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48 e CONGRES DE L’A.M.U.B. ESTIMER LA FILTRATION GLOMÉRULAIRE EN 2014: INTÉRÊTS, LIMITES DES TESTS & FORMULES Dr. J.M. HOUGARDY Néphrologue Service de.

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1 48 e CONGRES DE L’A.M.U.B. ESTIMER LA FILTRATION GLOMÉRULAIRE EN 2014: INTÉRÊTS, LIMITES DES TESTS & FORMULES Dr. J.M. HOUGARDY Néphrologue Service de Néphrologie CUB Hôpital Erasme Session BIOLOGIE CLINIQUE Modérateurs: Drs. B. Gulbis, M. Hanset, P.J. Schellens Jeudi 4 septembre 2014

2 Conflits d’intérêt en rapport avec la présentation Honoraires de conférence : – Participation à un « Advisory Board » : – Etudes cliniques sponsorisées en cours : – Consultance : – Voyages-Congrès : –

3 PLAN DE L’EXPOSE Rappels généraux Créatinine Méthodes de mesure Forces et faiblesses des équations Perspectives Conclusions

4 INTRODUCTION L’estimation du débit de filtration glomérulaire Quand? Pour qui? Pourquoi? Comment?

5 Débit de filtration glomérulaire (DFG) Reflète les fonctions rénales –Car ⇣ // des fonctions métaboliques, endocrines –(!) N’évalue pas: Tubule proximal (AA, ß2-µGB, glu, FeUA...) Acidification urinaire (pH) Capacité de concentration/dilution urinaire: diurèse, Osm U Lésions aiguës précoces: FeNA, FeU, IR (doppler), biomarqueurs (ß2-µGB, lyzozyme, RBP, KIM-1, NGAL, IL-18, L-FABP,...) Lésions podocytaires +/- tubulaires: protéinurie, albuminurie Utilités multiples: Clinique, Epidémiologique, Recherche médicale...

6 Lien entre baisse du DFG & morbi/mortalité Source: Normal Risque majoré Lésion Chute du DFG TARDIF Insuffisance terminale Lésion aiguë Progression

7 Lien entre albuminurie & morbi/mortalité Source: Normal Risque majoré Lésion Chute du DFG Protéines 60 sec Neg mg/dl Insuffisance terminale Lésion aiguë Progression Parfois précoce

8 Stades de la maladie rénale chronique (KDIGO 2012) <0.5% <0.1% >55 % >30 % <2.0% 2-5 % <0.1% <0.2% % <1.0% <0.5% Par ex. G1A1, G3bA3, G4A1...

9 Principales utilités du DFG Identifier et suivre la maladie rénale chronique –Surtout pour DFG < 60 ml/min (cf. risque majoré G3b et +) –Toujours en complément de l’albuminurie (1 er échantillon matinal) –Par ex. MRC avec progression rapide (i.e. -5 ml/min/an) Adapter la posologie des médicaments à élimination principalement rénale –Par ex. drogues à spectre thérapeutique étroit –(!) populations d’extrêmes d’âges Autres situations –Particulière : don de rein –Recherche, épidémiologie...

10 Biomarqueur de fonction rénale Forces & faiblesses de la créatinine

11 Force/faiblesse de la créatinine... Biomarqueur idéal de DFG? –Inerte –<20 kDa –Faiblement lié aux protéines plasmatiques –Génération constante si endogène –Ni réabsorbé ni sécrété par les tubules –Ni métabolisé par le rein Filtration glomérulaire intégrale

12 Force/faiblesse de la créatinine... Biomarqueur artificiel – 51 Cr-EDTA, 99m Tc-DTPA, Iohexol, Inuline –Assez idéaux, mais peu accessibles Biomarqueur endogène (plasmatique) –Créatinine : sécrétion tubulaire, production variable –Cystatine-C : réabsorbée par le tubule, production pouvant varier –Autres: ß 2 -microglobuline, ß-trace protein,... –Peu idéaux, mais accessible (créatinine)

