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Réaction Inflammatoire Eric Oksenhendler Immunopathologie Clinique Hôpital Saint-Louis Thomas Papo Médecine Interne Hôpital Bichat Oct 2005.

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1 Réaction Inflammatoire Eric Oksenhendler Immunopathologie Clinique Hôpital Saint-Louis Thomas Papo Médecine Interne Hôpital Bichat Oct 2005

2 Réaction inflammatoire Urgence –Peut entraîner un état de choc et une défaillance multi- viscérale Intervention –Signe d’appel précieux Gravité –Risque mortel (choc septique) –Risque de handicap sévère (cécité / Horton) –Morbidité des formes chroniques –Athérosclérose (inflammation de l’intima des vaisseaux) Modèle de prise en charge « intelligente » ou les « recettes » ne suffisent pas …

3 Réponse à une agression –Exogène (infection, trauma) –Endogène (auto-immune, ischémie-perfusion) Composante de la réponse immune –Impliquée dans l’immunité naturelle –Favorise la réponse spécifique (adjuvants/vaccins) Le plus souvent adaptée et contrôlée –Généralement protectrice (défense et réparation des tissus) –Parfois inadaptée et agressive Peut être aiguë –Choc septique, SDRA, brûlure ou chronique –3ème cause de mortalité dans les pays développés Peut être localisée –Plaie, infection localisée ou générale Réaction inflammatoire - définition -

4 Réponse immune Immunité adaptative Retardée, rencontre préalable avec Ag Spécifique via système de reconnaissance mutant (R-Ag B et T, HLA : peptides) Profil individuel Acteurs : lymphocytes, Ig +/- CPAg Immunité innée Immédiate, sans contact préalable « Non spécifique » via système de reconnaissance germinal 11 TLRs: lps, lpp, peptidoglycanes, dsRNA(virus), ADN (CpG non methyl., bactérie) Profil général Acteurs : PNN, macrophages, mastocytes, protéines du complément phagocytose (bactérie) et présentation Ag / cellules dendritiques apoptose (virus) inflammation

5 1.Initiation Réponse à un signal «DANGER» 2.Amplification Mobilisation cellulaire Cytokines pro-inflammatoires 3.Résolution/réparation Restaurer l’intégrité du tissu agressé Réaction inflammatoire - description - Rougeur Tumeur (œdème) Chaleur Douleur

6 Réaction inflammatoire - initiation - Brèche vasculaire Activation plaquettes cellules endothéliales Libération facteurs vaso-actifs et chimiotactiques Recrutement et activation des cellules inflammatoires Caillot de fibrine Fibrinolyse

7 Réaction inflammatoire - recrutement cellulaire - PN, monocytes/macrophages, mastocytes Rolling Flattening Migration transendothéliale Leucotriènes Prostaglandines Anaphylatoxines (C3a, C5a) Cytokines IL8-> PN MCP-1-> Mono Eotaxine -> eosino

8 Réaction inflammatoire - phase cellulaire - Fractions du complément Cytokines Chimiokines Médiateurs lipidiques Amines chimiotactiques Protéines cationiques Immunoglobulines Neuropeptides

9 Réaction inflammatoire - cytokines - Récepteurs / Emetteurs de signaux IL12 IL18 IFN  TNF IL1 IL6 Pro-inflammatoires IL10 TGF  IL1RA Anti-inflammatoires Amplification de la réponse inflammatoire Activation autocrine paracrine endocrine Régulation Récepteur cytokine récepteur soluble compétiteur (IL1RA) Ac anti-cytokine

10 Réaction inflammatoire - cytokines - SNC fièvre somnolence anorexie Vaisseaux Migration diapédèse activation cellulaire Cellules Chimiotactisme Libération de: cytokines, chimiokines protéases protéines cationiques médiateurs lipidiques radicaux libres Foie CRP, Fg hypoalbuminémie Moelle hyperleucocytose

11 Réaction inflammatoire - réparation - Epithélialisation Kératinocytes + TGF , TNF , HB-EGF, KGF Remodelage Couplage synthèse et dégradation des protéines matricielles + TGF  (chéloïde) - Inh du TGF , IFN , IL10 Angiogenèse Néovaisseaux + VEGF, NO, FGF2, MCP1, MIP1  - IL4, IL12, TIMPS Reconstruction Fibroblastes + TGF , TNF , EGF, FGF, IL1, IL6

12 Douleur –Médiateurs (bradykinine) -> voies nociceptives –Neuropeptides (substance P) -> inflammation Rougeur-Œdème-Chaleur –Brève vasoconstriction puis vasodilatation des petits vaisseaux –Sérotonine, bradykinine, VEGF Fièvre –IL1, IL6, TNF, PGE2 -> hypothalamus Anorexie –leptine Asthénie - troubles du sommeil –Cytokines pro-inflammatoires -> hypothalamus Amaigrissement –TNF  -> muscle Athérosclérose –LDL oxydés -> VECAM1, ICAM1 (contrôle génétique) Syndrome inflammatoire - signes cliniques -

