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ATC, Rouen, 24 Septembre 2011 M. Roumiguières, V.Goutaloy Apport de la cytogénétique dans le diagnostic des phases leucémiques des lymphomes de la zone.

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2 ATC, Rouen, 24 Septembre 2011 M. Roumiguières, V.Goutaloy Apport de la cytogénétique dans le diagnostic des phases leucémiques des lymphomes de la zone marginale : - l’expérience du laboratoire Biomnis Lyon -

3 2 Les études cytogénétiques ont permis une grande avancée dans la classification des hémopathies lymphoïdes chroniques. Le diagnostic et le pronostic des SLP reposent sur: - les données cliniques -l’étude cytologique/histologique -l’étude immunophénotypique -l’étude cytogénétique

4 3 Devant la présence d’un hyperlymphocytose (>5000/mm3) 1==> Etude cytologique du frottis sanguin : Cytologie typique de LLC : petits lymphocytes matures + ombres de Gümprecht 2==> Etude immunophénotypique : Monoclonalité + Score de Matutes LLC typique : score de Matutes > 3 LLC atypique : score de Matutes = 3 Score de Matutes < 3 = pas une LLC  Immunophénotypage : Diagnostic de certitude de la LLC

5 4 Rôle « PRONOSTIQUE » de la CYTOGENETIQUE CARYOTYPE FISH

6 5 Culture en 72h + Oligonucléotides: [DSP30 (CpG stimulants)+ IL2]

7 6 Culture en 72h+ Oligonucléotides: [DSP30 (CpG stimulants)+ IL2]

8 7 Pour les scores de MATUTES ≤ à 3  Etude CYTOLOGIQUE : indispensable ex : Lymphocytes clivés et Lymphome folliculaire  Etude CYTOGENETIQUE : peut permettre de préciser le DIAGNOSTIC et le PRONOSTIC du lymphome malin non hodgkinien B. -cas de la translocation (14;18)(q32;q21) et lymphome folliculaire

9 8 CLASSICATION OMS DES LMNH-B

10 9 Parmi les LZM, 3 hémopathies bien distinctes sont identifiées en fonction des sites atteints : - le lymphome de type MALT (gastrique principalement) - 50 à 70% - le LZM splénique (S-MZL) – 20% - le LZM ganglionnaire (N-MZL) – 10% Ce sont généralement des lymphomes indolents du sujet âgé Prise en charge thérapeutique fonction de l'organe atteint :  Antibiothérapie (MALT), Splénectomie ZONE MARGINALE

11 dans le cadre des phases leucémiques des LZM non MALT  Le score de Matutes est souvent nul (=0) ou faible (groupe CD5-/CD10-)  L’analyse cytologique de la prolifération lymphocytaire peut poser des problèmes diagnostiques (à l’exception des lymphocytes villeux)‏ EXISTE-T-IL UN AUTRE OUTIL DIAGNOSTIQUE ? dans le cadre du LZM: DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE = DIAGNOSTIC DE CERTITUDE...

12 11 LZMLZM : Profils génétiques différents LZM - MaltLZM Splénique ou ganglionnaire Translocations réciproquesAnomalies de nombre Gains et/ou délétions t(11;18)(q21;q21) API2 / MALT1 Translocations avec IGH en14q32 t(1;14)(p22;q32) – BCL10-IGH t(14;18)(q32;q21) – IGH-MALT1 t (3;14)(p14;q32)- FOXP1-IGH Trisomie 3 / 3q Del 7q Trisomie 18 Del 6q Trisomie 12 / 12q Del 8p

13 12 Comment poser un diagnostic de LZM ? Intérêt de la cytologie ? Oui si L.villeux Intérêt de l’immunophénotypage ? Matutes 0 à 2 et groupe CD5- / CD10-  souvent insuffisant Intérêt de la cytogénétique ? Peut apporter une aide précieuse +++

14 13 Etude de 3 cas cliniques et Experience de Biomnis sur

15 14 Hyperlymphocytose à 14 G/l Cytologie atypique Lymphocyte B normal

16 15 Immunophénotypage : Matutes < 3 (1/5)‏ Groupe CD5- / CD10- Phase leucémique de quel LMNH-B ?