13 Force/faiblesse de la créatinine... Carte d’identité de la créatinine plasmatique –Connue depuis 1926 et 1935 pour refléter la fonction rénale –113 Da (<20 kDa) –Production relativement constante < métabolisme musculaire –(!) Déterminants non-rénaux significatifs : ⇣ spécificité pour la fonction rénale –Facilité et faible coût du dosage [Creatinine] = Production / Elimination MUSCLES (120 mg/min) REINS (100 ml/min) 1.2 mg/dl

14 Déterminants principaux de la clairance de créatinine Métabolisme musculaire ≈ 85% (Heymsfield SB. 1983) Nutrition ≈10-15% (>100%) (Mayersohn M. 1983) Génération de créatinine Créatinine plasmatique (pCr) Clairance extra-rénale (Intestin) Sécrétion tubulaire (Miller BF. 1938, Shemesh O. 1985) Filtration glomérulaire (DFG) Antibiotiques Sepsis, catabolisme, Masse musculaire, Mal. neuro-dég. Denutrition Age, Sexe Viandes étuvées Dénutrition Clairance rénale Volume de distribution ⇓ Médicaments: cimetidine, bactrim ⇑ Cirrhose, sd néphrotique, MRC... Limitations principales

15 Impact de la sécrétion tubulaire N=12 Shemesh O. et al. KI 1985;28: cimetidine

16 N=12 Shemesh O. et al. KI 1985;28: cimetidine ∆ 70% Impact de la sécrétion tubulaire

17 N=12 N=171 Ligne hypothétique Sans sécrétion tubulaire de créatinine Shemesh O. et al. KI 1985;28: cimetidine Impact de la sécrétion tubulaire -Sécrétion tubulaire ⇑ avec ⇣ DFG -(!) Collecte d’urines de 24h ∆ 70%

18 METHODES DE MESURE Méthodes de JAFFE ou enzymatique, standardisation (IDMS)...

19 Déterminer la concentration plasmatique de créatinine Méthode colorimétrique de Jaffe (picrate alcaline) –Interférence avec protéines, glucose, acéto-acétate, pyruvate, acide ascorbique, bilirubine... –Limitations dans des conditions très particulières (par ex. hyper- bilirubinémie franche), mais rares dans la population générale. Méthode enzymatique –Plus précise que la méthode de Jaffe –Coût certain Standardisation IDMS ? –Permet de comparer les résultats entre laboratoires –Spectrométrie de masse par dilution isotopique (IDMS) *Panteghini M. Enzymatic assays for creatinine: time for action. Scand J Clin Lab Invest. Suppl 2008;241:84-88 Myers GL et al. Recommendations for improving serum creatinine measurement: a report from the laboratory working group of the national kidney disease education program. Clin Chem 2006;52:5-18

20 L’intérêt des équations Cockroft-Gault, MDRD, CKD-EPI 2009, CKD-EPI 2012, BIS-1, BIS-2...

21 Relation non-linéaire entre DFG et créatinine –DFG importants: petites variations avec importante chute de DFG –DFG altérés: grandes variations avec chute modérée du DFG Utiliser la créatinine au sein d’une équation car... DFG important : +0.3 mg/dl = > ml/min DFG altéré : +2 mg/dl = - 10 ml/min

22 Importance des déterminants non-rénaux –À 60 ans, DFG de 60 ml/min/1.73m 2 = pCr de 1.0 à 1.5 mg/dl AA= Afro-americainLevey et al. KI 2005;67: Creatinine (mg/dl) Utiliser la créatinine au sein d’une équation car... ∆ +0.5 mg/dl

23 La valeur brute de créatinine plasmatique ne signifie pas la même chose en terme de DFG si la valeur de DFG, le sexe, l’âge et la race ne sont pas considérés  Les équations corrigent en partie pour les déterminants non-rénaux de la créatinine :  Covariable « age » « sexe » pour tenir compte de la masse musculaire  Coefficient de pondération selon le DFG  Coefficient de correction en cas de traçabilité « IDMS » Utiliser la créatinine au sein d’une équation

