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Incidence de la grippe A(H1N1)v chez les patients infectés par le VIH en France : intérêt d’un réseau clinique spécifique étude 2H de l’Agence Nationale.

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1 Incidence de la grippe A(H1N1)v chez les patients infectés par le VIH en France : intérêt d’un réseau clinique spécifique étude 2H de l’Agence Nationale de Recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS) Catherine Fagard a, Céline Boucherie a, Ahmadou Alioum a, Françoise Brun-Vezinet b, Odile Launay c, Geneviève Chêne a et le groupe de l’étude ANRS 2H a INSERM U897, Bordeaux, France; b Hôpital Bichat Claude Bernard, Paris, France ; c Université Paris Descartes, Hôpital Cochin, Paris, France

2 Contexte L’épidémie de grippe A(H1N1) survenue en France en , a conduit à s’interroger sur la mise en place de recueils de données efficients des maladies émergentes : nouvelle forme de grippe dont l’impact sur la santé des populations était méconnu; extension rapide de l’épidémie en France : 1er cas importé identifié le 1er mai 2009 et seuil épidémique atteint fin Juin 2009; peu de connaissances sur l’incidence de la grippe (toutes formes confondues) et sur les caractéristiques associées aux formes graves, en particulier chez les personnes vulnérables (immunodépression, co-morbidités). L’infection par le VIH: prise en charge dans les services hospitaliers spécialisés (majoritairement centres ANRS); maladie traitée bien contrôlée lorsque le diagnostic est fait, diagnostic néanmoins tardif dans 1/3 des cas; complications infectieuses fréquentes. L’épidémie de grippe A(H1N1) survenue en France en , a conduit à s’interroger sur la mise en place de recueils de données efficients des maladies émergentes : il s’agit d’une nouvelle forme de grippe dont l’impact sur la santé des populations était méconnu; qui s’étendait rapidement et pour laquelle peu de connaissances sur l’incidence et les caractéristiques étaient disponibles, en particulier chez les personnes vulnérables L’infection par le VIH: est prise en charge dans les services hospitaliers spécialisés (majoritairement centres ANRS); Est une maladie traitée bien contrôlée lorsque le diagnostic est fait, mais le diagnostic est tardif dans 1/3 des cas et les complications infectieuses fréquentes.

3 Objectif Analyser la faisabilité d’une enquête ayant pour but d’améliorer les connaissances sur la grippe A(H1N1) chez les patients VIH+ : étudier les raisons de non participation comparer les caractéristiques des patients avec les données de la population cible étudier les difficultés de réalisation : mise en place de l’étude confirmation des cas L’objectif était d’analyser la faisabilité d’une enquête ayant pour but d’améliorer les connaissances sur la grippe A(H1N1) chez les patients VIH+ : - D’étudier les raisons de non participation - De comparer les caractéristiques des patients avec les données de la population cible - D’étudier les difficultés de réalisation : Pour la mise en place de l’étude Et pour établir la confirmation des cas 3

4 Rappel sur l’étude ANRS 2H
Objectifs Estimer l’incidence de la grippe A(H1N1)v au sein d’une population définie de patients infectés par le VIH, décrire les syndromes grippaux et les cas graves. Schéma d’étude Patients infectés par le VIH Enquête par échantillonnage : recherche biomédicale Recueil exhaustif de données Exhaustivité Files actives centres ANRS Echantillonnage par tirage au sort Cas grave Définition : - hospitalisation dans les 14 jours consécutifs à un syndrome grippal ou décès consécutif à un syndrome grippal Diagnostic : - Résultats d’examens soins courants Recueil syndrome grippal Définition : - fièvre > 37°8C associée à toux ou mal de gorge Diagnostic : - PCR H1N1 (prélèvement naso-pharyngé) - Dosages anticorps H1N1 plasma/sérum Les objectifs de l’étude ANRS 2H étaient d’estimer l’incidence de la grippe A chez les patients VIH et de décrire les syndromes grippaux et les cas graves L’étude comportait deux parties : d’une part une enquête par échantillonnage effectuée chez les patients VIH+ des files actives des centres ANRS consistant en un recueil des syndromes grippaux définis par une fièvre supérieure à 37°8 associée à une toux ou un mal de gorge. Le diagnostic étiologique reposait sur la recherche du virus H1N1 par PCR dans un prélèvement naso-pharyngé et par des dosages d’anticorps dans le plasma ou le sérum avant et après la vague épidémique. De fait cette étude avait un statut de recherche biomédicale D’autre part un recueil exhaustif des données des cas graves présentés par les patients VIH+ était effectué, un cas grave étant défini par une hospitalisation ou un décès consécutif à un syndrome grippal, le diagnostic reposant sur les examens courants. Période : Novembre 2009 à octobre 2010 (+ recueil rétrospectif à partir de mai 2009)

