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Bras courts des acrocentriques : attention aux pièges ! XXIVe colloque ATC 10 septembre 2014 Pierre Serra Laboratoire de Cytogénétique Constitutionnelle.

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1 Bras courts des acrocentriques : attention aux pièges ! XXIVe colloque ATC 10 septembre 2014 Pierre Serra Laboratoire de Cytogénétique Constitutionnelle de Lyon

2 Structure des bras courts des acrocentriques _« Satellite », ADN satellite type I _« Tige » = NOR : organisateurs nucléolaires (plusieurs copies par chromosome), ARNr _Bras court proximal, ADN satellite β et type III _Centromère : ADN  -satellite p13 p12 p11.2 p11.1 q11.1 q11.2 q12 Bras long  Séquences communes à tous les acrocentriques  Taille des bras courts des acrocentriques comparable à celle d’un 18p de la même métaphase (Verma et al. 1977)

3 Polymorphismes de taille des acrocentriques  Variations de taille  Fréquemment observées  Potentiellement importantes  Le plus souvent non pathologiques  Non signalées sur le compte-rendu

4 Polymorphismes de taille des acrocentriques  Ils sont dûs :  À des gains de nombre de copies au sein du bras court allongé  À des réarrangements avec d’autres bras courts des acrocentriques (crossing over inégal lors de la méiose) voire avec Yq12  Translocations  Insertions

5  Doivent leur bénignité  À la grande pauvreté en gènes de ces régions  Au caractère redondant dans le génome de ces régions  au caractère non dose-dépendant des régions concernées par ces remaniements  La taille normale d’un acrocentrique ne garantit pas l’absence d’anomalie  Risque de confondre des dérivés de translocations pathologiques avec ces polymorphismes Polymorphismes de taille des acrocentriques

6 Quatre cas d’anomalies des bras courts

7 1)Cas de diagnostic pré-natal  Patiente de 18 ans  1 e grossesse  Risque séquentiel intégré au 2 e trimestre : 1/  Échographie fœtale : agénésie du corps calleux Cas 1

8 Caryotype fœtal à 21 SA Bandes G Bandes R Cas 1

9 ACPA Duplication en 20q13.2q13.33 de 8,3 Mb Courbe rouge : Patient en Cy5 – Témoin 1 en Cy3 Courbe verte : Témoin 2 en Cy5 – Patient en Cy3 Cas 1

10 Sondes 20pter Vert 20qter Rouge 46,XY,der(14)t(14;20)(p11q13) Trisomie 20qter par dérivé 14 d’une t(14;20) responsable d’une trisomie 20qter pure. FISH Chr 20 normaux Dérivé Cas 1

11 Caryotype fœtal à 21 SA Bandes G Bandes R Cas 1

12 2)Cas d’une fille de 7 ans  Difficultés d’apprentissage avec troubles de l’attention  Dilatation aortique  Retard de croissance  FISH 7q11.23 normale (sd Williams-Beuren) Cas 2

13 Caryotype Bandes G Bandes R Cas 2

14 ACPA Duplication en 22q13.31q13.33 de 5.5 Mb Courbe rouge : Patient en Cy5 – Témoin 1 en Cy3 Courbe verte : Témoin 2 en Cy5 – Patient en Cy3 Cas 2

15 FISH Sondes N25 22q11.2 SHANK3 22q13.3 Acro p-arm (NOR) 46,XX,der(22)(qter->q13.31::p11.2->qter).ish der(22)(NOR-,SHANK3+,N25+,SHANK3+) Signal vert sur le bras court du 22 Absence de signal orange (acrop- arm) sur ce même 22 dérivé Chr 22 normal Cas 2

16 Caryotype Bandes G Bandes R Cas 2

17 3)Cas d’un garçon de 4 mois  Dysmorphie faciale modérée  Hypotonie  Malformations des organes génitaux externes Cas 3

18 Caryotype Bandes G Bandes R Cas 3

19 ACPA Duplication en 3p26.3-p24.3 de 21,3Mb Courbe rouge : Patient en Cy5 – Témoin 1 en Cy3 Courbe verte : Témoin 2 en Cy5 – Patient en Cy3 Cas 3

20 FISH Sondes 3pter Acro p arm (NOR) 13qter Chr. 3 normal Dérivé du chromosome 13 avec translocation distale par rapport aux NOR 46,XY,t(3;13)(p24.3;p13) Chr 13 normal Cas 3

21 Interprétation des sondes acrop-arm  Chez ce patient :  Confusion en FISH d’un chromosome 15 avec un chromosome 13 due à des NOR volumineux sur un chromosome 15  Risque d’erreur d’identification du dérivé (ici un chromosome 13)  Par ailleurs, perte des NOR possible sur un chromosome  Nécessité d’associer des sondes spécifiques de chromosome pour certifier la nature du dérivé Cas 3

22 Caryotype Bandes G Bandes R Cas 3

23 4) Cas d’un garçon de 3 mois  Retour veineux pulmonaire anormal  Dysmorphie faciale  Imperforation anale  Chez sa mère : cardiopathie et colobome  Suspicion de cat-eye syndrome Cas 4

24 Caryotype Bandes G Bandes R Cas 4

25 ACPA Triplication en 22q11.1q11.21 de 2,5Mb Courbe rouge : Patient en Cy5 – Témoin 1 en Cy3 Courbe verte : Témoin 2 en Cy5 – Patient en Cy3 Cas 4

26 FISH Sondes 22qter 22q ,XY,trp(22)(q11.1;q11.21) Triplication homogène du segment proximal du chromosome 22 dérivé Chr 22 normal Cas 4

27 FISH 46,XY,trp(22)(q11.1;q11.21) Diapo Sarra Dimassi Cas 4

28 caryotype Bandes G Bandes R Cas 4

29 Conclusions  Nombreux polymorphismes de taille des bras courts des acrocentriques  Remaniements pathologiques bien plus rares  Remaniements pathologiques semblant plus faciles à détecter en bandes R ?  Techniques ordinaires (Giemsa) et/ou rechercher des associations  Nécessitent une expérience  Pas toujours suffisants

30 Conclusions  Intérêt de l’ACPA : identifier l’origine du matériel supplémentaire  Intérêt de la FISH : reconnaître le dérivé et donc le mécanisme (impossible avec l’ACPA seule, ou la qPCR)  Intérêt en FISH des sondes des NOR  Mais nécessité d’y associer des sondes spécifiques pour reconnaître le dérivé étudié (perte des NOR possible)

31 Remerciements  Techniciennes/ingénieures  Eudelyne Alix, Christelle Angei, Emmanuelle Banquart, Chantal Beche, Christine Bel, Anne Fautrelle, Hélène Guilbert, Catherine Hempel, Brigitte Jelassi, Sylvie Josue, Audrey Labalme, Chantal Lavert, Jessica Michel, Isabelle Morin, Caroline Perbet, Christine Valex  Secrétaires :  Laurence Caine, Michelle Martin  Médecins : Dr Rafat, Pr Sanlaville, Dr Schluth- Bolard, Dr Till


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