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Voies de signalisation intra-cellulaire: nouvelles cibles thérapeutiques P.Fumoleau Oncologie Médicale, Centre Georges-François Leclerc, Dijon.

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1 Voies de signalisation intra-cellulaire: nouvelles cibles thérapeutiques P.Fumoleau Oncologie Médicale, Centre Georges-François Leclerc, Dijon

2 Plan 1/ La transduction du signal & cellules tumorales 2/ La transduction du signal & l’angiogénèse

3 Introduction:Transduction du Signal Le passage d’une cellule eucaryote de la phase quiescente (G0) à la phase de mitose (M), en réponse à des stimuli extérieurs est un processus multi-étape Il requiert la transduction de signaux divers et l’activation de protéines intracellulaires Ce processus finement régulé est altéré au sein des cellules néoplasiques, engendrant une prolifération, une migration et une différenciation cellulaire non contrôlée 3 étapes: 1.Fixation sur un récepteur trans-membranaire d’un signal extra-cellulaire 2.Activation de seconds messagers intra-cellulaires aboutissant à l’activation de facteurs de transcriptions qui vont pouvoir agir directement sur la transcription de gènes 3.Cycle cellulaire

4 HER-1 (EGFR) Homodimères HER-2 HER-3 HER-4 Hétérodimères KKK K Shc Grb2 Sos Ras-GTP Ras-GDP Raf-1 Erk-2Erk-1 Facteurs de transcription Prolifération PI3KGab-1 Akt Survie PLCγ IP 3 DAG PKC STATs C-Src Adhésion Migration FAK HER Endocytose Dégradation lysosomale β1β1α Importin α & β1 interaction E2F1 STAT3 Prolifération Survie Cycline D1 Membrane Cytoplasme Noyau

5 Domaine extracellulaire (liaison avec le ligand) Domaine transmembranaire Domaine cytoplasmique (Activité tyrosine kinase) Récepteur Tyrosine Kinase R-TK

6 Les Récepteurs Trans-Membranaires, des Cibles Thérapeutiques Il est actuellement décrit plusieurs familles de récepteurs tyrosine kinase (R-TK) qui se différencient par leur ligand et leur structure chimique mais qui possèdent des caractéristiques communes Famille de récepteur Classe I : ErbB / HER Classe II FGF Classe III HGF Classe IV Insuline Classe V Neurotrophins Classe VI PDGF LigandEGF, TGF, AR, HB- EGF, SDGF, Heregulin, Betacellulin FGF 1 à 8HGFInsuline, IGF-1 IGF-2 NGF BDNF NT-3 à 5 PDGF-A et B VEGF CSF-1 SCF PIGF RécepteurHER-1 HER-2 HER-3 HER-4 FGFR-1 FGFR-2 FGFR-3 FGFR-4 METIR IGFI-R TRKA TRKB TRKC PDGFR alpha et béta CSF-1R SCFR FLT KDR

7 HER-1 (EGFR) Homodimères HER-2 HER-3 HER-4 Hétérodimères KKK K Shc Grb2 Sos Ras-GTP Ras-GDP Raf-1 Erk-2Erk-1 Facteurs de transcription Prolifération 1/ Voie Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase (MAPK) Erk = MAPK

8 HER-1 (EGFR) Homodimères HER-2 HER-3 HER-4 Hétérodimères KKK K Shc Grb2 Sos Ras-GTP Ras-GDP Raf-1 Erk-2Erk-1 Facteurs de transcription Prolifération PI3KGab-1 Akt Survie 2/ Voie Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt

9 R-TK (HER/IGF-R) PI 3-kinase PIP 3 PTEN Akt PDK - T308 - S473 FKHR GSK3  BAD IKKa Survie cellulaire Apoptose Acides Aminés mTOR Cycle cellulaire - cyclin D 1 - P27 kip-1 P70 S6K 4E-BP1 eIF4G, eIF4B Recrutement des Ribosomes & Traduction des Protéines Raptor

10 HER-1 (EGFR) Homodimères HER-2 HER-3 HER-4 Hétérodimères KKK K Shc Grb2 Sos Ras-GTP Ras-GDP Raf-1 Erk-2Erk-1 Facteurs de transcription Prolifération PI3KGab-1 Akt Survie PLCγ IP 3 DAG PKC 3/ Voie Phospholipase Cγ

11 HER-1 (EGFR) Homodimères HER-2 HER-3 HER-4 Hétérodimères KKK K Shc Grb2 Sos Ras-GTP Ras-GDP Raf-1 Erk-2Erk-1 Facteurs de transcription Prolifération PI3KGab-1 Akt Survie PLCγ IP 3 DAG PKC STATs 4/ Voie STAT Signal transducers and activator of transcription

