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L ES TÉLOMÈRES EN PRATIQUE D’après la communication orale de Claire Falandry 8 èmes Journées Nationales EPO-G Rédigé par le Docteur Claire Falandry (CHU.

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1 L ES TÉLOMÈRES EN PRATIQUE D’après la communication orale de Claire Falandry 8 èmes Journées Nationales EPO-G Rédigé par le Docteur Claire Falandry (CHU Lyon Sud)

2 La connexion télomérique : Muller -McClintock : telomère eth: « telos » « meros » 1961 : L’hypothèse de Hayflick (l’horloge mitotique) 1973 : Olovnikov – A theory of marginotomy – Problème de réplication des extrémités 1987 : Découverte du gène de la Telomerase gene discovery 1999 : Les souris Terc null : phénotype de vieillissement prématuré 2009 : Prix Nobel pour E. Blackburn, C. Greider et J. Scoztack 2012 : « telomere »: PubMed references 2 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G Recombinaison homologue Recombinaison par appariement non homologue Blocage de la fourche de réplication Hypersensibilité aux stress oxydatifs Problème de réplication des extrémités

3 Mesurer la santé télomérique ? 3 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G Senescence 60 Signalisation de dommage à l’ADN Perte d’activité de la télomérase ? Augmentation du turn-over ? Inflammaging ? Stress oxydatif ?

4 Les biomarqueurs de dommage à l’ADN Les protéines induites par le dysfonction télomérique et les dommages à l’ADN sont des biomarqueurs de vieillissement et de maladies dégénératives chez l’Homme 4 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G Jiang et al, PNAs 2008

5 Notre hypothèse de travail 5 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G ↓ taille telomerique ( = attrition télomérique) ↓ taille telomerique ( = attrition télomérique) ↓ Activité télomérase Dysfonction lymphocytaire Age ? ? Lymphopénie Dépression Désordres émotionnels Dépression Désordres émotionnels ↓ Survie ↑ Toxicités ↓ Survie ↑ Toxicités Autres facteurs de vulnérabilité ? FAG 1 et FAG 2 FAG 1 et FAG 2

6 Essai FAG3 du GINEC0 111 patientes avec des cancers de l’ovaire stades III/IV ovarian cancer 6 cycles de carboplatine en monotherapie (AUC5), +/- cyto-réduction première Objectif principal: Impact des covariables gériatriques sur la survie Objectifs secondaires: Impact de la taille des télomères sur la faisabilité de la chimiothérapie et sa tolérance Mesure de la taille télomérique à l’inclusion, après 3 et 6 cures 6 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G

7 Caractéristiques des patientes 7 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G Total (%)111 (100) Age (années) Médiane78 ≥ 8045 (41) Extrêmes70-93 Performance status (57) (43) ≥ 1 dépendence ADL61 (55) ≥ 1 dépendence IADL93 (75) Désordres émotionnels Screening20 (18) HADS ≥ 1541 (37) ≥ 4 co-médications76 (69)

8 Méthode 8 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G

9 Taille télomérique et taux de réalisation complète de la chimiothérapie (TCr) Avec un seuil de 5770bp, la TL discrimine 2 groupes de patientes avec des TCr différents 9 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G Treatment completion rate (TCr)

10 Survie globale Analyse multivariée Stade (IV vs III) HR=2,53 [ ]; p=0,0003 Telomère < 6000bp HR=1,57 [ ]; p=0,06 10 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G

11 Les toxicités augmentent pour le groupe de patientes avec télomères courts 11 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G Evènements OR Intervalle de confiance à 95% p Evènements secondaires graves2,691,17-6,190,019 Hospitalisations non programmées2,140,92-4,950,070 Toxicités non hématologiques de grade > 3 2,040,88-4,710,095

12 Conclusion L’estimation de la taille des télomères Est faisable avec la procédure standard Identifie un groupe de patientes avec télomères courts qui Ont une chance plus faible de réaliser leurs 6 cures de chimiothérapie Ont un risque plus élevé de toxicités(évènements indésirables graves, hospitalisations non programmées, toxicités non-hématologiques de grades 3-4) Pourrait être un facteur de prosnostic péjoratif indépendant du stade FIGO 12 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8 èmes Journées Nationales EPO-G


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