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Cancer du sein Dr Laurence GLADIEFF Institut Claudius Regaud TOULOUSE FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010.

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1 Cancer du sein Dr Laurence GLADIEFF Institut Claudius Regaud TOULOUSE FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

2 Données épidémiologiques 1 Données InCA

3 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Données épidémiologiques Répartition selon l’âge Age médian : 58 ans 7% 22.4% 2

4 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Diagnostic Le diagnostic précoce du cancer du sein réalisé grâce au dépistage mammographique semble avoir modifié le « profil » des CSI en France entre et Les lésions infracliniques sont passées de 8.6% à 24.4% Ce taux est de 46% parmi les femmes entre 50 et 70 ans Les tumeurs pT1a –T1b (≤1 cm) sont passées de 18.9% à 27.3% et le taux global d’envahissement ganglionnaire a chuté de 44% à 32% (patientes opérées d’emblée) 1

5 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Diagnostic Clinique Radiologique (de plus en plus souvent) : * mammographie +/- échographie * la place de l’IRM mammaire +++ 5% des carcinomes mammaires sont d’emblée M+ Diagnostic histologique (+++) Indispensable avant la chirurgie (dans quasi 100% des cas) Indispensable pour orienter le choix des traitements médicaux 2

6 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Diagnostic ACR 1: examen négatif soit normal ACR 2: anomalie bénigne. Pas d’investigation supplémentaire (macrocalcifications, gg intra-mammaire, opacité ronde, cicatrices connues etc…) ACR 3: une anomalie placée dans cette catégorie doit avoir une forte présomption de bénignité (VPP<5%).. Une surveillance à 4 ou 6 mois s’impose. (microcal dispersées foyer unique ou multiples) 3 La classification de l’ANAES - ACR

7 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Diagnostic ACR 4 : anomalies qui n’ont pas les caractères morphologiques d’un cancer du sein mais une VPP comprise entre 10 et 70 %, c’est à dire une probabilité importante d’être maligne. Ex: opacités rondes ou ovales non liquidiennes à contours microlobulés ou masqués, distorsions architecturales, microcalcifications poussiéreuses ou amorphes 4343 La classification de l’ANAES - ACR Une vérification histologique s’impose.

8 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Un diagnostic préopératoire par une technique d’imagerie interventionnelle s’impose Diagnostic ACR 5: il s’agit de lésions à forte probabilité de malignité avec une VPP > 70 %. Ex: opacités à contours flous ou mal limités, opacités à contours spiculés, microcalcifications granulaire ou polymorphes La classification de l’ANAES - ACR 5

9 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Données anatomopathologiques Carcinome in situ20% –Intra-canalaire (lobulaire in situ / LIN) Carcinome infiltrant 80% –Canalaire70-75% métaplasique –Lobulaire % riche en glycogène –Tubuleux 5% micropapillaire –Mixte riche en lipides –Mucineux 1% oxyphile –Médullaire < 5% –Papillaire –Adénoïde kystique –Sécrétoire 1

10 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Données anatomopathologiques 2

11 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Récepteurs hormonaux (70 %) Her 2 (10-15 %) ( IHC et/ou FISH ou CISH) Ki67 : la protéine est exprimée dans le noyau au cours des différentes phases du cycle cellulaire (G1, S, G2 et M). Il permet de repérer les cellules non quiescentes inscrites dans le cycle de prolifération, mais non les mitoses stricto sensu. On compte les noyaux exprimant l'antigène ; le résultat est exprimé en pourcentage et le seuil habituellement retenu est de 20% 1 Données anatomopathologiques 3

12 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Données anatomopathologiques Luminal A (n=26) Her2 (n=15) Basal (n=16) p Grade SBR 115%06% 0,002 Grade SBR 258%33%6% Grade SBR 327%67%88% RE + 100% 7%6% <0,001 RP + 96%06% <0,001 Her2 + 4% 100%0 <0,001 p53 +15%47% 75% <0,001 Sorlie T et al, PNAS

13 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Facteurs pronostiques / prédictifs Facteurs pronostiques : facteurs ayant un impact sur le risque de rechute, et donc influençant le choix des traitements. Facteurs prédictifs : facteurs permettant de délivrer le(s) traitement(s) le(s) plus efficace(s) 1