12 HER-1 (EGFR) Homodimères HER-2 HER-3 HER-4 Hétérodimères KKK K Shc Grb2 Sos Src; nine-gene family of nonreceptor TK Ras-GTP Ras-GDP Raf-1 Erk-2Erk-1 Facteurs de transcription Prolifération PI3KGab-1 Akt Survie PLCγ IP 3 DAG PKC STATs C-Src Adhesion Migration FAK 5/ Voie Src kinase

13 Famille HER Tyrosine Kinase Ligand Binding EGFR HER1 C-erbB HER2 C-erbB2 HER3 HER4 TGF alpha HB- EGF EGF Epi BTC AR NRG1 NRG2 Epi HB-GF NRG1 NRG2 NRG3 NRG4 BTC K K K Pas de ligand

14 Activation de la transduction du signal Boucle autocrine Mutation ex, EGFR; mutations au niveau de 4 exons TK, 18 – 19 – pas de liaison à un ligand, mais activation constitutive du domaine kinase Modifications génomiques avec hyperexpression du récepteur Augmentation de la production de EGF ou TGF-α par les celules tumorales: création d’une boucle autocrine entrainant une activation constitutive de ErbB-1 Les récepteurs TK, des cibles thérapeutiques Les mécanismes d’activation Hyperexpression HER-2 ≈ 20% Cancers du sein

15 1/ Des anticorps monoclonaux dirigés vers le domaine extracellulaire du récepteur peut être utilisé pour prévenir les liaisons avec le ligand. Cette approche peut ainsi moduler la signalisation, la dimérisation ou l’expression du récepteur au niveau de la surface cellulaire aussi bien que le cytotoxicité anticorps dépendante ou faisant intervenir le complément 2/ Des petites molécules se liant au domaine kinase peuvent inhiber la phosphorylation et l’activation de la voie de signalisation en amont Les stratégies pour inhiber ErbB 3 Antagoniste 1 Ac monoclonal 2 Inhibiteur de kinase 4/ Toxine ligand

16 3/ Des antagonistes des récepteurs peuvent être utilisés en bloquant de façon compétitive la liaison avec le ligand 4/ Des ligands ou des anticorps spécifiques des récepteurs peuvent être couplés à des toxines létales. Après liaison avec le récepteur, la toxine est internalisée et tue la cellule tumorale Les stratégies pour inhiber ErbB 3 Antagoniste 1 Ac monoclonal 2 Inhibiteur de kinase 4/ Toxine ligand

17 Les récepteurs TK, des cibles thérapeutiques 3 Antagoniste1 Ac monoclonal 2 Inhibiteur de kinase 4/ Toxine ligand cetuximab Panitunumab IgG2, total. Hum. Matuzumab IgG1, total. Hum. HER-1

18 Les récepteurs TK, des cibles thérapeutiques 3 Antagoniste1 Ac monoclonal 2 Inhibiteur de kinase 4/ Toxine ligand trastuzumab pertuzumab HER-2

19 Les récepteurs TK, des cibles thérapeutiques 3 Antagoniste1 Ac monoclonal 2 Inhibiteur de kinase 4/ Toxine ligand Gefitinib Erlotinib Lapatinib Neratinib … HER-1,2

20 Les récepteurs TK, des cibles thérapeutiques 3 Antagoniste1 Ac monoclonal 2 Inhibiteur de kinase 4/ Toxine ligand HER-2 TDM-1: Trastuzumab + Maytansine

21 La transduction du signal : les seconds messagers Une fois le récepteur trans-membranaire activé, il va s’en suivre une cascade d’évènements. Une molécule adaptatrice va se fixer sur le site phosphorylé du récepteur via un domaine d’homologie SH2. Cette molécule Shc activée va activer à son tour une protéine G intracytoplasmique. Cette protéine G va recruter une protéine « d’échange de guanine nucléotide » la protéine SOS 1 Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD SurvieProlifération PTEN mTOR Progression du cycle cellulaire FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E

22 La voie Ras/Raf/MEK/MAPK-ERK 1.Molécules agissant sur Ras Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD SurvieProlifération PTEN mTOR Progression du cycle cellulaire FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E X

23 La voie Ras/Raf/MEK/MAPK-ERK 2.Inhibiteurs de Raf Kinase et de MEK Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD SurvieProlifération PTEN mTOR Progression du cycle cellulaire FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E X ISIS 5132 BAY PLX 4720 X CI-1040

24 La voie PI3K/PTEN/AKT/mTor 1.Inhibition de la PI 3Kinase et restauration de PTEN Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD SurvieProlifération PTEN mTOR Progression du cycle cellulaire FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E X +

25 La voie PI3K/PTEN/AKT/mTor 2.Inhibiteurs de mTor Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD SurvieProlifération PTEN mTOR Progression du cycle cellulaire FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E X Temsirolimus Everolimus

26 4/ Les inhibiteurs du cycle cellulaire Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD SurvieProlifération PTEN mTOR Progression du cycle cellulaire FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E PTEN X Flavopiridol UCN-01 E7070

