000 U$ Chou et al., J Clin Psychopharmacol, 20 (2000)

22 Antidépresseurs  Femme 59 ans, dépression, Tofranil ® (imipramine)  posologie : 75 mg/j puis augmentation 150 mg/j après 7 semaines  Résultat clinique non satisfaisant, suspicion de toxicité  Dosages plasmatiques:  imipramine (CYP 2C19) : 125 ng/ml, normal désipramine (CYP2D6, métab. actif ): 1730 ng/ml,  seuil de toxicité 1000 ng/ml, risque létal

23 Antidépresseurs Génotype CYP2D6 : PM  3 mois de traitement inadéquat  exposition à un risque toxique grave STOP ttt 4 semaines, reprise 25 mg/j  amélioration thérapeutique sans signe de toxicité  dosage imipr. 25 ng/ml, désipr. 135 ng/ml  imipr.+désipr. = 160 ng/ml (intervalle thér. = ng/ml) Posologie adaptée: 3 à 6 x  posologie std

24 CYP2C9 CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3 (= métaboliseur lents)  Sulfamides hypoglycémiants: odd ratio de 5.2 pour des hypoglycémies sévère, fatale dans % des cas 1  AINS: prédisposition génétique à des saignements gastriques aigus 2  Anticoagulants oraux: fréquence augmentée des complications chez les individus variés pour le CYP2C9 et le VKORC1(sous-unité 1 du complexe vitamine K époxyde réductase). Plus de 40% de la variabilité de la dose est expliquée  réaction de la FDA (août 2007) 1 Holstein et al., Br J Clin Pharmacol 2005, 60 (1): Martinez et al., Br J Pharmacol 2004, 141:

25 Time after Omeprazole (hour) CYP2C19 PMs  EMs Sohn, JPET 262: ; 1992

26 Taux de guérison au H. pylori selon le génotype CYP2C19 T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: , 1998 wt/wt wt/m1 wt/m2 m1/m2 m1/m1 (n=28) (n=25) (n=9) Percent cure rate Oméprazole 20 mg/j pour 6-8 semaines Amoxicillin 2000 mg/j pour 2 semaines Taux de guérison tatal = 52% (n=62)

27 CYPASS ® Métabolisme du Calcium, ostéoporose, traitement hormonal  COLLAGENE TYPE 1  1  VITAMIN D3 RECEPTOR (VDR)  RECEPTEUR AUX OESTROGENES (ER)  CYP17A1  CYP19A1 (AROMATASE)  COMT Risque thrombotique  FACTEUR V / FACTEUR II (prothrombine)  PAI-1 Métabolisme Vitamine B et acide folique  MTHFR Détoxification et réponse au stress oxydatif  GSTM1 / GSTT1  NAT2 Métabolisme des lipides  APOE /APOC3 GP-BETTER AGEING

28 Tous les profils génétiques GP GP-DIGEST GP-CARDIO GP-CYPASS ® GP-ANAESTGP-MENO or ANDRO GP-BETTER AGEING GP-THROMBO GP-HEMOC / HEMOCplus GP-STANDARD GP-VIP GP-CYPASS ® -ONCO GP-GOLD GP-PATER GP-INFERT GP-OSTEO GP-ONE PILL ONE SNIP GP-EYES en développement

29 Le test génétique nécessite :  l’historique familial du patient ainsi que son consentement écrit pour l’investigation génétique  un simple frottis buccal, prélèvement facile et indolore Bâtonnets stériles pour frottis

30 Le patient reçoit :  le passeport génétique CYPASS ® personnalisé résumant les résultats utiles pour l’optimisation thérapeutique.

31 Le patient reçoit :  le rapport final personnalisé qui comprend :  Un descriptif des variants génétiques analysés  Les résultats obtenus  Un résumé  Une interprétation approfondie + tables CYPs  Des explications scientifiques exhaustives

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35 La méthode analytique

36 Les billes Veracode  Billes cylindriques en verre  240 x 28 microns  Code digital holographique  Redondance pour chaque SNP  Excitée avec un laser, la bille émet une image de code unique

37  96 à 384 analyses génétiques par puit

38 Gene Predictis ® …parce que je suis unique!


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