14 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Facteurs pronostiques / prédictifs Facteurs pronostiques du risque de récidive loco- régionale après traitement conservateur Facteurs cliniques : jeune âge, taille tumorale Facteurs histologiques : grade, embols vasculaires, CCIS, marges envahies, traitement inadapté Facteurs cliniques : jeune âge, âge > 70 ans, taille tumorale, atteinte ganglionnaire axillaire Facteurs histologiques et biologiques : nombre de ganglions envahis, taille tumorale, grade élevé, marges envahies,RH - 2 Facteurs pronostiques du risque d’évolution métastatique

15 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Taille (cm) Facteurs pronostiques / prédictifs Nombre de ganglions envahis % envahissement ganglionnaire 01-3> 3 < 0,5 0,5-0,9 1-1,9 2-2,9 3-3,9 4-4,9 > 5 0,8 1,7 4,2 7,7 13,8 15,4 17,8 4,7 6 13,4 16, , ,8 32,8 36,6 43,1 47,4 54,5 20,6 33, Adapté de Carter, Cancer Taux de mortalité à 5 ans (%)

16 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Facteurs pronostiques / prédictifs Série de l’ American College of Surgeons 4 Nb ptesNb gg + Taux de récidive 5 ans (%) SG 5 ans (%)

17 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Facteurs pronostiques / prédictifs Slamon DJ. et al. Science 1987; 235: n = 86 patients N+/Southern blot assay/suivi médian 46 mois RE = récepteur œstrogènesRP = récepteur progestérone Facteur Survie Rechute Survie Rechute UnivariéeMultivariée nb N+ HER2 Log(RP) Taille tumorale Log(RE) 0,0002 <0,0001 0,05 0,06 0,10 0,0003 0,02 N/A 0,03 0,001 N/A 0,0001 0,0011 0,05 0,06 0,15 5

18 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Facteurs pronostiques / prédictifs RECONNUS +++ Statut ganglionnaire Taille tumorale Grade SBR Type histologique Statut des RH Statut HER2 Index mitotique Emboles vasculaires +/- RECONNUS KI67 UPA-PAI1 Signatures molécul. - mammaprint - OncotypeDX - grade moléculaire p53 Topoisomérase 2 a Cel. Tum. Circulantes MicroM médullaire EXPLORATION VEGF Cycline E c-myc Mutation PTEN Mutation PI3K/AKT Tau protéine Bcl2 Etc…………… 6

19 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Facteurs pronostiques / prédictifs - 70 gènes corrélés à l’évolution clinique - Signature pronostic validée dans une population indépendante 7 La signature d’Amsterdam

20 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Principes thérapeutiques MB T. épithélial T. conjonctif Une biopsie préopératoire à visée diagnostique est recommandée. Chirurgie * Mastectomie si T> 30 mm, ou multicentricité, ou marges non saines après traitement conservateur. Associée à une expertise ganglionnaire (ganglion sentinelle). Reconstruction immédiate possible. * Exérèse conservatrice, sans expertise ganglionnaire axillaire, et obligatoirement suivie d’une radiothérapie. 1 Carcinome canalaire in situ

21 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 La chirurgie 1 L’obtention d’un diagnostic anatomopathologique pré opératoire par micro biopsie est souhaitable. Chirurgie du sein : Mastectomie radicale modifiée : T > 30 mm (rapport taille tumorale/taille sein), multifocalité, topographie tumorale (centrale), souhait de la patiente. Chirurgie conservatrice : la résection tumorale doit être large et complète. 2 Principes thérapeutiques CSI

22 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 La chirurgie 2 Chirurgie du creux axillaire Curage axillaire Ganglion sentinelle (GS)  Institut Curie Si T < 2 cm et N0 Si le GS est envahi, un curage doit être réalisé 3 CSI Principes thérapeutiques

23 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Le post opératoire Douleurs : antalgiques de palier I, II si nécessaire Hématome Lymphocéle : ponctions évacuatrices Infection : la prescription d’antibiotiques ne doit pas être systématique. 4 CSI Principes thérapeutiques

24 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Reconstruction par tissu autologue Lambeau musculo-cutané de grand droit de l’abdomen Lambeau musculo-cutané de grand dorsal Reconstruction par prothèse Temporaire avec expandeur ou définitive, sérum physiologique ou gel de silicone Reconstruction aréole et mammelon La chirurgie de reconstruction 5 CSI Principes thérapeutiques

