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Université d’Alger-Faculté de Médecine et de Médecine Dentaire – Cours de génétique 2014 CytogénétiqueH.BELHOCINE Responsable du module de Génétique.

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1 Université d’Alger-Faculté de Médecine et de Médecine Dentaire – Cours de génétique 2014 CytogénétiqueH.BELHOCINE Responsable du module de Génétique

2 Structure des chromosomes

3 I- les chromosomes I-1 structure des chromosomes Chromosome =1 molécule ADN + protéines histones

4 Structure des chromosomes le Chromosome et composé : -Un bras long nommé (q) -Un bras court nommé (p) -Le centromère qui relie les deux bras *NB: p+q = une chromatide

5 I-2 Le caryotype classification des chromosomes Les chromosomes sont classés en fonction: 1- de l’indice centromérique: (IC= longueur du bras court/longueur totale du chromosome) a)métacentrique; IC=0,5 b)Submétacentrique; IC=0,3 c)Subtellocentrique; IC inf. 0,3 (Y) d)Acrocentrique; IC= 0(13,14,15,21,22)

6 I-2 Le caryotype classification des chromosomes 2- de la taille: Du plus grand au plus petit

7 I-2 Le caryotype Classification des chromosomes 3- de la coloration des bandes La coloration au GIEMSA donne 2 types de bandes: -Bandes « G »après traitement à la trypsine -Bande « R » après traitement a la chaleur Bandes G (sombres) = riches en AT Bandes R (claires) = riches en GC ‘gènes’, colore mieux les télomères

8 I-2 Le caryotype Classification des chromosomes Après coloration Chromosome formé d’une succession de bandes sombres et claires.

9 I-2 Le caryotype Classification des chromosomes Selon « ISCN »: international system for human cytogenetic nomenclature Chaque bras est divisé en région, chaque région en bandes et chaque bande en sous bandes *La numérotation commence à partir du centromère

10 I-3 Numérotation des bandes

11 I-4 Ecriture de la position d’une bande sur un chromosome Exemple : 1q25 Chromosome 1, bras long, région 2, bande 5 Chromosome, bras, région, bande I-5 écriture d’un caryotype normal exemple: 46, XY = homme 46, XX = femme

12 Exemple de caryotype normal

13 II- réalisation d’un caryotype II-1 - stade de la mitose : métaphase(300 bandes) ou prométaphase (1000 bandes) II-2- cellules utilisées: -lymphocytes(plus fréquents) -Fibroblastes de la peau -Cellules moelle osseuses -Cellules liquide amniotique

14 II- réalisation d’un caryotype II-3- étapes du caryotype 1- mise en culture in vitro (+ phytohémaglutinine) 2- arrêt des mitoses en métaphase (colchicine) 3- dispersion des chromosomes par choc hypotonique 4- fixation et coloration des chromosomes 5- photographie et classification en fonction de la taille, de IC et de la coloration des bandes.

15 Technique du caryotype classique

16 Technique FISH Intérêt: permet une analyse beaucoup plus fine du chromosome(quelques Kpb),peut être utilisée en interphase pour détecter des anomalies de nombre. Principe: utilisation d’une sonde marquée par une substance fluorescente, qui peut reconnaitre une séquence et se fixer dans une zone précise du chromosome.

17 Technique FISH (principe)

18 Différents types de sondes centromérique-locus spécifique-peinture

19 Duplication 17 et translocation 9-22

20 Painting

21 II- transmission des chromosomes II-1 Rappels sur la Mitose normale: -La mitose concerne les cellules somatiques, elle permet à une cellule mère (46 chr.) de donner 2 cellules filles identiques. - Pendant l’anaphase, les chromatides de chaque chromosome se séparent pour donner des chromosomes à une chromatide.

22 Diagramme de la mitose diagramme

23 II- transmission des chromosomes II-2 rappel sur la méiose normale -La méiose concerne les cellules germinales elle permet à une cellule mère à 2n de donner 4 cellules filles à n chromosomes (spz) ou une cellule fille à n chromosomes (oct) -La méiose comporte: -une division réductionnelle = séparation des chromosomes homologues -Une division équationnelle= séparation des chromatides.