5 Diagramme de flux : étapes 1 et 2 File active totale VIH+
Centres ANRS ayant un moniteur d’étude clinique (MEC) pouvant prendre en charge l’étude 2H 1 Centres ANRS avec MEC n= 46 13 non participants : File active non adaptée (pédiatrique, trop petite) Personnel non disponible Centres participants n= 33 2 Identification par les centres de leur file active de patients VIH+ Les étapes de l’enquête par échantillonnage étaient les suivantes : Identification des centres ANRS ayant un moniteur d’étude clinique (MEC) pouvant prendre en charge l’étude 2H 46 centres ont été identifiés Parmi ceux-ci 13 n’ont pas pu participer à l’étude du fait de file active non adaptée ou par manque de disponibilité. Puis les centres ont identifié leur file active de patients VIH+, la file active totale était de patients. File active totale VIH+ n= patients

6 Diagramme de flux : étapes 3 et 4
Echantillonnage de la file active par tirage au sort de 70 patients (FA ≤ 600) ou 90 patients (FA > 600) 3 File active totale VIH+ n= patients Patients sélectionnés n= 2750 Patients contactés par les investigateurs, information, accord verbal, visite syndrome grippal et visite de fin d’étude pour tous 4 n (%) Patients non inclus (65) Non éligibles, 136 (8) Non joignables par téléphone 664 (37) Refus de participer 645 (36) (dont éloignement géographique, n=434) - Accord verbal mais pas de suivi 349 (19) Un échantillonnage des files actives a été effectué par tirage au sort : 70 patients pour les files actives de moins de 600 patients et 90 patients pour les files actives plus importantes. 2750 patients ont ainsi été sélectionnés. Les patients ont ensuite été contactés par les investigateurs, une information sur l’étude ANRS 2H leur a été donnée et leur accord verbal recueilli. Une visite devait être effectuée au moment du syndrome grippal et en fin d’étude. 956 patient ont été inclus. Les raisons principales de non inclusion étaient l’impossibilité de joindre les patients par téléphone (37%), et le refus de participer (36%) (principalement du fait de l’éloignement géographique). Patients inclus n= 956 (35%)

7 Caractéristiques des patients inclus
Etude 2H (n= 956) DMI2 2009 (n= ) Sexe masculin, n (%) 648 (68) (67) Age (en années), médiane (IQR) 47 (41-54) 45 (39-52) Mode d’infection par le VIH, n (%) Homo/bisexuel 388 (41) (34) Hétérosexuel 394 (46) Toxicomane 78 (8) (11) Transfusion 27 (3) Inconnu ou autre 69 (7) Stade C (SIDA), n (%) 233 (24) CD4+ (cellules/mm3), médiane (IQR) nadir 203 (82-300) dernier taux connu 541 ( ) 518 ( ) ARN VIH-1 (copies/mL), médiane (IQR) 50 (50-50) (50-54) Patients ayant un ARN VIH-1 < 50 copies/mL, n (%) 798 (83) (85) Patients sous traitement antirétroviral, n (%) 887 (93) (87) Les participants à l’étude 2H étaient des hommes dans 68% des cas, avait un âge médian de 47 ans. Un quart d’entre eux était au stade SIDA; ils étaient globalement peu immunodéprimés (médiane des CD4 à 541) et dans la majorité des cas sous traitement antirétroviral avec une virémie bien contrôlée. Les caractéristiques immuno-virologiques des patients VIH suivis dans les hôpitaux de France (données du DMI2) étaient proches de celles des patients de l’étude ANRS 2H : médiane de CD4 à 518 par mm3, et une majorité de patients ayant une virémie bien contrôlée. 7

8 Syndromes grippaux et cas graves
56 syndromes grippaux ont été rapportés par 55 patients. Taux d’incidence = 4,9% (IC 95% 4,1-5,8) 24 patients (dont 3 inclus dans l’enquête) ont présenté une forme grave nécessitant une hospitalisation dont 8 en soins intensifs ou réanimation Données nationales grippe A, BEH Juin 2010 1er cas 1er cas grave pic dernier cas Nombre de SG n 56 syndromes grippaux ont été rapportés par 55 patients. Taux d’incidence = 4,9% (IC 95% 4,1-5,8) 24 patients ont présenté une forme grave nécessitant une hospitalisation dont 8 en soins intensifs ou réanimation La répartition mensuelle des syndromes grippaux (en jaune) et des cas graves (en rouge) montrait un pic entre novembre 2009 et janvier 2010 contemporain du pic épidémique de grippe A en France rapporté par l’InVS. 2009 2010 2009 2010 Syndromes grippaux Répartition mensuelle des syndromes grippaux et des cas graves Cas graves