27 Integrative Genomic & Biomarkers in Solid Tumors

28 Tumor TypeDriven Genomic Pathway Biomarker Rationale Therapeutic Response Advanced disease Biomarker of Resistance Rationale Therapeutic Resistance BreastHER2 (15-20%)Trastuzumab*Trastuzumab + CT 1 ? Ongoing Lapatinib* Pertuzumab Neratinib T-DM1 GISTc-Kit (CD117) mutation exon 11 Imatinib*Yes 1 c-Kit mutation exon 9 or secondary mutations exons c-Kit mutation exon 17 PDGFRA D842V mutation Imatinib 800 mg or sunitinib* Nilotinib CP-868,596 MelanomaBRAF V600E Mutation (50%) PLX4720Yes 1 NRas mutation MAP3K mutation COT upregulation ERK inhib. *AMM 1 publication (PubMed) Italique (AACR 2011)

29 Tumor TypeDriven Genomic Pathway Biomarker Rationale Therapeutic Response Advanced disease Biomarker of Resistance Rationale Therapeutic Resistance ColonKras Wild-Type Cetuximab*Yes 1 BRAF mutation Lung Adenocarcinoma Mutations activ. EGFR (15%) exons 19 & 21 EML4/ALK fusion (5%) Gefitinib* Crizotinib Yes 1 EGFR mutation T790 ALK mutations L1196M & C11564 BIBW-2992 PF WZ 4002 X-396 HSP90 inh. Lung sqamous cell DDR2 mutation FGFR1 amplification (20%) Dasatinib (Src inh.) FGFR inbh. Advanced Basal Cell Carcinoma BCC PITCH/SMO mutation GDC-0449* Hedgehog inhib. *AMM 1 publication (PubMed) Italique (AACR 2011)

30

31 Le tissu tumoral 1.Les cellules tumorales 2.Les cellules endothéliales et les péricytes 3.Le stroma: cellules de l'inflammation, fibroblastes

32 L ’angiogénèse tumorale: un processus complexe (1) Incluant plusieurs étapes successives 1/ Production de facteurs de croissance angiogénique 2/ Activation des cellules endothéliales par ces facteurs 3/ Hyperperméabilité des vaisseaux sanguins 4/ Dégradation des membranes basales et invasion par les cellules endothéliales 5/ Prolifération des cellules endothéliales 6/ Stabilisation des nouveaux vaisseaux sanguins via la migration des péricytes 7/ Croissance tumorale et métastases

33 L ’angiogénèse tumorale: un processus complexe (2) Chaque étape fournit une opportunité pour une intervention thérapeutique

34 Facteurs impliqués dans la promotion de l'Angiogénèse Tumorale Cellules Tumorales Cellules Stromales Péricytes Globules Rouges Vaisseaux Sanguins TGFa 2 PDGF bFGF Cellules Endothéliales 1 3 Stress métabolique Stress mécanique Inflammation Altération génique

35 TGF Il1β, Il6 PGE2 COX2 EGF FGF IGF PDGF P53 VHL VEGF Angiogenèse + Ras Raf Stress oxydatif Hypoxie HIF MODULATEURS DE L ’ EXPRESSION DE VEGF - - Heat shock Inducing Factor

36 Neutralisation des facteurs angiogèniques Inhibition VEGF et VEGF-R

37 Transduction du signal activée par VEGF Cellules Tumorales Cellules Stromales Cellules Endothéliales Facteurs de transcription Protéases Protéines de structure Métabolisme enzymatique Prolifération Différentiation Dégradation enzymatique Survie Migration Angiogénèse VEGF Trap bevacizumab

38 AVASTIN™ (AC RECOMBINANT HUMANISÉ ANTI VEGF) 93% humain, 7% murin Reconnait tous les isoformes du VEGF Kd = 8 x M Demi-vie jours

39 Inhibiteur de l’activité TK intra cellulaire : VEGFR

40 Inhibition spécifique de l'activité de VEGFR's Cellules Tumorales Cellules Stromales Cellules Endothéliales Facteurs de transcription Protéases Protéines de structure Métabolisme enzymatique Prolifération Différentiation Dégradation enzymatique Survie Migration Angiogénèse Ac Anti-VEGF Ac Anti-VEGFR Inhibiteurs de la transduction du signal RTK VEGFR Inhibiteurs SU5416VatanalibAGO13736AGO28262GW786034(VEGR1-2-3) IMC-1121B VEGFR1 IMC-18F1 VEGFR2 IMC-3C5 VEGFR3

41 Inhibition de plusieurs facteurs de croissance RTK Cellules Tumorales Cellules Endothéliales Péricytes RTK Inhibiteurs à large spectre FGFR Inh VEGFR Inh PDGFR Inh C-kit, autres kinases…. Exemple; Sunitinib ….


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