13 Hémogramme –anémie microcytaire, fer et sidérophylline bas, ferritine augmentée –hyperleucocytose (PN) –hyperplaquettose Vitesse de sédimentation (VS) –modification de la viscosité plasmatique Electrophorèse des protéines sériques –alpha1 et alpha2 augmentées –hypoalbuminémie Protéines de l’inflammation (synthèse hépatique) –CRP –alpha1, haptoglobine (alpha2), fibrinogène –C3 Syndrome inflammatoire - signes biologiques -

14 VS accélérée sans « syndrome inflammatoire » Hypergammaglobulinémie –Polyclonale –Monoclonale Grossesse Age Obésité Anémie profonde Insuffisance rénale Syndrome néphrotique Hyperlipidémie

15 Gammaglobulines Immunoglobulines synthétisées par les plasmocytes et pas par les hépatocytes: non protéine de l’inflammation

16 Hypergammaglobulinémie polyclonale protides85 g/l60-80 Albumine Alpha Alpha Bêta Gamma règles en G/l (et pas %) « »

17 Hypergammaglobulinémie polyclonale Maladies auto-immunes –Goujerot-Sjögren –Lupus –Polyarthrite rhumatoïde Hépatopathies chroniques –Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI) –Cirrhose alcoolique –CBP, HAI… Infections chroniques –Endocardite, tuberculose* –HIV, CMV –Paludisme, leishmaniose Sds lymphoprolifératifs –LAI, Castleman (HHV8) Sarcoïdose

18 Hypragammaglobulinémie polyclonale > 30 G/L Maladies auto-immunes –Goujerot-Sjögren –Lupus –Polyarthrite rhumatoïde Hépatopathies chroniques –Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI) –Cirrhose alcoolique –CBP, HAI Infections chroniques –Endocardite, tuberculose* (et intra-cellulaires) –HIV, CMV –Paludisme, leishmaniose Sds lymphoprolifératifs –LAI, Castleman Sarcoïdose

19 Immunoglobuline monoclonale IEP ou Immunofixation –IgG, IgA, IgM –Kappa ou lambda Hémopathie lymphoïde –Myélome –Waldenström –LLC Ig mono « bénigne » (MGUS)

20 Facteurs responsables d’une diminution de la VS Polyglobulie Cryoglobuline Importante hyperleucocytose Insuffisance cardiaque congestive Cachexie Hypofibrinémie (CIVD) Hémoglobinopathie Elévation majeure des sels biliaires Hypercorticisme

21 Protéines de l’inflammation Amplitude de variation X 1000X 300X 0.5 Délai de réponse 6 h12 h> 48 h 1/2 vie1 j2 j4 j ProtéinesCRP SAA Procalcitonine haptoglobine fibrine C3

22 Inflammation et diminution de protéines de synthèse hépatique ? Albumine Transferrine

23 Haptoglobine abaissée en cas d’hémolyse CRP peu augmentée sur poussée lupique* Fibrinogène abaissé en cas de CIVD Ferritine normale si carence en fer Complément peut être consommé (lupus) Protéines de l’inflammation

24 VS accélérée HommeFemme < 50 ans > 50 ans 15 mm 20 mm 25 mm CRP élevée OU Fibrinogène > 5 g/l « Syndrome Inflammatoire » anémie microcytaire hypoalbuminémie hyperalpha2 CRP normale Fibrinogène < 5 g/l NFS Créatinine Electrophorèse Protides PAS de Syndrome Inflammatoire

25 Critique de la VS pure mauvaises spécificité et sensibilité indicateur tardif, dépendant de fibrine (80%, délai 48-96H) CRP >> VS spécificité, sensibilité (sauf lupus) donc diagnostic et suivi Cout B10 2.6€ versus B35 9.1€ VS discutable pour le dépistage, mais coût augmenté / dosages supplémentaires (CRP, EP…)

26 VS accélérée et CRP normale 2 options principales Pseudo-syndrome inflammatoire QS Syndrome inflammatoire : CRP normalisée avant la VS

27 Syndrome Inflammatoire Maladies Infectieuses –Fièvre « canalaire » –Tuberculose –Endocardite –Infection sur prothèse Cancers –Colon, rein, foie Hémopathies, lymphomes Vascularites –PAN, Horton Maladies systémiques –Still, Lupus Granulomatoses –Crohn, sarcoïdose Hyperthyroïdie Médicaments Plus rares … ou moins «évident» Thromboses Dissection aortique Phéochromocytome Münchhausen

28 Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée - grands principes - Répétition inlassable –INTERROGATOIRE –Examen physique –Multiplier les acteurs (de l’externe au senior) Hiérarchisation des examens selon –La gravité –Les orientations de l’examen clinique –L’agressivité des examens –Les probabilités diagnostiques parfois le patient guérit spontanément ….