24

25 II- transmission des chromosomes II-2-2 caractéristiques de la méiose -Prophase I = 90% de temps de la méiose Leptotène: Zygotène: appariement des chr. Homologues(bivalents) Pachytène: crossing over entre homologues Diplotène : dissociation des bivalents qui restent liés par les chiasmas. Décondensation. Diacynèse: transition avec métaphase I

26 II- transmission des chromosomes II-2-2 caractéristiques de la méiose La division réductionnelle est bloquée au stade diplotène (prophase I) dans les ovocytes de premier ordre. La méiose se poursuit à partir de la puberté pour donner l’ovocyte de 2eme ordre.

27 III- Anomalies chromosomiques définition: structure/nombre Anomalies chromosomiques constitutionnelles acquises Apparait dans le zygote ou gamète Apparait au cours de la vie Dan Certaines cellules/Tissus somatiques mosaïquesHomogènes

28 III- Anomalies chromosomiques III.1 Anomalies de nombre: nombre de chromosomes anormal III.2 Anomalies de structure: structure des chromosomes anormale

29 III- Anomalies chromosomiques III.1 Anomalies de nombre: III.1.1 Polyploïdie: Les plus fréquentes 3n ; avec caryotype: 69,XXX ; 69, XXY et 69,XYY. Cause: gamète diploïde ou double fécondation. Remarque: toutes les polyploïdies sont létales.

30 III.1- Anomalies de nombre Causes des polyploïdies: dispérmie: 2spz(n)+1ovt(n)=1zgt (3n) 1spz(2n)+ 1 ovt (n) = 1 zgt (3n) 1spz (n) + 1 ovt (2n) = 1 zgt (3n)

31 III.1- Anomalies de nombre

32 III.1.2 Aneuploïdie: un ou plusieurs chromosomes en plus ou en moins par noyau 2n+1= trisomie= 1 chromosome en plus= 47 chromosomes 2n-1= monosomie= 1 chromosome en moins=45 chromosomes

33 III.1- Anomalies de nombre a- trisomies (2n+1): Présence de 3 chromosomes homologues au lieu de deux a.1 trisomies autosomiques -Syndrome de Down : 47,XX, +21 ou 47, XY, +21 La plus fréquentes des anomalies chromosomiques viables(1/700). 95% trisomie libre. Dysmorphie faciale, anomalies digestives, cardiaques, retard mental.

34 Caryotype: trisomie 21 libre

35 III.1- Anomalies de nombre -Syndrome de Patau: trisomie 13= 47,XY,+13 47,XX,+13 Fréquence: 1 à 2/10000 Létale quelques mois après la naissance Dysmorphie cranio-faciale(microcéphalie microphtalmie), malformations cardiovasculaires, digestives, urinaires, etc…

36 III.1- Anomalies de nombre -Syndrome d’Edwards: trisomie 18= 47,XX,+18 47,XY,+18 Fréquence : 2 à 3 /10000 Létale quelques mois après la naissance Dysmorphie cranio-faciale, malformations cardiovasculaires, urinaires,génitales, etc…

37 III.1- Anomalies de nombre a.2 trisomies gonosomiques: -Syndrome de klinefelter: 47, XXY.Fréquence: 1/1000.Azoospermie fréquente(stérilité primaire).gynécomastie(morphotype féminin).grande taille.pas de retard mental

38 Syndrome de Klinefelter

39 III.1- Anomalies de nombre a.2 trisomies gonosomiques -Syndrome double Y: 47, XYY Fréquence: 1/1000 Grande taille Fertilité réduite, parfois normale(Y surnuméraire éliminé lors des mitoses des spermatogonies) Pas de retard mental agressivité

40 Syndrome double Y

41 III.1- Anomalies de nombre a.2 trisomies gonosomiques -Syndrome triple X: 47, XXX Fréquence: 1 /1000 Grande taille Fertilité réduite Pas de retard mental

42 III.1- Anomalies de nombre b-monosomies: 2n-1 ; présence d’un homologue au lieu de deux. b1-monosomie autosomique: elles sont toutes létales b2-monosomie gonosomique: -Syndrome de Turner: 45,XO Fréquence: 0,2/1000 Petite taille stérilité

43 Syndrome de Turner

44 III.1.1 Origines des aneuploïdies Non disjonction à la première ou deuxième division de méiose.

45 III.2 Anomalies de structure III.2.1 définition: modification de la structure d’un chromosome. A- Translocations: échange ou transfert de segments chromosomiques entre deux chromosomes non homologues A1: translocation réciproque : échange de segments chromosomiques dans les deux sens.