25 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 La radiothérapie 1 Toute chirurgie conservatrice doit être suivie d’une irradiation du sein Après mastectomie, les indications d’irradiation de la paroi dépendent des caractéristiques tumorales et ganglionnaires Les chaînes mammaire interne, sus et sous claviculaires sont irradiées lorsque : la tumeur est interne ou centrale le curage axillaire est positif 6 CSI Principes thérapeutiques

26 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 La radiothérapie 2 7 CSI Principes thérapeutiques

27 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Le post - radiothérapie Erythème cutané, à partir de la 3éme semaine : application de corps gras (huile d’amande douce), MAIS JAMAIS AVANT LA SEANCE Dysphagie, 4éme semaine, si irradiation de la chaine mammaire interne : corticoïdes Oédeme post-irradiation : auto-massage Réaction érythémateuse différée 8 CSI Principes thérapeutiques

28 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 La chimiothérapie adjuvante Systématique jusqu’à 65 ans en cas d’atteinte ganglionnaire axillaire (N+) ; discussion au cas par cas après 65 ans Protocole actuellement utilisé : 3 FEC 100* - 3 Taxotére  En l’absence d’atteinte ganglionnaire (N-), sont pris en compte : l’âge, la taille tumorale, le grade, l’hormonosensibilité Protocole actuellement utilisé : 6 FEC 100* * FEC 100 : 5 Fluorouracile, Epirubicine (100 mg/m 2 ), Cyclophosphamide 9 CSI Principes thérapeutiques

29 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 La chimiothérapie néo-adjuvante  Tumeur dont le volume ne permet pas la conservation mammaire et/ou à croissance rapide  Cancer du sein inflammatoire  Tumeur loco-régionalement évoluée 10 CSI Principes thérapeutiques

30 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 L’ intercycle Nausées-vomissements : immédiats : sétrons, aprépitant ; différés : anti-émétiques « classiques » Stomatite : bains de bouche ( potion de saint Louis* ) ; à discuter selon le contexte : Zovirax , Triflucan  « Courbatures » liées au docétaxel : antalgiques palier 1 * Potion de saint Louis : bicarbonate de sodium 14 ‰ + 1 flacon de Fungizone  + Eludril . Conservation 48h00 au réfrigérateur. 11 CSI Principes thérapeutiques

31 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 L’ intercycle par Patient6FEC1003FEC100-3D Nausée-vomissement gr3-4 Cycle 1 à 3, %13,210,1 Cycle 4 à 6, %11,01,6 Stomatite gr3-4 %4,05,9 Oedéme mod-sev % (cy 4-6)0,34,8 Onycholyse mod-sev % (cy 4-6)1,010,3 Aménorrhée, %72,468,4 12 CSI Principes thérapeutiques Données PACS 01

32 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 L’ intercycle Hyperthermie : FNS indispensable, surtout autour du nadir : PNN < 500 = aplasie fébrile = hospitalisation. Prescription de facteurs de croissance : prophylaxie primaire si contexte particulier ; sinon, prophylaxie secondaire. Signes hémorragiques cutanéo-muqueux : FNS Anémie 13 CSI Principes thérapeutiques

33 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 L’ intercycle par Patient6FEC1003FEC100-3D Neutropénie gr3-4 (j21) Cycle 1 à 3, %21,021,5 Cycle 4 à 6, %20,210,9 Neutropénie fébrile,cy.4-6 %3,77,4 Infection gr 3-4 %1,6 Anémie gr 3-4 %1,40,7 Thrombocytopénie gr3-4 %0,30,4 14 CSI Principes thérapeutiques Données PACS 01

34 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Diminution relative du risque de Rechute (%) Décès spécifique (%) Décès (%) Global23 ± 217 ± 215 ± 2 < 40 ans ans ans ans > 70 ans 40 ± 6 36 ± 4 23 ± 3 13 ± 3 12 ± ± 7 30 ± 5 15 ± 4 9 ± 4 13 ± ± 7 27 ± 5 15 ± 3 7 ± 3 12 ± 11 Meta-analyse de l’EBCTCG : bénéfice de la chimiothérapie Namer, St Paul de Vence CSI Principes thérapeutiques