29 Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée «1ère ligne» ambulatoire Hémogramme CRP, fibrine, électrophorèse des protides Transaminases, phosphatases alcalines Créatinine, calcémie ECBU, bandelette urinaire Rx thorax Echographie abdominale (IDR tuberculine)

30 Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée «2 ème ligne» hospitalisation Hémocultures LDH, CPK, ferritine FAN, FR, ANCA Sérologies +/- orientées: HIV, HBV, HCV, brucellose … Rx sinus et panoramique dentaire Fond d’œil Biopsie artère temporale (> 55 ans) Echographie cardiaque transthoracique Scanner: thorax-abdomen-pelvis Endoscopies digestives PET-scan ?

31 Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée «3 ème ligne» hospitalisation Echographie cardiaque trans-oesophagienne Endoscopie bronchique (en 2ème ligne si tabac) Biopsie ostéomédullaire Ponction lombaire Biopsie hépatique

32 Glucocorticoïdes: effets multiples sur –Synthèse IL1, IL6 > TNF –Production prostaglandines et leucotriènes –Collagénase, élastase, activateurs du plasminogène –Synthèse NO –Traffic des cellules (chimiotactisme, adhérence) –Perméabilité vasculaire Effets ciblés sur les cytokines –Cytokines antagonistes (IL10) –Récepteurs solubles des cytokines (sTNF-R) –Anticorps anti-cytokines (anti-TNF) Effets ciblés sur les médiateurs lipidiques –Antagonistes du PAF-acether –Anti-leucotriènes –Anti-cyclo-oxygénases: AINS -> anti-COX1, anti-COX2, aspirine Thérapeutiques anti-inflammatoires

33 Cas clinique n°1 Homme de 72 ans Amaigrissement 8 kg en 6 mois Constipation Tp: 37°5 - 38° Leuco: 6500 /mm3 (72% PN) Hb: 9.4 g/dl, VGM: 80  3 Plaq: /mm3 VS: 92 mm / 1 h

34 Cas clinique n°1 CRP: 120 mg/l Fibrinogène: 5.2 g/l Fer sérique:6  Mol/l( ) Transferrine:2.6 G/l(1.8 – 2.85) Saturation:10%( ) Ferritine:120  Mol/l( ) EP:albumine: 34 g/l, alpha2: 8.5 g/l, gamma: 11.1 g/l Orientations diagnostiques ?

35 Cas clinique n°1 Véritable syndrome inflammatoire Hyposidérémie mixte –Inflammatoire –Carence martiale Constipation -> suspicion de K colique

36 Cas clinique n°1 Phosphatases alcalines: 4N Rx thorax: normale Echographie abdominale: Foie nodulaire Coloscopie: Tumeur du colon droit Biopsies -> adénocarcinome colique

37 Cas clinique n°2 Femme de 66 ans Douleurs des épaules depuis 2 mois Céphalées Leuco: /mm3 (81% PN) Hb: 10.4 g/dl, VGM: 82  3 Plaq: /mm3 VS: 78 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

38 Cas clinique n°2 CRP: 76 mg/l Fibrinogène: 7.2 g/l Fer sérique:8  Mol/l( ) Transferrine:1.4 G/l(1.8 – 2.85) Saturation:20%( ) Ferritine:610  Mol/l( ) EP:albumine: 36 g/l, alpha2: 7.9 g/l, gamma: 13.2 g/l Orientations diagnostiques ?

39 Cas clinique n°2 Véritable syndrome inflammatoire Femme > 60 ans, céphalées, arthralgies des épaules -> suspicion de Maladie de Horton Examen ophtalmo Biopsie de l’artère temporale Biopsie -> vascularite Début de la corticothérapie (urgence)

40 Cas clinique n°3 Femme de 26 ans Lupus connu depuis 2 ans (polyarthrite, vespertilio) Cortancyl 10 mg/j Asymptomatique Change de domicile et de MT Examen clinique normal Leuco: 3400 /mm3 (68% PN) Hb: 11 g/dl, VGM: 83  3 Plaq: /mm3 VS: 59 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

41 Cas clinique n°3 CRP: 2 mg/l Fibrinogène: 3.7 g/l Fer sérique:7  Mol/l( ) Transferrine:3 G/l(1.8 – 2.85) Saturation:9%( ) Ferritine:12  Mol/l( ) EP:albumine: 41 g/l, alpha2: 3.9 g/l, gamma: 35 g/l Orientations diagnostiques ?