24 Les équations utilisant la créatinine 1976 Cockroft-Gault 1999 MDRD (CKD) 2009 CKD-EPI (CKD 2-5) +/- corrigé pour la surface corporelle +/- corrigé pour la balance hydrique Mayo clinic Quadratic (no CKD) Jeliffe/Wright 1957 Effersoe Schwartz (children) BIS-1 (elderly)BIS-2 (elderly, Cys-C) Salazar-Corcoran (obese) MDRD (CKD; IDMS)

25 Equation de Cockroft & Gault Etablie sur une petite population (n=249) –Hospitalisés, ♂ (96%), européens (âge, IMC inconnus) –Méthode de Jaffe ancienne (précise, mais pas standardisée) –Corrélée à la Cl U24H Cr (moy 73+/-37 ml/min) et NON le DFG! –Poids: souvent estimé, et même si précis, reste une source d’imprécision en cas d’IMC anormal « Doit être abandonnée » 1 –simplicité mathématique séduisante, mais n’est plus suffisante –pas améliorée par les corrections de surface corporelle –Reste cependant l’équation de référence pour différents guides (par ex. dosage médicaments) (1) Guidelines KDIGO 2012 et beaucoup d’autres = [140-age(yr)] x poids(kg)/[72xpCr(mg/dl)] x (0.85 si ♀)

26 Equation « MDRD » /2006 Corrélée à la CL U de l’iothalamate, indexée pour la surface corporelle Tient compte de la génération endogène de créatinine selon: –Age, Sexe, Ethnie N=168 patients avec MRC –(DFG moy 40 +/- 21 ml/min/1.73m 2 ), 40% ♀, 12% Afro-Américain

27 Equation MDRD – 1999/2006 L’équation MDRD est supérieure (précision/biais) à l’équation de CG (pour la MRC) Froissart M et al. JASN 2005;16: Ibrahim H et al. JASN 2005;16: Poggio ED et al. JASN 2005;16: Riggalleau V et al. Diabetes Care 2005;28: Flamant M et al. AJKD 2012;60: (elderly) Hallan S et al. AJKD 2004;44:84-93 Macisaac RJ et al. Diabetologia 2006;49: Ibrahim HN et al. Am J Transplant 2006;6:

28 Variantes MDRD « 175 » (2006) vs. « 186 » (1999) Equation abrégée: MDRD « 186 » –Levey AS et al. JASN 2000;11:155a –Pour les techniques de dosage de la créatinine non-traçables par IDMS Abbreviated formula: MDRD « 175 » –Levey AS et al. Ann Intern Med 2006;145: –Pour les techniques de dosage de la créatinine traçables par IDMS –Technique enzymatique DFG e = x Creat x age (x si ♀) (x 1.21 si race noire) DFG e = 175 x Creat x age (x si ♀) (x 1.21 si race noire)

29 Estimation du DFG : MDRD « 175 » vs « 186 » Equation abrégée: MDRD « 186 » –Levey AS JASN 2000;11:155a –Pour les techniques de dosage de la créatinine non-traçables par IDMS Abbreviated formula: MDRD « 175 » –Levey AS Ann Intern Med 2006;145: –Pour les techniques de dosage de la créatinine traçables par IDMS –Technique enzymatique DFG e = x Creat x age (x si ♀) (x 1.21 si race noire) DFG e = 175 x Creat x age (x si ♀) (x 1.21 si race noire) ! Probablement non valide dans les autres populations noires (Afrique, Europe, Caraïbes, Australie)

30 Principales limitations de l’équation MDRD? Cohorte de patients atteints de maladie rénale chronique –Validité externe limitée pour les individus sains –sous-estimation systématique du DFG au delà de 60 ml/min/1.73m 2 –Risque de surestimation de la prévalence de MRC de stade 3 dans la population générale –Perte de précision pour les DFG supérieurs Biais