35 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Les thérapies ciblées Trastuzumab : Herceptin  Site de fixation Activité tyrosine kinase Signal de transmissi on au noyau Activation du gêne Division cellulaire Facteur de croissance Récepteur Her-2 ou C-erbB2 Surexpression de Her-2 ( 3+ en IHC ou 2+ IHC et FISH+) Toute tumeur N+ ou N- de plus de 6 mm et au moins un facteur pronostic défavorable Une perfusion toutes les 3 semaines pendant 52 semaines Surveillance cardiaque tous les 3 mois 16 CSI Principes thérapeutiques

36 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/ Risque de récidive  52% - Médiane de SSP - à 3 ans : 87% vs 75% - à 4 ans : 85% vs 67% soit gain absolu de 12 et 18 % - Un délai avant la 1° rechute M+ plus long : - à 3 ans : 90% vs 81% - à 4 ans : 90% vs 74% 17 CSI Principes thérapeutiques

37 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 L’hormonothérapie Pour toute tumeur hormonosensible, c’est à dire exprimant soit les récepteurs aux oestrogènes (RE+), soit les récepteurs à la progestérone (RP+), soit les 2. Patiente prémenopausée : tamoxiféne 20 mg/jr x 5ans Patiente ménopausée : le traitement doit comporter une anti- aromatase. Plusieurs schémas peuvent être proposé : anti-aromatase (AA) pendant 5 ans tamoxifène 2/3 ans suivi d’une AA pendant 2/3 ans AA après 5 ans de tamoxifène AA 2/3 ans suivi de tamoxifène pendant 2/3 ans 18 CSI Principes thérapeutiques

38 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Tamoxifène : échographie pelvienne avant prescription, puis uniquement en cas de symptômes Métrorragies = échographie pelvienne + avis gynécologique pour hystéroscopie. Echographie doppler au moindre doute de TVP 19 CSI Principes thérapeutiques

39 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Anti-aromatases : - bilan lipidique - ostéodensitométrie osseuse et marqueurs biologiques du remodelage osseux T score > -1 Absence d’antécédents de fracture pas d’hyper-remodelage osseux  mesures hygiéno-diététiques  calcium et vitamine D si déficit d’apport  DMO à 2 ans Risque faible Risque élevé T score < ou T score entre –1 et -2, 5 : et facteurs de risque cliniques et/ou hyper-remodelage osseux  Biphosphonates  + 1g Calcium et 600 UI de vitamine D2 par jour  DMO à 1 an (utile ?) 20 CSI Principes thérapeutiques

40 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Anti-aromatases et douleurs osseuses Fréquence : Variable entre 18 et 36% selon les essais mais 80% dans les observatoires Décrites par les patientes de façon très imprécises Augmentation de douleurs pré-existantes ; Invalidantes dans plus de 50% des cas Apparaissent entre 6 mois et 2 ans et disparition ou atténuation en 6 à 18 mois pour 75% Mécanisme non connu à l’heure actuelle Par ordre de fréquence: mains genoux, hanches, rachis lombaire, épaules (raideur matinale) Répercussion sur l’observance Conduite à tenir Information à la mise en route du traitement Pas de bilan standardisé Eliminer les autres étiologies (avis rhumatologique) Réactives aux antalgiques simples de palier 1 (prise au coucher) Activité physique recommandée +++ Discuter le changement d’AA ou passage au Tamoxifène 21 CSI Principes thérapeutiques

41 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Diminution relative du risque de Rechute (%) Décès spécifique (%) Décès (%) Global39 ± 2,832 ± 424 ± 3 < 40 ans ans ans ans > 70 ans 44 ± ± 7 34 ± 5 45 ± 5 51 ± ± ± 9 24 ± 7 35 ± 6 37 ± ± ± 9 16 ± 7 27 ± 5 35 ± 11 N - N + 39 ± 4 31 ± 5 20 ± 4 29 ± 5 Namer, St Paul de Vence 2005 Meta-analyse de l’EBCTCG : bénéfice de l’hormonothérapie 22 CSI Principes thérapeutiques

42 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Chronologie des traitements Chirurgie radioTh. hormonoTh. 3 à 6 sem. Chirurgie chimioTh.radioTh. hormonoTh. J8 à J423 à 6 sem Herceptin  ChimioTh. chirurgie 3 à 4 sem 23 CSI Principes thérapeutiques