42 Cas clinique n°3 Pas de syndrome inflammatoire VS accélérée / hypergamma -> Lupus non évolutif -> possible syndrome de Sjögren associé –Hypergamma importante –Xérostomie, xérophtalmie –Anti-Ro, FR –BGSA: Infiltration lymphocytaire: Chisholm III ou IV Carence martiale -> reprendre interrogatoire (règles, digestif)

43 Cas clinique n°4 Homme de 73 ans Lombalgie aiguë après un effort Apyrétique AINS: amélioration partielle et transitoire Rx Os: tassements D10 et L2, ostéoporose diffuse Leuco: 2500 /mm3 (74% PN) Hb: 9.6 g/dl, VGM: 89  3 Plaq: /mm3 VS: 120 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

44 Cas clinique n°4 CRP: 22 mg/l Fibrinogène: 4.7 g/l Fer sérique: 24  Mol/l( ) Capacité fixation: 65  Mol/l( ) Saturation: 37%( ) EP:albumine: 34 g/l, alpha2: 3.4 g/l, gamma: 51.2 g/l Orientations diagnostiques ?

45 Cas clinique n°4 Pas ou peu de syndrome inflammatoire VS accélérée / hypergamma Homme > 70 ans, lésions osseuses -> Myélome Créatinine: 254  Mol/l Calcémie: 3.2 mMol/l Immunofixation: IgG kappa monoclonale Myélogramme: 32 % plasmocytes dystrophiques

46 Cas clinique n°5 Homme de 29 ans, toxicomane Fièvre depuis 15 jours Souffle tricuspide Rx Thorax: 2 opacités arrondies du champ droit Leuco: /mm3 (85% PN) Hb: 10.7 g/dl, VGM: 84  3 Plaq: /mm3 VS: 110 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

47 Cas clinique n°5 CRP: 264 mg/l Fibrinogène: 6.3 g/l Fer sérique: 14  Mol/l( ) Capacité fixation: 52  Mol/l( ) Saturation: 27%( ) EP:albumine: 31 g/l, alpha2: 7.1 g/l, gamma: 21.4 g/l Orientations diagnostiques ?

48 Cas clinique n°5 Véritable syndrome inflammatoire –Toxicomane –Opacités pulmonaires Hypergamma polyclonale -> Pneumopathie -> Endocardite droite Hémocultures: Staph. Doré Echographie cardiaque: végétations sur la Tricuspide Sérologie HIV: positive

49 Cas clinique n°6 Femme de 32 ans, martiniquaise Asthénie, troubles du sommeil Amaigrissement : 3 kg en 4 mois Adressée pour syndrome inflammatoire Leuco: 3200 /mm3 (61% PN) Hb: 13.8 g/dl, VGM: 87  3 Plaq: /mm3 VS: 66 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

50 Cas clinique n°6 CRP: 4 mg/l Fibrinogène: 2.8 g/l Fer sérique: 16  Mol/l( ) Capacité fixation: 58  Mol/l( ) Saturation: 21%( ) EP:albumine: 38 g/l, alpha2: 3.5 g/l, gamma: 19.7 g/l Rx Thorax: adénopathies hilaires bilatérales et symétriques Orientations diagnostiques ?

51

52 Cas clinique n°6 Pas de syndrome inflammatoire VS accélérée / hypergamma -> Lymphome possible mais peu probable -> Sarcoïdose –Calcémie: 2.8 mMol/l –BGSA: granulome –Endoscopie bronchique: alvéolite lymphocytaire, granulomes bronchiques Syndrome dépressif (?)

53 Cas clinique n°7 Homme de 44 ans, chinois Fièvre > 38°5 depuis 3 semaines Amaigrissement : 7 kg en 2 mois Adressé pour syndrome inflammatoire Leuco: 9100 /mm3 (82% PN) Hb: 10.1 g/dl, VGM: 82  3 Plaq: /mm3 VS: 112 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

54 Cas clinique n°7 CRP: 310 mg/l Fibrinogène: 10.3 g/l Fer sérique:8  Mol/l( ) Transferrine:1.6G/l(1.8 – 2.85) Saturation:22%( ) EP:albumine: 28 g/l, alpha2: 10.5 g/l, gamma: 9.8 g/l Rx Thorax: normale Echo abdomen: normale Orientations diagnostiques ?

55 Cas clinique n°7 Créatinine: 135  Mol/l Protéinurie: 2 g/24h Nouures palpables crêtes tibiales Déficit SPE Dt FAN: négatif ANCA: négatif Cryoglobuline: négative AgHBs: positif -> PAN -> biopsie cutanée, neuromusculaire, voire artériographie rénale


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