31 Principales limitations de l’équation MDRD? Influencée par la méthode de dosage –comme toutes les équations utilisant la créatinine –importance d’une méthode précise, standardisée, de dosage Autres: –Pas adaptée pour les extrêmes d’âges (>75 ans) –Pas adaptée pour la grossesse ni l’insuffisance rénale aiguë

32 But : corriger la sous-estimation systématique (biais) de l’équation MDRD pour les DFG > 60 ml/min/1.73m 2 26 cohortes différentes ; n=5504 (int), 3896 (ext) ; dont cohorte MDRD DFG moyen de 68 ml/min/1.73m 2 (potentiels donneurs de rein) Equation CKD-EPI : –Comparée à la clairance d’iothalamate –Comprend une pondération différente selon le taux plasmatique de créatinine Hautes valeurs de créatinine : Cr vs. Cr Basses valeurs de créatinine : Cr vs. Cr Consortium CKD-EPI 2009

33 CKD-EPI 2009 vs. MDRD Precision = interquatiles ranges Accuracy = % of GFR estimates being within 30% of mGFR Bias = median difference between eGFR and mGFR

34 CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude Précision = ranges interquatiles Exactitude = % DFG e = DFG m +/- 30% Biais = différence médiane entre DFG e et DFG m L’augmentation de performance de CKD-EPI sur MDRD s’explique surtout par l’amélioration du biais, exactitude et précision sont comparables

35 CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude ! Les performances varient aussi selon le type de patients Murata K et al. cJASN 2011;6: « La présentation clinique influence l’estimation du DFG par pCr. Ni CKD-EPI, ni MDRD ne peuvent en tenir compte » <40 ans ans

36 CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude ! Les performances varient aussi selon le type de patients Murata K et al. cJASN 2011;6: CKD-EPI diminue le risque d’étiqueter un patient à tort de MRC Mais CKD-EPI augmente (un peu) le risque de sous-estimer la probabilité d’une MRC débutante (stade 3a) chez le sujet jeune <40 ans ans

37 CKD-EPI 2009 vs. MDRD

38 Exceptions à l’utilisation des équations Extrêmes d’âges Extrêmes de poids (anorexie/obésité) ou de taille Régime végétarien/végétalien Maladies neuro-musculaires, paraplégie or quadriplégie Grossesse Modification aiguë de fonction rénale (par ex. IRA) Posologie de drogues à spectre thérapeutique étroit Avant don de rein (si doute) Projets de recherche clinique avec le DFG constituant l’objectif principal Levey et al. KDIGO

39 PERSPECTIVES S’adapter aux spécificités de populations Utiliser d’autres biomarqueurs

40 Créatinine & population gériatrique: projet BIS N=610, >70 ans (moy 78.5) Clairance de l’iohexol comparée à la pCr/Cys-C 2 équations : BIS-1 (pCr), BIS-2 (pCr/Cys-C) +/- 50% des patients <60 ml/min/1.73m2 MDRD/CKD-EPI surestiment considérablement le DFG >> risque réel de surdosage médicamenteux! BIS-1 & surtout BIS-2 sont plus performantes Annals of Internal Medicine 2012;157:471

41 La cystatine-C comme marqueur de DFG Inhibiteur de cystéine protéinase (13.26 kDA), produite de manière constante par toutes les cellules nucléées, encodée par un gène ménage. Librement filtrée par le glomérule –100% réabsorbée par le tubule proximal (100% catabolisée) –Pas/peu affectée par la masse musculaire (controverse) –Ne dépend pas de l’âge (>3 mois et <70 ans), du sexe ou de la race Le DFG est le principal déterminant de la concentration plasmatique de Cys-C (0.50 – 0.98 mg/L)