46 Translocation réciproque

47 III.2 Anomalies de structure Translocation réciproque: -Ex: 46, XX, t(5;7)(q21;q32) -90% des cas = équilibrée -Fréquence 2/ % des cas déséquilibrée = point de cassure dans un gène.

48 Translocation réciproque Les porteurs d’une translocation réciproque équilibrée peuvent former des gamètes normaux, équilibrés ou non équilibrés en fonction des ségrégations méiotiques En pachytène,formation de tétravalents.

49 46,XY,t(5;20)(q11.2;p13)

50 Translocation réciproque( Fish)

51 Ségrégations donnant des gamètes déséquilibrés: seg. adjacente

52 Formation de gamètes normaux et équilibrés, ségrégation alternée

53 III-2 Anomalie de structure A2-Translocation simple: Transfert d’un segment chromosomique d’un chromosome sur un autre chromosome non homologue. -Généralement équilibrée. -Production de gamètes déséquilibrés et gamètes normaux. -Zygotes avec trisomie partielle ou monosomie partielle.

54 III-2 Anomalies de structure: gamètes après translocation simple

55 III-2 Anomalie de structure A-3 Translocation robertsonienne: Appelée également fusion centrique Concerne les chromosomes: 13,14,15,21 et 22 mais plus 13/14 et 14/21. Equilibrée avec 45 chromosomes, mais gamètes déséquilibrées. La plus fréquente des aberrations de structure(1/1000) Responsable de trisomie 21 par translocation(5%).

56 t. Robertsonienne: fusion des bras longs au niveau du centromère

57 45,XX,t(14/21)= équilibrée

58 Gamètes et zygotes obtenus après translocation robertsonienne

59 III-2 Anomalie de structure B- Insertion: c’est l’intercalation d’un segment chromosomique d’un chromosome dans un autre. 2 cassures dans le chromosome donneur et 1 cassure dans le chromosome receveur. Équilibrée: dépend des points de cassures, mais gamètes déséquilibrés.

60 Insertion : technique FISH

61 III-2 Anomalie de structure C- inversion: cassure d’un segment chromosomique suivie d’une rotation de 180 et recollement. Généralement équilibrée, mais risque de donner des gamètes avec anomalies chromosomiques. Risque de stérilité.

62 III-2 Anomalie de structure C1- inversion paracentrique : inversion en dehors du centromère. 46,XX,inv(9)(p12;p14) C2- inversion péricentrique: inversion incluant le centromère.46,XX,inv(9)(p12;q25) Le stade pachytène est caractérisé par la formation d’une boucle d’inversion. Formation de chromosomes dicentriques ou acentriques.

63 Inversions Péricentrique Paracentrique

64 Formation d’une boucle d’inversion

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66 Chromosome en anneau

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68 III-2 anomalies de structure E- isochromosome: Formation d’un chromosome avec deux bras identiques. Due à une ségrégation anormale des chromatides. Ex: X(iq) ; 21(iq) Enfant atteint du syndrome de l’oeil du chat: 46, XY, 22(iq).

69 Formation d’un isochromosome

70 III-2 Anomalies de structure F- délétion: Perte d’un segment chromosomique. F1- délétion terminale: perte de la partie distale(extrémité d’un chromosome) F2- délétion interstitielle: perte d’un segment interne. Déséquilibrée: l’effet dépend de l’étendue du segment perdu et de sa richesse en gènes. Ex: 5p- ou 46,XY,5(p)- = perte du bras court du chromosome 5 = syndrome du cris du chat

71 Délétion interstitielle

72 Délétion terminale


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