43 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Chronologie des traitements Reconstruction mammaire : 3 mois après chirurgie seule ; 3 à 6 mois après la fin de la chimiothérapie ; 6 à 12 mois après la fin de la radiothérapie Symétrisation : 3 à 6 mois après la reconstruction Reconstruction de la PAM en dernier 24 CSI Principes thérapeutiques

44 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Surveillance Détecter la rechute, locorégionale (+++) et à distance Gérer : les complications tardives les conséquences gynécologiques les effets secondaires de l’hormonothérapie (AAs: os, chol) Réinsertion socio-professionnelle Règles hygiéno-diététiques : SPORT ! Beaucoup d’écoute…………. gynécologu e médecin traitant oncologue Radio- sénologue 1

45 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Risque de rechute : jusqu’à quand ? (1) Taux de récidive annuel (%) Années pN+ pN- Si tumeur RH + et Her2 nég, risque permanent, y compris au delà de 5 ans avec deux pics (2/3 ans et 8 ans) 2 Surveillance

46 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Risque de rechute : jusqu’à quand ? (2) Si tumeur triple nég ou HER2 +++, risque majeur à 2 ou 3 ans. Rechutes au delà de 5 ans exceptionnelles 3 Surveillance

47 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 L’imagerie mammaire : OUI ! - Incidence des seconds cancers du sein : 3 % à 5 ans, 8 % à 10 ans et 10% à 15 ans - Facteurs de risque : - âge jeune du 1° - antécédents familiaux et terrain génétique - histologie du 1° (lobulaire) Quels examens et rythme de réalisation ? - mammographie +/- échog annuelle(s) - ! IRM dans des circonstances particulières uniquement 4 Surveillance

48 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Rosselli, 1994 Cancer du sein M0 N = 1243 Rx Thorax + Scinti Os Ex Clinique + Mammo Pas de différence de mortalité à 5 ans : 18,6 vs 19,5% GIVIO, 1994 Cancer du sein M0 N = 1320 Rx Thorax + Scinti Os + Biologie + Echo foie Ex Clinique + Mammo Pas de différence en survie globale à 71 mois : 20 vs 18 % Pas de différence QDV Diagnostic précoce : quel intérêt ? 5 Surveillance Surveillance : en l’absence de symptôme, pas d’imagerie en dehors de la mammographie annuelle

49 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010  Spécificité : 90 % - Variations physiologiques : grossesse.  5 à 7% des individus sains - Variations liées à des pathologies non tumorales : infectieuses, maladies auto-immunes, cirrhoses etc … - Variations liées à des pathologies tumorales bénignes ou malignes mais non mammaires : cancer ovaire, pancréas etc…  Sensibilité - 19 à 20% des patientes M+ ne surexpriment pas le CA 15-3 Le Ca 15-3 : quel intérêt ? 6 Surveillance

50 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Séquelles fonctionnelles des traitements locaux Cicatrices douloureuses ; bride axillaire Lymphoédeme (1/3 ptes) ; complications infectieuses (érysipèle,cellulite, lymphangite)  Prévention : respect des consignes concernant l’utilisation du membre supérieur  Traitement : drainage lymphatique manuel, contention, veinotoniques Douleurs et limitation de la mobilité de l’articulation scapulo-humérale Fibrose, télangiectasies 7 Surveillance

51 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Complications tardives de la chimiothérapie Toxicité cardiaque (< 2% d’IVG) (anthracyclines, Herceptin  ?) Leucémie aigue secondaire 8 Surveillance

52 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Après un suivi médian de 7 ans, le risque de développer une DVG symptomatique est de: – 1.36% (IC95: ) si anthracyclines – 0.20% (IC95: ) sinon L’apparition d’une DVG est principalement dans les 2 ans qui suivent le traitement. Aucun cas n’a été observé après la 9 ème année. Un seul décès toxique a été enregistré (0.04%) Tox cardiaque tardive ; données base GFEA (3577 ptes) 9 Surveillance Complications tardives de la chimiothérapie

53 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Réinsertion et qualité de vie Asthénie Troubles neuro-cognitifs Prise de poids Troubles gynécologiques Troubles psychologiques Aménorrhée chimio-induite 10 Surveillance


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