9 Diagnostic, traitement et évolution
Enquête par échantillonnage Recueil exhaustif Syndromes grippaux (n=56) Cas graves (n=24) PCR H1N1 n (%) Effectuées 16 (29) 19 (79) Positive 3 (19) 17 (89) Traitement par antigrippal (Tamiflu®), n (%) 11 (20) 21 (88) Hospitalisation en soins intensifs, n (%) 8 (33) Evolution, n (%) Décès (0) 2 (8) La PCR H1N1 sur prélèvement naso-pharyngé a été effectuée chez un peu moins d’un tiers des patients ayant présenté un syndrome grippal et ne s’est révélée positive que dans 3 cas. 89% des PCR H1N1 effectués dans les cas graves étaient positives. Le traitement par Tamiflu a été prescrit fréquemment dans les cas graves (88% des cas) contre seulement 20% lors des syndromes grippaux. Deux patients ayant présenté une forme grave sont décédés de complications infectieuses bactériennes. Des dosages d’anticorps H1N1 sont en cours : pour environ 300 patients des couples d’échantillons avant et après pandémie seront disponibles. Dosages des anticorps H1N1 dans plasma/sérum (en cours) : Couples d’échantillon antérieur et fin : n=300 Echantillon fin étude : n= 700 9

10 Discussion 1) Identifier les cas Syndromes grippaux :
- Peu de PCR H1N1 réalisées (29%) Echantillons plasma/sérum antérieurs à l’étude difficilement accessibles Cas graves : - Résultats PCR H1N1 disponibles (79%) 2) Identifier la population cible Population source : Files actives des centres ANRS 3) Préciser les sources d’information Réseau de collaborateurs facile à identifier et déjà en place 4) Collecter et analyser les données Raisons de non participation des centres et des patients recueillies Peu de données manquantes pour les patients participants Caractéristiques des patients comparables à celles des patients suivis en France (DMI2) La synthèse des différentes étapes nécessaires à l’évaluation d’une étude de faisabilité, nous permet de retenir les points suivants : L’étape clé d’identification des cas a été difficile à réaliser dans les syndromes grippaux (peu de PCR réalisées et les échantillons de plasma ou sérum prélevés avant l’étude ont été difficiles à récupérer). Le diagnostic a été plus facile dans les cas graves (la PCR faisant partie du diagnostic de grippe grave). La population source était constituée des files actives des centres ANRS. Les réseaux de collaborateurs étaient déjà identifiés et en place. Collecte et analyse des données : les raisons de non participation des centres et des patients ont été recueillies. Peu de données étaient manquantes pour les patients participants. En outre les caractéristiques des patients comparées à celle de la population cible étaient peu différentes. 10

11 Conclusions L’étude ANRS 2H a permis :
1) d’améliorer les connaissances sur la grippe A(H1N1) chez les patients présentant une infection par le VIH en France 2) d’évaluer la faisabilité d’un recueil de données dans une population identifiée et dans un contexte épidémique 3) de tirer des enseignements pour la mise en place de futures études sur des pathologies émergentes : Etablir une méthodologie spécifique Définir des critères diagnostiques simples Définir la population cible - Initier des réseaux de collaborations Prévoir une mise en place et une gestion simplifiées, souples et rapides Disposer d’un système d’évaluation prioritaire par les autorités compétentes et comités d’éthique. L’étude ANRS 2H a permis : 1) d’améliorer les connaissances sur la grippe A(H1N1) chez les patients présentant une infection par le VIH en France 2) d’évaluer la faisabilité d’un recueil de données dans une population identifiée et dans un contexte épidémique 3) de tirer des enseignements pour la mise en place de futures études sur des pathologies émergentes : - Etablir une méthodologie spécifique - Définir des critères diagnostiques simples - Définir la population cible - Initier des réseaux de collaborations - Prévoir une mise en place et une gestion simplifiées, souples et rapides - Disposer d’un système d’évaluation prioritaire par les autorités compétentes et comités d’éthique. En effet pour cette étude dans laquelle le seul acte hors soins courants était la PCR sur prélèvement naso-pharyngé, une déclaration de recherche biomédicale a été nécessaire avec les contraintes que cela implique à la fois en terme de délais et de lourdeur administrative incompatibles avec une surveillance dans un contexte épidémique. 11

12 Remerciements Les participants
Les collaborateurs des centres ANRS : MEC, investigateurs, collaborateurs des services cliniques, collaborateurs des laboratoires de virologie L’investigateur coordonnateur (G. Chêne) et les co-investigateurs (O. Launay, M. Dupon, X. Duval, Y. Yazdanpanah) Les virologues (F. Brun-Vezinet, M. Leruez) Les membres du Conseil Scientifique La plateforme sérologie Cochin (A. Krivine, F. Rozenberg) L’équipe projet ANRS : L. Marchand et S. Couffin-Cadiergues L’équipe projet CMG-EC U897 : C. Boucherie, C. Pothier D. Costagliola (données DMI2) et M. Herida (données grippe A InVS) Nous remercions : Les participants Les collaborateurs des centres ANRS : MEC, investigateurs, collaborateurs des services cliniques, collaborateurs des laboratoires de virologie L’investigateur coordonnateur (G. Chêne) et les co-investigateurs (O. Launay, M. Dupon, X. Duval, Y. Yazdanpanah) Les virologues (F. Brun-Vezinet, M. Leruez) Les membres du Conseil Scientifique La plateforme sérologie Cochin L’équipe projet ANRS : L. Marchand et S. Couffin-Cadiergues L’équipe projet CMG-EC U897 : C. Boucherie, C. Pothier D. Costagliola (données DMI2) et M. Herida (données grippe A InVS) 12


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