17 16 Délétion de la bande 7q32 = commune à tous les LZM 3 q31 q35 46,XX,dup(1)(q12q44),del(7)(q31q35)

18 ,XX,dup(1)(q12q44),del(7)(q31q35),del(8)(p12) Evolution en 2 clones: 1 er clone : del (8)(p12)

19 18 46,XX,dup(1)(q12q44),del(7)(q31q35),der(8) t(8;12) (p12;q13) 2 ème clone : der8 t(8;12)(p12;q13) = délétion 8p et trisomie 12q partielle

20 19 Hyperlymphocytose à 58 G/l, Cytologie atypique Lymphocyte B normal

21 20 Immunophénotypage : Matutes < 3 (0/5)‏ Groupe CD5- / CD10- Phase leucémique de quel LMNH-B ?

22 ,XX,+12

23 22 D13S319 D13S1020 D12Z1 4747,XX,i(8)(q10),+12.nuc ish(D12Z1x3,D13s319x2,D13S1020x2 i(8)(q10) = délétion 8p et trisomie 8q

24 23 Hyperlymphocytose à 33G/l Cytologie très évocatrice : Lymphocytes villeux Lymphocyte B normal

25 24  Matutes < 3  Groupe CD5- / CD10-  LZM splénique à lymphocytes villeux

26 25 5’IGH 3’IGH IGH LSI IGH Dual Color, Break Apart Rearrangement 46,XX,t(6;14)(p21;q32).nuc ish(IGHx2)(5’IGH sep 3’IGHx1)

27 26 ETUDE RETROSPECTIVE DES PHASES LEUCEMIQUES DE LZM AU LABORATOIRE BIOMNIS 2009  2011

28 cas identifiés : 7 hommes, 10 femmes Age moyen : 74 ans

29 28

30 29 ETUDE RETROSPECTIVE DES PHASES LEUCEMIQUES DE LZM 2009  2011 Au point de vue cytologique : Très grand polymorphisme de la cellule lymphomateuse, Hétérogénéité des données cytologiques dans 94 % des cas (sauf L.Villeux)  Taille moyenne,  Chromatine mature, parfois nucléolée,  Noyau +/- régulier,  Cytoplasme au contour +/- régulier et +/- abondant,  Nucléole +/- visible, = MANQUE FREQUENT DE SIGNATURE CYTOLOGIQUE

31 30 ETUDE RETROSPECTIVE DES PHASES LEUCEMIQUES DE LZM 2009  2011 Au point de vue immunophénotypique: Score de MatutesFréquence 035 % % 30 % CD5 - / CD10 - dans 94% des cas ( 1 cas CD5+ = LZM/CD5+ ?)

32 31

33 32 Au point de vue cytogénétique : Anomalies cytogénétiques en association ou non Fréquence +3, % del (7)(q32q35)21 % +3, del (7q)18 % +3, ou +3q12 % +3, +125 % 3+, iso8q ( = del (8p)),+185 % +12, i(8)q (del (8p))5 % del 7,del(8p)5 % +3, +18, del(14q)1cas t (6;14) 1 cas

34 33 Chromosomes impliquésFréquence 365 % 741% 1829 % 823 % 1211 %

35 34 Associations d’anomalies chromosomiques dans 76 % des cas. Anomalies cytogénétiques en association ou non Fréquence +3, +18 association isolée ou avec caryotype complexe iso8q, del6q, del14q, % +3,del 7q association isolée ou avec caryotype complexe +3q, del6q, 23 % del 6q, del 7q,15% +3, +128 % +12, i(8)q (del 8p)8% del 7,del 8p8%

36 35 Anomalies cytogénétiques isolées Nombre de cas +3, ou +3q 2 cas del (7)(q32q35)1 cas t(6;14)1 cas Anomalies isolées dans 24% seulement des cas

37 36 Nombre d’anomalies dans le LZM Fréquence 118 % 224 % 3 et > 358%

38 37 Pas de délétion ATM (caryotype et FISH) Pas de délétion 13q14 (caryotype et FISH) 2 délétions p53 dans notre série (11 % des cas) par iso (17q) => SEUL CRITERE PRONOSTIC PEJORATIF dans les LZM ?

39 38 Salido et al, Blood 2010 perte gain N = 330 Salido et al, Blood 2010

40 39 Chr 3 perte gain 3q25  3q29 = région commune surreprésentée

41 40 Chr 7 perte gain 7q = région commune délétée Gènes candidats ???

42 41 Chr 1Chr 6Chr 8Chr 14 perte gain dup(1q) ? del(6q) ?del(8p)/+8q? del(14q) ? réarrangement 14q32 ? IGH

43 42 Cytogénétique Cytologie Immuno- phénotypage Diagnostic du LZM

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