42 La cystatine-C comme marqueur de DFG  Facteurs non-rénaux déterminant le taux plasmatique de Cys-C  Troubles thyroïdiens  Tabagisme actif  Charge virale (VIH)  Obésité  Glucocorticoïdes à doses élevées  Inflammation/Sepsis  Nombreuses équations incluant la Cys-C...  Taille limitée, Absence de validation externe  Méthodes utilisées non standardisées, comparaison difficile  CKD-EPI 2012 : 13 cohortes, 5352 individus  Cys-C seule n’est pas plus performante que pCreat !  Combinaison Cys-C/pCr: gain en précision et meilleure classification de la MRC

43 Equation CKD-EPI 2012 (pCr/Cys-C): recommandations STADE (G)3a

44 CONCLUSIONS Créatinine & CKD-EPI 2009

45 Conclusions La créatinine reste le principal biomarqueur de fonction rénale –Au cours des situations stables (MRC) –En association avec la protéinurie (!) Limitations liées à l’utilisation de la créatinine/méthode dosage Population générale (DFG attendu >60 ml/min) : CKD-EPI 2009 Si précision nécessaire –Par ex. don de rein, BMI extrêmes, chimiothérapie, doutes, etc. –Techniques de référence (par ex. 51 Cr-EDTA) –? CKD-EPI 2012 (Cys-C/pCr) –? BIS-1 ou 2 pour les patients gériatriques (dosages) –Discuter avec un néphrologue

46 Estimer la filtration glomérulaire en 2014: intérêts et limites des tests & formules J.M. Hougardy 1, P. Delanaye 2, A. Le Moine 1, J. Nortier 1 1 Service de Néphrologie ULB, Hôpital Erasme 2 Département de Néphrologie, ULG Mail: 48 e Congrès de l’A.M.U.B. Bruxelles, Septembre 2014

47 N=12 N=171 Ligne hypothétique Sans sécrétion tubulaire de créatinine Shemesh O. et al. KI 1985;28: cimetidine Impact de la sécrétion tubulaire (in comparison to inulin) « creatinine is hypersecreted progressively by remnant tubules as the disease worsens. Accordingly, attempts to use creatinine as a marker with which to evaluate/monitor glomerulopathic patients will result in gross and unpredictable overestimates of the GFR »

48 N=12 N=171 Ligne hypothétique Sans sécrétion tubulaire de créatinine Shemesh O. et al. KI 1985;28: cimetidine Impact de la sécrétion tubulaire La collecte d’urine de 24h ne peut servir de « gold-standard » pour la détermination du DFG – en aucun cas, elle ne sera plus précise en raison de l’impossibilité d’estimer la contribution tubulaire à la clairance de créatinine, ni sa variabilité.

49 Estimer ou mesurer ? Mesurer –Marqueur « complexe » idéal, librement filtré - ni excrété, ni réabsorbé –Méthode de référence (i.e. isotopiques cf. 51 Cr-EDTA, inuline) –Recherche absolue de la précision –Usage limité, ponctuel – certainement pas quotidien Estimer –Marqueur « facile », endogène Composante variable de sécrétion/réabsorption tubulaire Principaux à ce jour : créatinine plasmatique, cystatine-C –Equation tenant compte des déterminants non-rénaux –Mesure répétée aisée – quotidien : accessibilité –Moins précis, surtout pour les valeurs élevées de DFG et les situations extrêmes

50 Estimer & Mesurer Dans tous les cas, conditions cliniques stables –Volume de distribution –Métabolisme : génération et élimination de créatinine Pour les situations aiguës? –Considérer les variations aiguës de créatinine plasmatique (ex mg/dl), les biomarqueurs (ex. NGAL, KIM-1, etc.), l’analyse du sédiment urinaire,... –Voir : KDIGO AKI 2012 (www.kdigo.org)

51 Estimer : 2 principaux types d’équations Equations de 1 ère ligne –But: détecter la chute du DFG dans la population générale –Ex. CKD-EPI 2009, MDRD, Cockroft-Gault Equations de 2 e ligne –But: confirmer une MRC dans des cas particuliers –Ex. CKD-EPI 2012 (Cys-C+pCr)

52 Données épidémiologiques (USA)

53 : 1 er liens entre créatinine et fonction rénale...


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